CH644118A5 - 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and -1H-1,2,4-triazoles, and salts thereof - Google Patents

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CH644118A5
CH644118A5 CH105878A CH105878A CH644118A5 CH 644118 A5 CH644118 A5 CH 644118A5 CH 105878 A CH105878 A CH 105878A CH 105878 A CH105878 A CH 105878A CH 644118 A5 CH644118 A5 CH 644118A5
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sep
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dichlorophenyl
cis
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CH105878A
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Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Joseph Hector Mostmans
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1.   I-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-Midazole und -1H-    1,2,4-triazole der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Stereoisomeren, wobei bedeuten
Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Ar eine gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest darstellen,
A entweder a) eine   Isothiocyangruppe    der Formel (a) -N=C=S (a) oder b) einen Aminorest der allgemeinen Formel (b)
EMI1.2     
 in der   R1    und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, oder c) einen Rest der allgemeinen Formel (c)
EMI1.3     
 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,

   m die Zahl 0 oder 1 und R3 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Mono- oder Dihalogenniederalkylrest oder eine gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragende Phenylgruppe darstellen, wobei die Substituenten an der Phenylgruppe gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest bedeuten, mit der Massgabe, dass für den Fall, dass X ein Schwefelatom darstellt, Y eine NH-Gruppe und m die Zahl 1 bedeuten, und für den Fall, dass Y ein Sauerstoffatom und m die Zahl 1 darstellen, R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, oder d) einen Rest der allgemeinen Formel (d)
EMI1.4     
 in der Z eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel = N-R4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkyloxyniederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-,

   Mono- und Diniederalkylaminocarbonyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyl,
Niederalkylaminothioxomethyl- oder   Niederalkylthiothioxo-    methylrest oder einen Phenylmethylsulfonyl-, Phenoxycarb onyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylmethyl-, Phenyl-,
Phenylmethyl- oder eine gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragende Benzoylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten an der Benzoylgruppe gleich oder verschieden sind und ein
Halogenatom, einen Niederalkyl- oder   Niederalkyloxyrest    darstellen, und
R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, wobei A eine Aminogruppe darstellt, wenn R eine Nitro gruppe bedeutet.



   2. 1- Acetyl-4-   {4-    [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imid azol- 1- ylmethyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenylj-   pi    perazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.



   3. 4-   {4-    [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]-   phenyl    morpholin als
Verbindung gemäss Anspruch 1.



   4. N-   (4-    [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan -4- ylmethoxy]-   phenyl    formamid als 1Verbindung gemäss Anspruch 1.



   5. 4-   {4-    [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4-   ylmethoxyj-      phenyl    N- methyl 1 piperazincarboxamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.



   6. 4-   (4    [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imidazol   1- yl-    methyl)- 1,3- dioxolan- 4-   ylmethoxyj-      phenyl    1- piperazin carbonsäuremethylester als Verbindung gemass Anspruch 1.



     7      (4- [2- (2,4-    Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]-   phenyl    1- piperazin carbonsäuremethylester als Verbindung gemäss Anspruch 1.



   8. cis- 1- Acetyl- 4-   {4-    [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2-   (1H-    imidazol- 1- ylmethyl)- 1,3- dioxolan- 4-   ylmethoxyj-    phenylj piperazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.



   9. cis-   1(4-    [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2-   (1H-    1,2,4- triazol
1- yl- methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenylj- 4- (1 methylethyl)- piperazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.



   10. Fungizides und bakterizides Mittel, dadurch gekenn zeichnet, dass es als mindestens eine Wirkstoffkomponente eine neue Verbindung gemäss der Formel I nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes Salz mit Säuren oder ein Stereoiso mer dieser Verbindung enthält.



   Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekenn zeichneten Gegenstand.



   In den US- PSen 3 575 999 und 3   936470    und in der BE
PS   835    579 sind 1- (1,3- Dioxolan- 2- ylmethyl)- 1H- imid azole und -   lH-    1,2,4- triazole mit zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien geeigneten Eigenschaften beschrieben. Von diesen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsge mässen Verbindungen wesentlich durch die Art des Substi tuenten in der 4- Stellung der Dioxolangruppe.



   In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck  Nie deralkylrest  ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwas serstoffrest mit   1    bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,
Ethyl-,   l-Methylethyl-,      1,1 '-Dimethylethyl-, Propyl-, Butyl-,   
Pentyl- und Hexylgruppe, unter dem Ausdruck  Niederalk anoylrest  ein unverzweigter oder verzweigter Alkanoylrest    mit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl-,   
Propanoyl-, 2-Methylpropanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- und
Hexanoylgruppe, und unter dem Ausdruck  Halogenatom  ein Halogenatom mti einem Atomgewicht von unter 127, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom, zu verstehen.



   Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sol che bevorzugt, für die in dieser Formel Q eine Methingruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, für die in der genannten Formel Ar ei  



  nen Mono- oder Dihalogenphenylrest, vorzugsweise die 2,4-Dichlorphenylgruppe, bedeutet.



   Um die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I von gewissen Ausgangsstoffen und von Zwischenprodukten einfacher darstellen zu können, wird nachfolgend der   2-Ar-2-(1H-imidazol-    1 -ylmethyl- 1,3-dioxolan-4-yl- oder   -1H-1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-ylrest    mit D bezeichnet, wie nachfolgend angegeben ist.
EMI2.1     




   In der vorstehend für D angegebenen allgemeinen Formel hat Ar die im Anspruch I angegebene Bedeutung.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen
Rest der allgemeinen Formel (b), einen Rest der allgemeinen
Formel (c) (in der R3 kein Wasserstoffatom darstellt, falls m die Zahl 1 bedeutet) oder einen Rest der allgemeinen Formel  (d) bedeutet, in der R4 keinen Hydroxyniederalkylrest dar stellt, können gemäss nachfolgender Formelgleichung durch
Umsetzen eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen For mel II mit einem entsprechend substituierten Phenol der allge meinen Formel III hergestellt werden.
EMI2.2     




   In der vorstehenden Formelgleichung ist der in der allgemeinen Formel I genannte Rest A durch   A,    ersetzt.



   In der vorstehenden allgemeinen Formel II bedeutet W einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxy- oder   4-Methylphenylsulfonyloxygruppe.   



   Die vorgenannte Umsetzung kann in üblicher Weise gemäss bekannten Verfahren zur O-Alkylierung erfolgen, beispielsweise durch gemeinsames Rühren der Reaktionspartner bei etwas erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer geeigneten Base und in einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel, wie in 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.



  Als Lösungsmittel können auch Gemische der genannten Lösungsmittel mit beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Methylbenzol, eingesetzt werden.



  Entsprechende Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetall carbonate, -hydrogencarbonate und -hydride, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid.



   Falls in der vorgenannten Formel I-a der Rest Al einen Aminorest der allgemeinen Formel (b) bedeutet, in der mindestens einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom darstellt   (vgI.    nachfolgende Formel I-a-l) oder eine unsubstituierte   l-Piperazinylgruppe    (vgl. nachfolgende Formel I-a-2), ist es zweckmässig, in der vorgenannten Umsetzung ein Phenol der allgemeinen Formel III einzusetzen, in-der die Amino- bzw. Piperazinylgruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe P geschützt ist (vgl. nachfolgende Formeln III-a und IIIb). Dadurch wird eine N-Alkylierung vermieden.

 

  Aus den erhaltenen Verbindungen (vgl. nachfolgende Formeln I-a-3 und   I-a4)    kann die Schutzgruppe P in üblicher Weise abgespalten werden. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl- und Niederalkyloxycarbonylreste, die durch alkalische Hydrolyse leicht abgespalten werden können.
EMI2.3     
  
EMI3.1     




   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Isocyangruppe (Rest der allgemeinen Formel (a)) bedeutet (vgl. nachfolgende Formel I-b), können leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-1 hergestellt werden, in der R1 oder R2 und Rein Wasserstoffatom   bedeuten-(vgl.   



  nachfolgende Formel I-a-l'). Dabei kann in üblicher Weise wie bei der Herstellung von Isothiocyanaten aus Aminen vorgegangen werden. Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-1' mit Schwefelkohlenstoff in Pyridin in Anwesenheit von N,N'-Methantetraylbis-[cyclohexanamin) umgesetzt.
EMI3.2     




   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminothiocarbonylaminogruppe (Rest der allgemeinen Formel (c), in der X ein Schwefelatom, Y eine NH-Gruppe,   m die    Zahl 1 und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten) können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, beispielsweise in Methanol oder Ethanol, hergestellt werden.
EMI3.3     




   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (c) bedeutet, in der Y eine NH Gruppe und m die Zahl 1 bedeuten, sowie, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, X ein Sauerstoffatom bedeutet, können auf einfache Weise durch Umsetzen eines entsprechenden Amins der allgemeinen Formel I-a-l' mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.
EMI3.4     




   Die vorstehende Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch gemeinsames Rühren der Reaktionspartner, vorzugsweise unter gleichzeitigem Erhitzen, in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan. Falls R3 ein Wasserstoffatom und damit die Verbindung der allgemeinen Formel IV Cyansäure oder Isocyansäure bedeuten, ist es zweckmässig, ein entsprechendes Alkalimetallcyanat in wässriger Lösung einzusetzen und nachfolgend die freie Säure durch Behandeln mit einer entsprechenden Säure, wie Essigsäure, freizusetzen.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (c) bedeutet, in der X und Yjeweils ein Sauerstoffatom sowie R3 und m die vorstehende Bedeutung haben, können durch Acylieren eines entsprechenden Amins der allgemeinen Formel I-a-l' mit einem entsprechenden Acylierungsmittel gemäss üblichen Verfahrensweisen zur N-Acylierung hergestellt werden. Geeignete Acylie   rungsmittel    zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-e, in der m die Zahl 0 bedeutet, sind Acylhalogenide und -anhydride, abgeleitet von der Säure R3COOH, sowie die Säure selbst, wobei die letztere für die Formylierung bevorzugt ist.

  Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-e, in der m die Zahl 1 bedeutet, können entsprechende Kohlensäurehalogenide (Carbonohalidate), vorzugsweise   Kohlensäurechloride    (Carbonochloridate), und Di-R3-Carbonate eingesetzt werden.
EMI3.5     
  



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-R4 darstellt, wobei R4 eine Aminocarbonylgruppe, einen Niederalkylaminocarbonyl- oder Niederalkylaminothiocarbonylrest bedeutet, sind in der nachfolgenden Formelgleichung mit der allgemeinen Formel I-f angegeben, in der   Rs    ein Wasserstoffatom oder einen Nie   deralkylrest bedeutet.   



   Diese Verbindungen können aus einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel I-a-2 durch Umsetzen mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel V, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hergestellt werden, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, wenn R5 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Verfahrensweise entspricht der vorgenannten Herstellungsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel   I-d    aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-l' und IV.
EMI4.1     




   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (f) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-R4, darstellt und R4 einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl- Niederalkyloxycarbonylmethyl-, Aminocarbonylmethyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyloder Phenylmethylrest bedeutet (R4 ist in der nachfolgenden Formel durch   R4'    ersetzt), können durch Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 m mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI; in der W und   R4'    die vorstehende Bedeutung haben, gemäss der üblichen Verfahrensweise zur N-Alkylierung hergestellt werden.
EMI4.2     




   Wenn   R4'    in der allgemeinen Formel I-g einen Hydroxyethylrest bedeutet, können diese Verbindungen auch durch
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit Ethylenoxid, beispielsweise durch Hindurchleiten des letzteren durch eine heisse Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, hergestellt werden.



   Wenn   R4'    in der allgemeinen Formel I-g einen primären oder sekundären Niederalkylrest oder eine Phenylmethylgruppe bedeutet, können diese Verbindungen auch durch reduktive Aminierung aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-a -2 und einem geeigneten Aldehyd oder Keton hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Gemisch der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle und einer entsprechenden Base, wie Natriumacetat, mit Wasserstoff behandelt.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I-g, in der   R4'    einen (Niederalkyl)-Aminocarbonylmethylrest bedeutet, kön nen auch aus den entsprechenden Verbindungen der allgemei nen Formel I-g erhalten werden, in der R4' eine Niederalkyl oxycarbonylmethylgruppe darstellt, durch Umsetzen der letztgenannten Verbindungen mit einem entsprechenden
Niederalkylamin gemäss üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden aus Estern.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z den Rest der allgemeinen Formel NR4 darstellt, und R4 einen Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Phenylmethylsulfonyl-, Niederalkyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Aminocarbonyloder Mono- oder Diniederalkylaminocarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe bedeutet (R4 ist in der nachfolgenden Formelgleichung als   R4"    angegeben), können auf einfache Weise durch Acylieren einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit einem entsprechenden Acylierungsmittel gemäss üblichen Verfahren zur N Acylierung hergestellt werden.

  Im allgemeinen wird diese Acylierung durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit einem entsprechenden Acylhalogenid, das von der entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure abgeleitet ist, durchgeführt. Falls die einzuführende Acylgruppe ein Niederalkanoylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, erfolgt die Acylierung vorzugsweise mit einem Anhydrid der entsprechenden Säure oder mit der Säure selbst, wobei die letztere bei der Formylierung bevorzugt ist. Stellt die einzuführende Acylgruppe einen Niederalkyloxycarbonylrest oder eine Phenoxycarbonylgruppe dar, kann als Acylierungsmittel auch ein entsprechendes Diniederalkyl- oder Diphenylcarbonat eingesetzt werden.
EMI4.3     


 

   Verbindungen der allgemeinen Formel I-h, in der R4" einen Niederalkanoylrest bedeutet, können gegebenenfalls mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen   Formel I-g reduziert werden, in der   R4'    einen am a-Kohlenstoffatom unverzweigten Niederalkylrest bedeutet.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-R4 darstellt und R4 einen (Niederalkylthio)-thioxomethylrest bedeutet (vgl. nachfolgende allgemeine Formel I-i), können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2 mit Schwefelkohlenstoff und einem entsprechenden Alkylierungsmittel zum Einführen des Niederalkylrestes, z.B. mit einem Diniederalkylsulfat, in einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, und Wasser, hergestellt werden.
EMI5.1     




   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der allgemeinen Formel (d) bedeutet, in der Z einen Rest der allgemeinen Formel N-R4 darstellt und R4 einen Niederalkyloxyniederalkylrest bedeutet, können leicht aus der entsprechenden   hydroxyniederalkylsubstituierten    Verbindung durch Alkylieren der letzteren gemäss üblicher Verfahren zur O-Alkylierung hergestellt werden. Eine entsprechende Verfahrensweise ist vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III beschrieben.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q eine Methingruppe bedeutet, und Verfahren zu deren Herstellung, sind in der BE-PS 837 831 beschrieben. Im allgemeinen können die reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II aus einem entsprechenden l-Ar-2-Bromethanon der allgemeinen Formel VII (vgl. nachfolgende Formelgleichung) durch Ketalisieren mit 1,2,3-Propantriol und anschliessender Behandlung des Reaktionsproduktes gemäss Synthesis 1974 (I), S. 23, hergestellt werden.



   Vorzugsweise werden beide Reaktionspartner zusammen mehrere Stunden unter Rückfluss in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit eines einfachen Alkohols, wie Ethanol, Propanol, Butanol und Pentanol, erhitzt, wobei Wasser in Form eines azeotropen Gemisches abgetrennt wird. Die Umsetzung kann auch in Anwesenheit einer geeigneten starken Säure, wie 4-Methylbenzolsulfonsäure erfolgen. Geeignete organische Lösungsmittel für das Reaktionssystem, sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, sowie gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan.



   Das erhaltene Dioxolan der allgemeinen Formel VIII kann mit Benzoylchlorid zum entsprechenden Benzoat der allgemeinen Formel   Ix    umgesetzt werden, das dann mit 1 H Imidazol oder   lH-1,2,4-Triazol    behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise durch gemeinsames Rühren und Erhitzen der Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in   N,N-Dimethylformamid,    in Anwesenheit einer geeigneten starken Metallbase, wie Natriummethanolat, durchgeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X wird gewöhnlich in alkalischem Medium zuerst hydrolysiert. Anschliessend kann die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI in üblicher Weise in eine reaktionsfähige Estergruppe überführt werden.

  Beispielsweise werden die entsprechenden Methansulfonate und 4-Methylbenzosulfonate einfach durch Umsetzen des entsprechenden AlkohoIs mit Methansulfon   ylchlorid    oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Die entsprechenden Halogenide können durch Umsetzen des Alkohols mit dem entsprechenden Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphorylchlorid, erhalten werden.



  Wenn der reaktionsfähige Ester ein Jodid darstellt, wird dieses vorzugsweise durch Herstellen des entsprechenden Chlorids oder Bromids und nachfolgenden Austausch des Halogens durch Jod hergestellt.



   Die vorgenannten Umsetzungen werden durch die nachfolgenden Reaktionsgleichungen erläutert:
EMI5.2     
  
EMI6.1     

Viele Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt. Die übrigen können im allgemeinen aus den Aminophenolen und (l-Piperazinyl)-phenolen in an sich bekannter Weise und in der vorstehend beschriebenen Weise zur Herstellung der erforderlichen Reste A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln I-a-l und I-a-2 hergestellt werden. Wenn die phenolische Hydroxylgruppe bei diesen Synthesen stört, ist es zweckmässig, diese Gruppe zunächst mit einer geeigneten Schutzgruppe zu blockieren, welche dann später wieder abgespalten wird.

  Beispielsweise kann das geschützte Phenol in Form einer Methoxyverbindung vorliegen, wobei die Methoxygruppe am Ende durch Behandeln mit einer entsprechenden starken Säure, wie mit Bromwasserstoffsäure, in die entsprechende Hydroxylgruppe überführt wird. Als blockierte Verbindung eignen sich insbesondere auch Acyloxyverbindungen, aus denen die Acylgruppe später durch alkalische Hydrolyse abgespalten wird.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ihre wesentlichen Eigenschaften auch in Form ihrer Salze auf und können deshalb mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure oder eine Phosphorsäure.

  Beispiele für organische Säuren sind Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, 2-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Ethandicarbon-, Propandicarbon-, 1,4-Butandicarbon-, Z-2-Butendicarbon-, E-2-Butendicarbon-,   2-Hydroxy- 1,4-      butandicarbon-,      2,3-Dihydroxy-1,4-butandicarbon-,    2Hy   droxy- 1 ,2,3-propantricarbon-,    Benzoe-, 3-Phenyl-2-propencarbon-, a-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, 2Hydroxybenzoe-, 4-Amino-2-hydroxybenzoe-, 2-Phenoxybenzoe- und 2-Acetyloxybenzoesäure. Die erhaltenen Salze können umgekehrt durch Behandeln mit einer entsprechenden freien Base, beispielsweise durch Umsetzen mit einer alkalischen Verbindung, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in die entsprechenden freien Basen zurückgeführt werden.



   Aus der allgemeinen Formel   list    ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, die sich an der 2- und der 4-Stellung des Dioxolankerns befinden. Diese Verbindungen können demnach in Form verschiedener Stereoisomeren vorliegen.



   Die diastereomeren Racemate (cis- oder trans-Form gemäss den in C.A., Bd. 76 (1972), Index Guide, Section IV, S.



  85, beschriebenen Regeln) der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise getrennt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise die selektive Kristallisation und die Chromatographie, z.B. die Säulenchromatographie.



   Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II vorgegeben ist, ist es möglich, die cis- und die trans-Form bereits in dieser Stufe oder noch früher voneinander zu trennen und erst dann die Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel I durchzuführen. Die Trennung der cis- und der trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann auch in der vorgenannten Weise erfolgen.



   Die cis- und trans-diastereomeren Racemate können ihrerseits in üblicher Weise in ihre optischen Isomeren cis(   + ),    cis(-),   trans(+)    und   trans( -)    getrennt werden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Wirkstoffe zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien. Die Verbindungen sind gegenüber vielen verschiedenen Pilzen wirksam, beispielsweise gegen über Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum   schenckii    und Saprolegnia species.

 

   Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam sind, sind Erysipelotrix insidiosa,   Staphylococci,    wie Staphylococcus hemolyticus, und   Streptococci,    wie Streptococcus pyogenes.



   Wegen ihrer starken lokalen und systemischen antimikrobiellen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen stellen diese wertvolle Wirkstoffe zur Zerstörung oder Verhinderung des Wachstums von Pilzen und Bakterien dar. Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der  allgemeinen Formel   list    aus den nachfolgenden Versuchen ersichtlich.



   Versuch A
Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen vaginale Candidosis bei Ratten
Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 100 g werden ovariectomiert und hysterectomiert. 3 Wochen nach dem Eingriff werden den Ratten während 3 Wochen einmal wöchentlich 100   llg    Oestradiol Undecylat in Sesamöl subcutan verabreicht. Der so induzierte   Pseudostrus    wird durch mikroskopische Untersuchung von Vaginalabstrichen kontrolliert. Futter und Wasser werden den Tieren beliebig angeboten.



   Die Ratten werden intravaginal mit 8 x 105 Zellen von Candida albicans (gewachsen auf einer Sabouraud-Brühe während 48 Stunden bei einer Temperatur von 37    C    und mit einer Natriumchloridlösung verdünnt) infiziert. Der Tag der Infektion variiert in Abhängigkeit vom Auftreten der Anzeichen von induziertem Pseudo-Oestrus vom 25. bis zum 32.



  Tag nach dem operativen Eingriff.



   Die zu untersuchenden Wirkstoffe werden an zwei Tagen (ausgehend vom Tag der Infektion) einmal täglich oral verabfolgt. Für jeden Versuch werden Kontrollversuche mit einem Placebo durchgeführt. An verschiedenen Tagen nach der Infektion werden mit sterilen Tupfern   Vaginalabstriche    vorgenommen. Die Tupfer werden in Petrischalen in eine Sabouraud-Brühe gegeben und dort 48 Stunden bei einer Temperatur von 37   C    inkubiert. Soweit kein Wachstum von Candida albicans erfolgt, d.h. wenn die Tiere am Ende des Versuchs negativ sind, ist dies auf die Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen, da ein Fehlen des Wachstums des Mikroorganismus im Fall der mit einem Placebo behandelten Proben nicht beobachtet wird.



   In den nachfolgenden Tabellen I, II und III ist jeweils die niedrigste orale Dosis des untersuchten Wirkstoffs angegeben, die am 14. Tag nach der Infektion noch wirksam ist.



   Versuch B
Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber Kropf-Candidosis bei Truthühnern
14 Tage alte Truthühner werden im Kropf mit 4 x 106 Zellen von Candida albicans (gezüchtet wie für Versuch A) infiziert. Das Volumen des Inoculums beträgt 1 ml. Der zu untersuchende Wirkstoff wird in 500 mg Lacton vorgemischt und dann in 1000 g Mehl ohne weitere Zusätze eingemischt.



  Die Konzentration des Wirkstoffs im Mehl wird in mg/kg ausgedrückt.



   Den Tieren wird das präparierte Futter an 13 aufeinander folgenden Tagen, beginnend mit dem Tag der Infektion, verabreicht. Anschliessend werden die Tiere getötet, ihr Kropf entfernt, entlerrt und in einem Ultra-Turrax-Mischer in 15 ml einer sterilen Natriumchloridlösung zerrieben. Auf einem Sabouraud-Agar wird eine Koloniezählung vorgenommen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I, II und III zusammengefasst, wo die ED50-Werte angegeben sind, d.h. die jeweilige Dosis des Wirkstoffs, bei der die Kröpfe von 50% der untersuchten Tiere hinsichtlich Candida albicans vollständig negativ sind.



  Tabelle I
EMI7.1     

EMI7.2     


<tb>  <SEP> A <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Vaginale <SEP> Candidosis <SEP> Kropf-Candidosis
<tb>  <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> bei <SEP> Truthühnern,
<tb>  <SEP> niedrigste <SEP> wirksame <SEP> ED50 <SEP> in
<tb>  <SEP> orale <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Futter
<tb> -N=C=S <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 125
<tb> -NH2 <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 125
<tb>  <SEP> ,CH
<tb> -Nz <SEP> 2(COOH)2H2O <SEP> 10 <SEP> 31
<tb>  <SEP> X <SEP> CH3
<tb> -NH-CHO <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP> 31
<tb> -NH-CO-CH3 <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 31
<tb> -NH-CO-C2 <SEP> Hg <SEP> (COOH)2 <SEP> 10 <SEP> 31
<tb>  <SEP> (cH3)rcHoH
<tb> -NH-CO-CH(CI)2 <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -NH-CO <SEP> t) <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 63
<tb> -NH-CO <SEP> zuF <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 16
<tb>    (Fortsetzung) Tabelle I
EMI8.1     


<tb> A <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz 

   <SEP> Vaginale <SEP> Candidosis <SEP> Kropf-Candidosis
<tb>  <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> bei <SEP> Truthühnern,
<tb>  <SEP> niedrigste <SEP> wirksame <SEP> EDSo <SEP> in
<tb>  <SEP> orale <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Futter
<tb> -NH-CO <SEP> -C1 <SEP> Base <SEP> - <SEP> 31
<tb> -NH-COP <SEP> Br <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 31
<tb> -NH-CO <SEP> -OCH3 <SEP> Base <SEP> 40 <SEP> 16
<tb>  <SEP> -NH-CO-OCH3 <SEP> HNO3 <SEP> 5 <SEP> 31
<tb> -NH-COOC2H5 <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 16
<tb>  <SEP> -NH-Co-ot3 <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -NH-CO-NH-CH3 <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -NH-CO-NH-CiHS <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -NH-CS-NH2 <SEP> Base <SEP> 20
<tb>  <SEP> -NH-CS-NH-CH3 <SEP> Base <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -NH-CS-NH-C2H5 <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 125
<tb>  <SEP> -Üt <SEP> Base <SEP> - <SEP> 16
<tb>  <SEP> -N <SEP> yO <SEP> Base <SEP> 

   2,5 <SEP> 16
<tb>  <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 125
<tb>  <SEP> \J
<tb>  <SEP> I-CHO <SEP> Base <SEP>  < 10
<tb>  <SEP> u
<tb>  <SEP> I-CO-CH3 <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP> 8
<tb>  <SEP> -li-CO-OC <SEP> H <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP> 8
<tb>  <SEP> l(mtl-cO-Oc <SEP> H <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP> 16
<tb>  <SEP> 25
<tb>  <SEP> liÖICONH2 <SEP> Base <SEP> 5 <SEP> 125
<tb>  <SEP> J
<tb>  <SEP> -H <SEP> li-CO-Hf < -CH <SEP> Base.H20 <SEP> 2,5 <SEP> 16
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> /-7
<tb>  <SEP> -N <SEP> N-CO-NH-C <SEP> M <SEP> Base.

  <SEP> H20 <SEP> 10 <SEP> 125
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 5
<tb>    (Fortsetzung Tabelle I
EMI9.1     


<tb> A <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Vaginale <SEP> Candidosis <SEP> Kropf-Candidosis
<tb>  <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> bei <SEP> Truthühnern,
<tb>  <SEP> niedrigste <SEP> wirksame <SEP> ED50 <SEP> in
<tb>  <SEP> orale <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> mglkg <SEP> Futter
<tb>  <SEP> U;¯Co¯NH¯ <SEP> ( <SEP> CH2 <SEP> ) <SEP> a <SEP> Base.2H20 <SEP> 2,5 <SEP> 125
<tb>  <SEP> C3
<tb> -¸ <SEP> -CS-NM-CH3 <SEP> Base.H2O <SEP> 2,5 <SEP> 125
<tb> -N <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 2(COOH)2 <SEP> 1,25 <SEP> 31
<tb>  <SEP> ff
<tb>  <SEP> N-COO-CM3 <SEP> 2HCl <SEP> 2,5 <SEP> 8
<tb>  <SEP> -PrN-COO-C <SEP>   <SEP> 2HCI.l/2 <SEP> 10 <SEP> 31
<tb>  <SEP> Mi <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> H20
<tb> -N <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 2(COOH)2.
<tb>

 

   <SEP> C2HSOH
<tb> - <SEP> cH(cH3) <SEP> 3HCl.H2O <SEP> 16
<tb>  <SEP> 3HCl. <SEP> 2,5
<tb> NMJ <SEP> J-CH(CEI <SEP> )2 <SEP> CH3-CHOHCH3
<tb>  <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 31
<tb>  <SEP> L/N-(c2)3-C'I43
<tb>  <SEP> 'S <SEP> \
<tb> ¯ <SEP> U <SEP> ¯ <SEP> ( <SEP> C <SEP> )2 <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> 3 <SEP> Base <SEP> 2 <SEP> t/2 <SEP> 2,5 <SEP> 16
<tb>  <SEP> (COOH)2
<tb> -NH-CH2-CH3 <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP> 31
<tb> -NH-CH3 <SEP> Base <SEP> 5
<tb>  <SEP> -N <SEP> N <SEP> -S 2 <SEP> -CM3 <SEP> Base.H20 <SEP> 1,25 <SEP> 31
<tb>  <SEP> Mi'
<tb> -CM2-C6 <SEP> M5 <SEP> 3HCl.H20 <SEP> 2,5 <SEP> 31
<tb>  <SEP> 6
<tb> -so2 <SEP> -OH2 <SEP> C6 <SEP> H5 <SEP> Base <SEP> - <SEP> 16
<tb> -N <SEP> N-CH2-CO-NW2 <SEP> Base <SEP> 1,25
<tb>  <SEP> / <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>    (Fortsetzung Tabelle I
EMI10.1     


<tb>  <SEP> A <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Vaginale <SEP> Candidosis 

   <SEP> Kropf-Candidosis
<tb>  <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> bei <SEP> Truthühnern,
<tb>  <SEP> niedrigste <SEP> wirksame <SEP> ED50 <SEP> in
<tb>  <SEP> orale <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Futter
<tb>  <SEP> -N <SEP> N-CH. <SEP> -CH <SEP> Base <SEP>  <  <SEP> 2,5
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> -N < J-CH2-CH5 <SEP> Base <SEP> 1,25 <SEP> 16
<tb>  Tabelle II
EMI10.2     
 A Base oder Salz Vaginale Candidosis Kropf-Candidosis bei Ratten bei Truthühnern, niedrigste wirksame ED50 in orale Dosis,

   mg/kg mg/kg Futter (CH2)-CH3 Base - 16 CH(CH3)-CH2-CH3 Base 2,5 63 CO-C2H5 2 HCI - 8 CO-O-C2H5 2HCl - 8 CHO Base 1,25 16 CO-(CH2)2-CH3 2HCl - 16 CH2-CH(CH3)2 Base 2,5 31 CH(CH3)2 Base 2,5 CO O-CH3 Base - 8 SO2-CH2-C6 H5 Base H20 - 16   CO-O-C6H5    Base - 16 (CH2) 2-CH3 Base - 16 CO-CH3 Base 1,25 8
CH3 Base 1,25 16 SO-CH3 Base 1.2H2O 1,25 31 CO-C6H5 Base 1,25     Table III   
EMI11.1     

 Q <SEP> Ar <SEP> A <SEP> R <SEP> Iso- <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Vaginale <SEP> Candido- <SEP> Kropf-Candido  <SEP> meres <SEP> sis <SEP> bei <SEP> Ratten, <SEP> sis <SEP> bei <SEP> Trut  <SEP> niedrigste <SEP> wirk- <SEP> hühnern,

   <SEP> ED50
<tb>  <SEP> same <SEP> orale <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Futter
<tb>  <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> CH <SEP> 4-OCH3-C6H4 <SEP> 4 <SEP> (#-COOC2H5) <SEP> H <SEP> - <SEP> 1/2(E) <SEP> 2,5 <SEP>   <SEP> HOOC-CH=CH  <SEP> COOH
<tb> CH <SEP> 4-OCH3-C6H4 <SEP> 4 <SEP> (#-CO-CH3) <SEP> H <SEP> - <SEP> Base <SEP> - <SEP> 31
<tb> CH <SEP> 2,4-Cl2-C6H3 <SEP> 3 <SEP> (-NH-CO-CH3) <SEP> H <SEP> cis <SEP> HNO3 <SEP> 10 <SEP> 63
<tb> CH <SEP> 2,4-Cl2-C6H3 <SEP> 3 <SEP> (#-COOC2H5) <SEP> H <SEP> cis <SEP> Base <SEP> 2,5 <SEP>  CH <SEP> 2,4-Cl2-C6H3 <SEP> 4-NH2 <SEP> 3-NO2 <SEP> cis <SEP> Base <SEP> 5,0 <SEP> 31
<tb>   
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren können jeweils allein oder in Kombination, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen,

   mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in wertvolle Arzneimittel zur Bekämpfung pathogener Pilze oder Bakterien überführt werden.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, soweit nichts anderes angegeben ist.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,4 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-benzamid, 4,2 Teilen   cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l H-imidazol-l-      ylmethyl)- 1, 3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat,    2 Teile Kaliumcarbonat und 75 Teile Dimethylsulfoxid wird 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 100   C    gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen.



  Das erhaltene Produkt wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 1-Butanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,7 Teile (51.% d. Th.)   cis-N-f4-[2-(2,4-Di-    chlorphenyl)   2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-    methoxy]-phenyl}-benzamid vom F. 217,6   "C.   



   Beispiel 2
Gemäss Beispiel   1, jedoch    unter Einsatz einer äquivalenten Menge des entsprechenden substituierten N-(4-Hydroxyphenyl)-benzamid, werden die folgenden Verbindungen erhalten:    cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(    1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)- 1   ,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-4-methoxybenz-    amid; F. 188,7 C    cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(    1 H-imidazol- 1 -yl   methyl)- 1, 3-dioxolan-4-ylmethoxyj -phenylj-4-fluorbenz-    amid; F. 198,2   "C.   



     cis-Ethyl-t4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1    -yl   methyl)-l      1,3 -dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl      )-carbamat;    F.



  178,9 C    cis-4-Brom-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l H-imidazol-      I-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-benzamid;    F.



  217,9 C
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 2,8 Teilen 4-Chlor-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamid, 0,4 Teilen Natriumhydriddispersion (78%), 75 Teilen Dimethylsulfoxid und 18 Teilen Benzol wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 40   "C    gerührt. Nach der Zugabe von 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imid    azol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat    wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 100   "C    gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus l-Butanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile (58% d.

  Th.) cis-4-Chlor-N-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol- 1 -yl   methyl)- 1, 3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-benzamid;    F.



  213,3   "C.   



   Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 4-(1-Pyrrolidinyl)-phenyol 0,4 Teilen Natriumhydriddispersion (78%) und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 40   "C    gerührt. Nach der Zugabe von 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlor   phenyl) -2-(1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)- 1, 3-dioxolan-4-ylmeth-    ylmethansulfonat wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von   100 C    gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus   1,1'-Oxybisbutan    umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,3 Teile (48% d. Th.).



      cis- 1 -f2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-[4-( 1 -pyrrolidinyl)-phen-      oxy-methyl]- 1 ,3-dioxolan-2-ylmethyl;-    1 H-imidazol, F.



     149, 1  C.   



   Beispiel5
Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 4-(4-Morpholinyl)-phenol, 4,2 Teilen cis-2-(   2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-l-yl-      methyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat,    2 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und zweimal mit l,l'-Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus   I,1'-Oxybisbutan    umkristallisiert. Ausbeute 2,3 Teile   (47%    d.

  Th.)   cis-4-I4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-    imidazol- 1   -ylmethyl)- 1,      3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-    morpholin; F. 135   "C.   



   Beispiel 6
Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 4-(Dimethylamino)-phenolhydrochlorid, 4,2 Teilen   cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-    imidazol- 1 -ylmethyl)- 1,   3-dioxolan-4-ylmethylmethan-    sulfonat, 4 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2pentanon wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und zweimal mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Die erhaltene Verbindung wird in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'0xybispropan in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,4 Teile (37% d. Th.) cis -4-   [2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2- (lH-imidazol -1- ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   yimethoxyj-N,N'    -dimethylphenylaminoxalathydrat; F. 112,5   "C.   



   Beispiel 7
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl) -propanamid, 4,2 Teilen   bis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-    imidazol-   l-ylmethyl)-    1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 67,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von    100 "C    unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit Benzol extrahiert Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan in das entsprechende Oxalat überführt.

 

  Das Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert.



  Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und 2 Tage bei einer Temperatur von 80   "C    getrocknet. Ausbeute 2,3 Teile (37% d. Th.)   cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imid-      azol- 1 -ylmethyl)- 1, 3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenylj-propan-    amidoxalat-2-propanolat; F.   116,9"C.   



   Beispiel 8
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-acet  amid, 4,2 Teilen   cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -      ylmethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2    Teilen Kaliumcarbonat und 68 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von   100'C    gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert, und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.



  Ausbeute 2,8 Teile   (61%    d. Th.)   cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlor-    phenyl)-2-(1 H-imicazol- 1   -methyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylineth-      oxyj-phenylj-acetamid; F. 180,5 "C.   



   Ein Gemisch aus 8,9 Teilen   cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlorphen-      yl)-2-(1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylmeth-      oxy]-phenylj-acetamid, 1,5    Teilen Kaliumhydroxid und 80 Teilen   1-Butanol    wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methylbenzol umkristallisiert. Ausbeute 6,6 Teile (82% d. Th.) cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)2-(1H-imidazl-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylamin;   F.164,4  C.   



   Beispiel 9
Ein Gemisch aus 0,8 Teilen Isothiocyanatomethan, 4,2 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus Acetonitril   umkristallisert.   



  Ausbeute 2,7 Teile   (53%    d. Th.)   cis-N-f4-[2-(2,4-Dichlor       phenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolanlylmeth- oxy]-phenyl}-N'-methylthioharnstoff; F. F.130,7  C   
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 9, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge von Isothiocyanatoethan, wird   cis-N-f4-[2-(2,4-       Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)-1 ,3-dioxolan-4-    ylmethoxy] -phenyl}-N'-ethylthioharnstoff erhalten; F.



  140,4   "C.   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 4,2 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)   2-(1H-imidazol -1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-    phenylamin in 10 Teilen Essigsäure wird unter Rühren mit 20 Teilen Wasser versetzt. Nach einer weiteren Zugabe einer Lösung von 1 Teil Kaliumisocyanat in 20 Teilen Wasser wird das gesamte Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Gemisch wird dann mit 200 Teilen Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus dem gleichen Lösungsmittel erneut umkristallisiert. Ausbeute 2,9 Teile (62% d. Th.)   cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl-    methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl]-harnstoff; F.



     155,1 C.   



   Beispiel 12
Ein Gemisch aus 1 Teil Isocyanatomethan, 4,2 Teilen cis   4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1    -ylmethyl)-1,3dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin und 75 Teilen   1 ,4-Di-    oxan wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile   (73%    d. Th.) cis-N-{4-[2-(2.4-Dichlorphenyl)-2-(1H-    imidazo1- 1 -yhnethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenylj-N'-    methylharnstoff; F. 169   "C.   



   Beispiel 13
Gemäss Beispiel 12, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge Isocyanatoethan und Isocyanatobenzol, werden die folgenden Verbindungen erhalten:    cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol 1-yl- methyl)- 1 3-dioxolan4-ylmethoxy]-phenyl}-N'-effiylharn    stoff; F. 154,3   "C    cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl    methyl )-1 ,3-dioxolan-4-ylmethoxyj-phenylj-N'-phenylharn-    stoffnitrat; F. 127,3   "C.   



   Beispiel 14
Ein Gemisch aus 40 Teilen Ameisensäure und 4,2 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin wird 48 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan   urnkristallisiert.   



  Ausbeute 3,8 Teile (85% d. Th.)   cis-N-(4-[2-(2,4-Dichlor-       phenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmeth-      oxy]-phenylj-formamid;    F. 132,6   "C.   



   Beispiel 15
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen Kohlensäurechloridmethylester, 4,2 Teilen   cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-      1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin,2    Teilen Kaliumcarbonat und 75 Teilen 1,4-Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen. Durch Zugabe von 2,2'-Oxybispropan fällt das Reaktionsprodukt aus. Es wird abfiltriertund in einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan in das entsprechende Nitrat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,4 Teile   (63%    d.



  Th.)cis-Methyl-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1ylmethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-carbamatnitrat; F. 157,6 C.



   Beispiel 16
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen Dichloracetylchlorid, 4,2 Teilen   cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-      1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin, 2    Teilen Kaliumcarbonat und 100 Teilen   1 ,4-Dioxan    wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, in Wasser gegossen und zweimal mit   1, l'Oxybisethan    extrahiert.

 

  Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,9 Teile (73% d. Th.) cis2,2-Dichlor-N-{4-[2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-lylmethyl)-1,3-dloxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-acetamid; F.



  165,6   "C.   



   Beispiel 17
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 8,4 Teilen cis   4-[2-(2,4-Dichiorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-l -ylmethyl)-1,3-    dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin in 75 Teilen Pyridin und 112 Teilen Trichlormethan wird tropfenweise mit 3,5 Teilen Kohlensäurechloridphenylester versetzt. Nach Beendigung  der Zugabe wird das Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus   1,1'-Oxybisethan    und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.

  Ausbeute 8,6 Teile   cis-Phenyl-I4-[2-(2,4-      dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3 -dioxolan4-      ylmethoxyj-phenylj-carbamat;    F.   170,6"C.   



   Beispiel 18
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 13 Teilen Schwefelkohlenstoff und 2,1 Teilen N,N'-Methantetraylbis  [cyclohexanamin] in 15 Teilen Pyridin wird bei einer Temperatur von - 10 bis -   5 "C    tropfenweise unter Rühren in eine
Lösung von 4,2 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH   imidazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylamin    in 25 Teilen Pyridin gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei der genannten Temperatur und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teile Essigsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 50 Teilen Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert., und das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das erhaltene Produkt wird mit l,l'-Oxybisethan extrahiert.

  Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Trichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel abdestilliert.



  Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile (69% d. Th.) cis-1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-   1 ,3-dioxolan-2-yl    ethyl]- 1 H-imidazol; F. 136   "C.   



   Beispiel 19
Ein Gemisch aus 90 Teilen Ammoniumhydroxid, 5 Teilen    cis- 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxy-    methyl)-1,3-dioxolan   -2-ylmethyl]-1H-imidazol    und 200 Teilen Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (98 : 2 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 2,8 Teile (54% d. Th.) cis- N   I4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-l -ylmethyl)-1,3-      dioxolan-4-ylmethoxyj-phenylj-thioharnstoff;    F.   190,4 "C.   



   Beispiel 20
A) Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(1-Piperazinyl)-phenol dihydrobromid, 11,2 Teilen Essigsäureanhydrid, 42 Teilen
Kaliumcarbonat und 300 Teilen   1,4-Dioxan    wird 3 Tage unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird   filtriert,    und das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gerührt und dann mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und in verdünnter Salzsäure gelöst. Die
Lösung wird mit Trichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniumhydroxid neutra lisiert. Die gebildete Verbindung wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 5,7 Teile 1-Acetyl-4-(4hydroxyphenyl)-piperazin;   F. 1 8 1 , 3      "C.   



   B) Ein Gemisch aus 2,4 Teilen der gemäss (A) erhaltenen Verbindung, 0,4 Teilen Natriumhydriddispersion   (78%),75    Teilen Dimethylsulfoxid und 22,5 Teilen Benzol wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 40   "C    gerührt, dann mit 4,2 Teilen   cis-2-(2,4-Dichlorphenyl-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-      1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat    versetzt, worauf das Rühren 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von   100'C    fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Produkt wird mit   l,l'Oxybisethan    extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.

  Ausbeute 3,2 Teile (59% d. Th.)   cis-l -Acetyl-4-f4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-(l    imidazol- 1   -ylmethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}pi    perazin; F. 146   "C.   



   Beispiel 21
Ein Gemisch aus 21 Teilen der gemäss Beispiel 20 erhaltenen Verbindung, 10 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen l-Butanol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Benzol versetzt. Das gesamte Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.



  Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.



  Ausbeute 13,9 Teile (71% d. Th.)   cis-1- 4-[2-(2,4-Dichlor-      phenyl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)-l 1,3-dioxolan-4-ylmeth- oxy]-phenylj-piperazin; F. 170,7"C.   



   Beispiel 22
Ein Gemisch aus 0,9 Teilen Isothiocyanatomethan, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus   1,4-Dioxan    umkristallisiert. Das Kristallisat wird abfiltriert und erneut aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.



  Ausbeute 2,7 Teile (47% d. Th.)   cis-4-14-[2-(2,4-Dichlorphen-    yl)-2-(1 H-imidazol- 1   -ylmethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-      phenylj-N-methyl- 1    -piperazincarbothioamidmonohydrat;   F. 138,2 0.   



   Beispiel 23
Ein Gemisch aus 1 Teil Isothiocyanatoethan, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 130 Teilen Dichlormethan wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5,2 Teile (89% d. Th.)   cis-4-ffi[2-(2,4-Dichlorphenyl)-      2-(1 H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dloxo    lan-4-ylmethoxy]   phenyl}-N-ethyl- 1 -piperazincarbothloamidhemihydrat;    F.

 

  187,9   "C.   



   Beispiel 24
Ein Gemisch aus 0,7 Teilen Isocyanatomethan, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung und 100 Teilen   1,4-Dioxan    wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (98 : 2 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfil  triert und getrocknet, Ausbeute 3,7 Teile (66% d.

  Th.) cis-4 {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3dioxolan-4-ylmethoxy]   phenylf-N-methyl-l -piperazincarb-    oxamidmonohydrat;   F. 120,6      0.   



   Beispiel 25
Gemäss Beispiel 24, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen Isocyanatoethan bzw. Isocyanatopropan, werden die folgenden Verbindungen erhalten:    cis-4--[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-l -ylmeth-      yl)- 1      ,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-N-ethyl-    1 -piperazincarboxamidmonohydrat; F. 121,2 C.



   cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmeth   yl)-1 ,3-dioxolan-4-yimethoxy]-phenylj-N-propyl-1-pi-    perazincarboxamiddihydrat; F. 111,1    C.   



   Beispiel 26
Ein Gemisch aus 1 Teil Kaliumisocyanat, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 0,6 Teilen Essigsäure, 50 Teilen Wasser und 50 Teilen 1,4-Dioxan wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (98   2    Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert.



  Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2 Teile (38% d. Th.)   cis-4-f4-[2-(2,4-Dichior-      phenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan9-ylmeth-      oxy]-phenylj- 1 -piperazincarboxamid;    F. 189,8   "C.   



   Beispiel 27
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen Kohlensäurechloridmethylester, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 100 Teilen
1,4-Dioxan und 50 Teilen Wasser wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Ausbeute 3,8 Teile (69% d. Th.) cis-Methyl -4-   f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2   (1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)- 1, 3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phen-      ylf-l-piperazincarboxylat,    F. 137,5   "C.   



   Beispiel 28
Gemäss Beispiel 27 wird durch Umsetzen von Kohlensäurechloridethylester mit der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung cis-Ethyl -4-   4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2- (lH-imid   azol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phenyl}- 1 -    piperazincarboxylat hergestellt; F. 112,2   "C.   



   Beispiel 29
Ein Gemisch aus 60 Teilen Ameisensäure und 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert.



  Ausbeute 5,3 Teile (100% d. Th.) cis -4-   4-[2-(2,4-Dichlor-    phenyl) -2-   (1H-imidazol-1-ylmethyl)-l      1,3-dioxolan    -4ylmethoxy]-phenyl}-1-piperazincarboxaldehyd; F. 153,4 C.



   Beispiel 30
Ein Gemisch aus 2 Teilen Dimethylcarbamisäurechlo- rid, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 4 Teilen Kaliumcarbonat, 130 Teilen Dichlormethan und 20 Teilen Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethan-Schicht wird abgetrennt, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 4-Methyl -2- pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus 4-Methyl -2pentanon umkristallisiert. Ausbeute 4,8 Teile (86% d. Th.) cis -4-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (lH-imidazol-l-ylmethyl)-    1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl   j-N,N-dimethyl-l-piper-    azincarboxamid; F. 143,8   "C.   



   Beispiel 31
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen Benzoylchlorid, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 3 Teilen Kaliumcarbonat, 130 Teilen Dichlormethan und 20 Teilen Wasser wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ethanol und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Ausbeute 5,9 Teile (80% d. Th.) cis-l-Benzoyl   4      f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-      2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-    phenyl}-piperazinoxalat-(2:3)hemihydrat; F. 132,9   "C.   



   Beispiel 32
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen Propionsäureanhydrid, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird bei Raumtemperatur erst 2 Stunden und nach Zugabe von 20 Teilen Wasser eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Trennen der Schichten wird die organische Schicht eingedampft.



  Der Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert, mit Kaliumcarbonat behandelt und aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Ausbeute 3,6 Teile (66% d. Th.)   cis-l-f4    [2-(2,4 Dichlorphenyl) -2-   (1H-imidazol- l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phenylj    -4- (l-oxopropyl)-piperazin; F.



     122,7  C.   



   Beispiel 33
Ein Gemisch aus 10 Teilen Schwefelkohlenstoff, 19,6 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2,4 Teilen Natriumhydroxid, 80 Teilen Methanol und 100 Teilen Wasser wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 7,5 Teilen Dimethylsulfat wird das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl -2pentanon digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 23,1 Teile (100% d. 

  Th.) cis-Methyl -4-   f4-[2-(2,dichlorphenyl)    -2- (1H-imid   azol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxy]-phenylj- 1 -    piperazincarbodithioat; F. 132,9   "C.   



   Beispiel 34
Ein Gemisch aus 1,7 Teilen Kohlensäurechloridphenylester, 4,9 Teilen der gemäss Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und nach der Zugabe von 20 Teilen Wasser eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Vom Reaktionsgemisch wird dann die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in  einem Gemisch aus 4-Methyl -2- pentanon und   2,2'-Oxybis-    propan digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Ausbeute 5,3 Teile (87% d. Th.) cis-Phenyl-4-{4-[-(2,4-dichlorphenyl)-2 (1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1-piperazincarboxylat F. 159,9 C.



   Beispiel 35
Gemäss Beispiel 20 (B), jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: trans-1-Acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(4-bromphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(4-fluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methyl.



  phenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;
1-Acetyl-4-{4-[2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-chlor -2-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piper azin.



   Die Beispiele 36 bis 46 und 71 beschreiben die Herstellung von Verbindungen, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nach Anspruch   I    verwendet werden können.



   Beispiel 36
Ein Gemisch aus 174 Teilen 2-Brom-1-(3-chlorphenyl)ethanon, 81 Teilen 1,2,3-Propantriol, 7,4 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure,94 Teilen l-Butanol und 528 Teilen Benzol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 20   Stun-    den unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann   auf eine    verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen, und die gebildeten Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylbenzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 238 Teile cis + trans -2- (Brommethyl) -2-   (3-chlorphenyl)-1,3-di-    oxolan-4-methanol.



   238 Teile der erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 144 Teilen Pyridin und 1135 Teilen   Trichlormethan    gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von etwa 5  C wird sie bei einer Temperatur von unter 10  C tropfenweise mit 149 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, und die gebildeten Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit   Trichlor-    methan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Der Rückstand wird einige Stunden in Hexan gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird   abEiltriert    und an der Luft getrocknet. Ausbeute 128 Teile cis +   trans-[2-(Brommethyl)    -2 (3-chlorphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethyl] -benzoat.



   Ein Gemisch aus 26 Telen   lH-Imidazol    und 68,5 Teilen einer 30prozentigen Natriummethanolatlösung wird 15 Minuten unter Rückfluss gerührt. Nach der Zugabe von 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bis zu einer inneren Temperatur von 130 C Methanolabdestillier. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 102,5 Teilen cis + trans-[-2-(Brom   methyl)-2-(3-chlorphenyl)-    1,3-dioxolan -4-   ylmethyl]-benzoat    in 225 Teilen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach Be endigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter
Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und mit Wasser versetzt.



   Das erhaltene Produkt wird dreimal mit   4-Methyl    -2- penta non extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen,   getrocknet,    filtriert und eingedampft.



   Ausbeute 43 Teile cis +   trans-[2-(3-Chlorphenyl)    -2    (1 H-imidazol- 1 -ylmethyl)- 1,3-dioxolan -4- ylmeth-    yl]-benzoat.



   Ein Gemisch aus 45 Teilen der erhaltenen Verbindung,36 Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung, 600 Teilen 1,4-Dioxan und 200 Teilen Wasser wird 1 Stunde unter   Rückfíuss    gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach der Zugabe von Trichlormethan werden die gebildeten Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2-Propanon und   2-Propanol    in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad wird das Salz abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 14 Teile cis + trans -2-   (3-Chlorphenyl)    -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan -4-   methanolmonohydrochlorid;      F.198,3     C.



   Ein Gemisch aus 68 Teilen cis + trans -2- (3-Chlorphenyl)2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- methanol und 570 Teilen   Pyridin    wird auf eine Temperatur von 0  C abgekühlt. Nach dem Entfernen des Eisbades wird das Gemisch tropfenweise mit 26,3 Teilen   Methansulfonylchlorid    versetzt (exotherme Reaktion unter Temperaturanstieg auf 20    C).   



  Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen.



  Das erhaltene Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert.



  Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet,   filtriert    und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2-Pro- panon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus   2-Propanol    umkristallisiert. Ausbeute 32 Teile   [2-(3-Chlorphenyl)    -2- (1H   imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethyl]-methansul-    fonatmonohydrochlroid.



   Beispiel 37
Gemäss Beispiel 36, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Methansulfonate erhalten:  [2-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-(3-methylphenyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfonat;    [2-(1H-Imidazol-l-ylmethyl)    -2- (4-methoxyphenyl)   - 1,3-    dioxolan -4-   ylmethyl]-methansulfonat.   



   Beispiel 38
Ein Gemisch aus 1,6 Teilen   lH-1,2,4-Triazol,    54 Teilen N,N-Dimethylformamid und 45 Teilen Benzol wird 2   Stun-    den unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0,78 Teile   Natriumhydriddispersion      (78%)    zugegeben, und das ganze Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.



   Nach der Zugabe von 8,9 Teilen cis   -2-    (Brommethyl) -2   (32,4-dichlorphenyl)- 1,3-dioxolan    -4- ylmethylbenzoat wird das Rühren des Gemisches 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 150  C fortgesetzt. Das   Reaktionsprodukt wird    dann abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

 

  Ausbeute 8,5 Teile   cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (lH-1,2,4-      triazol- I-ylmethyl)- 1,3-dioxolan -4- ylmethyl]-benzoat.   



   Ein Gemisch aus 289 Teilen der erhaltenen Verbindung, 200 Teilen 50prozentiger Natriumhydroxidlösung, 1500 Teilen 1,4-Dioxan und 300 Teilen Wasser wird 2 Stunden unter   Rückfíuss    gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der   Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 89 Teile cis -2- (2,4-Dichlorphenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan   -4-methanol;    F. 138,2   "C.   



   Ein Gemisch aus 30,6 Teilen der erhaltenen Verbindung und 75 Teilen Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 17,2 Teilen   Methansulfonylchiorid    versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit verdünnter Salzsäure und dann zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Ausbeute 21 Teile cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-   (lH-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4- ylmethyl]-methansulfonat; F. 98   "C.   



   Beispiel 39
Ein Gemisch aus 13,2 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid, 5,1 Teilen   1-Butanol, 9    Teilen Natriumacetat und 80 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und bei Umgebungsdruck unter Verwendung von 1 Teil Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator mit Wasserstoff umgesetzt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht worden ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus Ethanol und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Durch Zugabe von 2,2'-Oxybispropan wird das Salz ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ethanol und   2,2t-Oxybis-    propan umkristallisiert. Ausbeute 13,1 Teile   (81%    d. Th.).



     1 -Butyl    -4- (4-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid; F.



     214,2 C.   



   Beispiel 40
Gemäss Beispiel 39, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Aldehyde oder Ketone, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:    1 -(4-Methoxyphenyl)    -4-   propylpiperazindihydrochlorid;      F.214,7  C   
1-(4-Methoxyphenyl) -4-   (1 -methylpropyl)-piperazindi-      hydrochlroid; F. 223,5 "C       1-(4-Methoxyphenyl    -4- (2-methylpropyl)-piperazindihydrochlorid, .   F. 220,3      "C       1 -(4-Methoxyphenyl)    -4-   (1 -methylethyl)-piperazindihy-      drochlorid;F.230,1"C       1-(4-Methoxyphenyl)    -4- (phenylmethyl)-piperazindihy   drochlorid; F.234 C.   



   Beispiel 41
Ein Gemisch aus 12,5 Teilen 1-Butyl -4- (4-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid und 150 Teilen einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird mit 2-Propanon digeriert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 13,1 Teile (81% d. Th.)   4-(4-Butyl- 1-piperazinyl)-phenolmonohydrobromid;    F.



     281,9 "C.   



   Beispiel 42
Gemäss Beispiel 41, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge des entsprechenden (4-Methoxyphenyl)-piperazins, werden folgende Verbindungen hergestellt:    4-(4-Propyl- 1 -piperazinyl)-phenolsesquihydrobromid;    F.



  241,8   "C       4--[4-(1    -Methylpropyl-   -piperazinyl]-phenoldihydrobro-    mid;   F. 280,4 "C      
4-[4-(2-Methylpropyl)- 1 -piperazinyl]-phenol; F. 179,4"C
4-[4-(1 -Methylethyl)- 1 -piperazinyl]-phenol; F. 247,4 "C.



   4-[4-(Phenylmethyl)- 1 -piperazinyl]-phenolmonohydro-    bromid; F. 264,7   "C.   



   Beispiel 43
Ein Gemisch aus 17 Teilen   4-(1 -Piperazinyl)-phenoldi-    hydrobromid, 7 Teilen Kohlensäurechloridethylester, 21 Teilen   Kaliumcarbonatund    250 Teilen 1,4-Dioxan wird 48 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird heiss abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch eingestellt. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile Ethyl -4-   (4-hydroxyphenyl)-l-piperazincarboxylat;    F.   168,8 C.   



   Beispiel 44
Gemäss Beispiel 43, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge von 2- oder 3-(l-Piperazinyl)-phenoldihydrobromid, werden folgende Verbindungen hergestellt:
Ethyl 4-   (2-hydroxyphenyl-l-piperazincarboxylat;    F.



  141,8   "C   
Ethyl -4- (3-hydroxyphenyl)-l-piperazincarboxylat, F.



     123,4 "C.   



   Beispiel 45
Eine Lösung von 80 Teilen   3-(1-Piperazinyl)-phenoldi-    hydrobromid in 360 Teilen Wasser und 180 Teilen Trichlormethan wird bei einer Temperatur von 10   "C    unter Rühren portionsweise mit 42 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschliessend werden bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten tropfenweise 26 Teile Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 37 Teile (70% d. Th.)    l-Acetyl -4-    (3-hydroxyphenyl)-piperazin;   F. 186,1"C.   



   Beispiel 46
Ein Gemisch aus 12,9 Teilen 4-(1-Piperazinyl)-phenoldihydrobromid, 40 Teilen Ethanol und 50 Teilen Wasser wird unter Rühren mit 12,6 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschliessend werden bei einer Temperatur von 0   "C    tropfenweise 6,4 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben.

 

  Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 16 bis 18 Stunden fortgesetzt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Nach dem alkalisch-Einstellen mit einer Natriumhydroxidlösung wird das Produkt 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über Hyflo filtriert. Nach dem Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,8 Teile 1-(4-Hydroxyphenyl) -4- (methylsulfonyl)-piperazin; F. 204,9    C.   



   Beispiel 47
Eine Lösung von 3,6 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-Nmethylacetamid in 100 Teilen Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 0,7 Teile einer Natriumhydriddispersion (78%) zugegeben. Das Rühren wird bis zur Beendigung des Schäumens  fortgesetzt. Nach der Zugabe von 8,4 Teilen cis -2- (2,4-Dichlorphenyl) -2-   (1H-imidazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan    -4ylmethylmethansulfonat wird das Gemisch 3 Stunden bei einer Temperatur von 100  C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und ein gedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Oxalat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert.

  Ausbeute 9,2 Teile cis-N-{4-[2- (2,4-Dichlorphenyl) -2-   (1 H-imidazol- 1-ylmethyl)-1      ,3-dioxo-    lan -4- ylmethoxy]-phenyl}-N-methylacetamidoxalat   (1:1);    F. 110 C.



   Beispiel 48
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen in Form der freien Base oder nach deren Behandeln mit einer entsprechenden Säure in Form des entsprechenden Salzes erhalten:
EMI18.1     
 Ar R4 Base oder Salz Isomeres F.



  2,4-Cl2-C6H3 CH3 2(COOH)2-C2H5OH cis 136,7 C 2,4-Cl2-C6H3 CH(CH3)-CH2-CH3 3HCl. H2O cis 193,6 C 2,4-Cl2-C6H3 CH2-CH(CH3)2 3HCl. H2O cis 178,8 C 2,4-Cl2-C6H3 CH(CH3)2 3HCl. CH3- cis 192,8 C
CHOH-CH3 2,4-Cl2-C6H3 (CH2)3CH3 3HCl. H2O cis 178,5 C   2,4-Cl2-C6H3 CH2-CH2-CH3 2 1/2 (COOH)2 cis 171,1 C 2,4-Cl2C6H3 CH2-C6H5 3HCl. H2O cis 212,8 C    3-CH3-C6H4 CO-CH3 (E)-HOOC-CH= - 162,7 C
CH-COOH 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 Base cis 209 C 3-Cl-C6H4 CO-CH3 (COOH)2 cis 190,9 C
Beispiel 49
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: cis -4-   [2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (1H-imidazol -1-    yl   methyl)-l,3-dioxolan    -4- ylmethoxy] -2- nitrophenylamin; F.



  148.1 C cis -4- [2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol -1- yl   methyl)- 1,      ,3-dioxolan    -4-   ylmethoxy]-N-ethylphenylamin;    F.



  143 C cis-Ethyl -4- {2-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-   (lH-imidazol -1-      ylmethyl)- 1    ,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj - 1 - piperazin-    carboxylatdihydrochlorid; F. 195,4 C
Beispiel 50
Gemäss Beispiel 3,jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl -4-   f4-[2-(lH-imidazol    -1- ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxyj-phenyl}      - 1 - piperazin-    carboxylat -(E) -2- succinat   (2:

  :1);    F. 159,9    C    l-Acetyl -4-   j4-[2-(1H-imidazol    -1- ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj-piperazin;    F.   171,4 C    cis-Ethyl -4- {3-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-   (lH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxyj-phenylj    -1-piperazin- carboxylat; F. 119,5 C cis -1- Acetyl -4-   3-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2- (1H-imida-   zol-l-ylmethyl)-1,3 -dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phenylj-piper-    azindihydrobromidmonohydrat; F. 206,5  C.



   Beispiel 51
Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen eines entsprechenden N-(Hydroxyphenyl)-acetamid, werden folgende Verbindungen hergestellt: cis-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-acetamidnitrat; F. 183,6 C cis-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-acetamidnitrat; F. 170,5   0.   



   Beispiel 52
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen N-(5-Hydroxy -2- nitrophenyl)-acetamid, 4,2 Teilen cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-   (1H-    imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfonat, 3 Teilen Kaliumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimeth   ylformamid wird    16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 120 C gerührt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen Methanol aufgenommen und dann mit 2 Teilen einer 30prozentigen Natriummethanolatlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt und dann in Wasser gegossen.



   Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 Teile (25% d. Th.) cis-5-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol   -1-   ylmethyl)-l,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj    -2- nitrophenylaminmonohydrochlorid; F. 242,9  C.



   Beispiel 53
Gemäss Beispiel 52, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
EMI19.1     
 R5 Base oder Salz F.



  CH3 Base 126,1 C   02H5    Base   122,2 C      CH2-CH2-CH3    Base   115,6 C    CH(CH3)2 Base 116,3  C (CH2)3-CH3 Base 114,4 C CH2-CH(CH3)2 Base 120,3 C CH(CH3)-CH2-CH3 Base 100,5 C CO-CH3 Base   176,4 C    SO2-CH3 Base   '/2H2O    152,1  C CH2-C2H5 Base 107,1 C C6H5 Base 134,1 C
Beispiel 54
Ein im Wasserbad gekühltes Gemisch aus 25 Teilen cis -1   f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2-   (lH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3dioxolan -4-   ylmethoxy-phenylj-piperazin, 27,7    Teilen Kaliumcarbonat und 375 Teilen Trichlormethan wird bei einer Temperatur von 20 bis 23  C unter Rühren tropfenweise mit 5,7 Teilen Kohlensäurechloridmethylester versetzt.

  Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden fortgesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl -2- pentanon, einer kleinen Menge Methanol und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 23 Teile   (74,15%    d. Th.) cis-Methyl -4-   f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2-   (lH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]phenyl}-1-piperazincarboxylatdihydrochlorid; F. 192,9 C.



   Beispiel 55
Gemäss Beispiel 54 jedoch unter Einsatz äquivalenter
Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: cis-Methyl -4- {4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-   (1H-1,2,4-tri-       azol -l-      ylmethyl)l,3-dioxolan    -4- ylmethoxy]-phenyl}-1- piperazin-carboxylat; F. 134,7 C cis-Ethyl -4-   f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2-   (1H-1,2,4-tri-       azol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phenyl}      - 1 -    piperazincarboxylatdihydrochlorid;

  F. 170,4 C cis-Ethyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)2-(1H-imidazol-1    ylmethyi)-l ,3-dioxolan    -4-   ylmethoxy]-phenyl} - 1-    piperazin carboxylatdihydrochlorid-hemihydrat; F. 178 C cis-Phenyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2,-(1H-1,2,4-tri azol -1- ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl} -1- pi perazincarboxylat; F. 112,4 C.



   Beispiel 56
Ein Gemisch aus 1,56 Teilen   Propionsäureanhydrid,    4,9 Teilen cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (1H-1,2,4-triazol-      I-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-      ylmethoxy]-phenylj-piperazin,    2 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormehtan wird 2 Stunden bei einer Temperatur von 10 C gerührt. Nach der Zugabe von Wasser werden die sich bildenden Schichten getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan-und Methanol (97 : 3 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert.

  Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'0xybispropan umkristallisiert. Ausbeute cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2- (1H-1,2,4triazol -1- ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl} -4 (1-oxopropyl)-piperazindihydrochlorid (1,2 Teile; F. 180,9   C.   



   Beispiel 57
Gemäss Beispiel   56, jedoch    unter Einsatz einer äquivalenten Menge Buttersäureanhydrid, wird die folgende Verbindung hergestellt: cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (1H-l,2,4-triazol -1-      ylmethyl)- 1, 3-dioxolan -4-    ylmethoxy]-phenyl} -4- (l-oxobutyl)-piperazindihydrochlorid; F. 177,7  C.



   Beispiel 58
Ein Gemisch aus 1,34 Teilen 2-Chloressigsäureethylester, 5 Teilen cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (lH-imidazol    -1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin, 2,75 Teilen Kaliumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylbenzol und Ethanol   (90:10    Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird ab destilliert. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert.



  Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.



  Ausbeute 2 Teile cis-Ethyl   -4- f    -4-   [2-(2,4-dichlorphenyl)    -2   (lH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxyl-    phenyl) -1- piperazinacetat; F.   130,7"C.   



   Beispiel 59
Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Chloracetamid, 5 Teilen cis -1  {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-   (lH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3 dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenyl}-piperazin,    2,76 Teilen Kali umcarbonat und 50 Teilen Dimethylsulfoxid wird 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in
Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der
Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrock net filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines
Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volu menteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel wird abdestilliert.

 

   Ausbeute 1,5 Teile cis -4-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2- (1H    imidazol -1 -    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}  -1- piperazinacetamid; F.   150,2"C.     



   Beispiel 60
Eine Lösung von 5 Teilen Ethylamin in 55 Teilen   1 ,2-Eth-    andiol wird unter Rühren mit 4,5 Teilen cis-Ethyl -4-   f4-[2-    (2,4-dichlorphenyl) -2-   (1H-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl} -1- piperazinacetat versetzt. Das Gemisch wird erst 5 Stunden bei einer Temperatur von 40   "C    und dann weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3 Teile cis -4-   f4-[2-(2,4-Di-      chiorphenyl)-2-(1H-imidazol      - 1 - ylmethyl)- 1,      dioxolan    -4   ylmethoxy]-phenylj-N-ethyl    -1- piperazinacetamid;   F. 117,2"C.   



   Beispiel 61
Gemäss Beispiel 60, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge von Methylamin, wird die nachfolgende Verbindung hergestellt: cis -4-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (IH-imidazol -1-    yl   methyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxyj-phenyl}-N-methyl      - 1 - pi-      perazinacetamidtrihydrochioridmonohydrat; F. 212,2 "C.   



   Beispiel 62
Ein Gemisch aus 20,7 Teilen   cis-N-f4-    [2-(2,4- Dichlorphenyl) -2-   (IH-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-N- methylacetamidoxalat (1:1), 15 Teilen Kaliumhydroxid und 160 Teilen 2-Propanol wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das REaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewa-.



  schen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol in das entsprechende Oxalat überführt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert. Die entsprechende freie Base wird in üblicher Weise freigesetzt und aus   l,l'-Oxybisethan    auskristallisiert. Ausbeute 9 Teile (57% d. Th.) cis -4   [2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2- (1Himidazol -1- ylmethyl)-1,3-di oxolan -4-   ylmethoxy]-N-methylphenylamin;      F.118,4  C.   



   Beispiel 63
Ein Gemisch aus 53,7 Teilen cis -1- Acetyl -4dichlorphenyl) -2-   (I H-1,2,4-triazol - 1-      ylmethyl)- 1 ,3-di-      lan-4-ylmethoxyj-phenyl}-piperazin, 4,9    Teilen Natriumhydroxid und 800 Teilen   l-Butanol wird    16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95: 5 Volumenteile), gesättigt mit Ammoniak, als Elutionsmittel gereinigt.



  Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 11,7 Teile cis -1- f4-[2-(2,4 Dichlorphenyl) -2-   (1H- 1 ,2,4-triazol - 1-      ylmethyl)- 1 ,3-dioxo-    lan -4-   ylmethoxy]-phenylj-piperazin;      F. 130,6"C   
Beispiel 64
Ein Gemisch aus 60 Teilen Ameisensäure und 6 Teilen der gemäss Beispiel 63 erhaltenen Verbindung wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser gelöst.



  Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Hexan und Methanol (45 :   45:10    Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird ab destilliert. Der Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.

  Ausbeute 2,5 Teile cis -4-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)      -2- (1H-l,2,4-triazol    -1- ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}   - 1 - piperazincarbox-    aldehyd; F. 137,3   "C.   



   Beispiel 65
Ein Gemisch aus 2,3 Teilen Benzoylchlorid, 7,35 Teilen der gemäss Beispiel 63 erhaltenen Verbindung, 3 Teilen Kaliumcarbonat und 130 Teilen Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95: 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,8 Teile cis -1- Benzoyl -4-   {4-[2-(2,4-dichlorphenyl)    -2-   (1H-1,2,4-triazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenyl}-piperazin;    F.



  140,3   0   
Beispiel 66
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen Methansulfonylchlorid, 4,9 Teilen cis -2-   I4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (lH-imidazol    -1ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj-piperazin,    3 Teilen Kaliumcarbonat und 150 Teilen Trichlormethan wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von
100 Teilen Wasser wird das Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl -2- pentanon und 5 Tropfen Wasser digeriert. Durch Zugabe von 2,2'-Oxybispropan wird das Produkt ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus 4-Methyl -2pentanon umkristallisiert.

  Ausbeute 5 Teile cis -1- {4-[2-(2,4 Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol)-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4   ylmethoxyj-phenylj    -4- (methylsulfonyl)-piperazinmonohy   drat;F. 113 C.   



   Beispiel 67
Gemäss Beispiel 65, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (1H-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy)-phenyl} -4- (phenylmethylsulfonyl)-piperazin; F.   188,2"C    cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (lH-1,2,4-triazol -1-      ylmethyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxy]-phenyl    -4- (phenylmethylsulfonyl)-piperazinmonohydrat; F. 135,1 C.

 

   Beispiel 68
Gasförmiges Ethylenoxid wird 1 Stunde durch ein gerührtes Gemisch aus 5 Teilen cis -1-   f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl    -2 (lH-imidazol -1-   ylmethyl)-l,3-dioxolan    -4- ylmethoxy]phenyl}-piperazin und 80 Teilen Methanol geleitet, wobei unter Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird durch   Saulenchromato-    graphie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95: 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der ölige   Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petrolether umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet.

  Ausbeute 2 Teile cis-4-{4-[2-(2,4dichlorphenyl) -2- (1H-imidazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj    -1- piperazinethanol; F. 146,4 C.



   Ein Gemisch aus 5,3 Teilen der erhaltenen Verbindung, 50 Teilen Dimethylsulfoxid und 45 Teilen Benzol wird bis zur völligen Auflösung gerührt und dann mit 0,622 Teilen einer Natriumhydriddispersion (76%) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung weiter gerührt. Nach der Zugabe von 2,2 Teilen Bromethan wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 2 Teile Bromethan in 2 Portionen zugegeben, wobei zwischen den Zugaben jeweils ein Zeitabstand von 2 Stunden liegt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

  Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (95 : 5 Volumenteile) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionsmittel wird abdestilliert.



  Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,7 Teile cis -1- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)2-(1H-imidazol-1-   ylmethyl)- 1 3-dioxolan    -4- ylmethoxy]phenyl) -4- (2-ethoxyethyl)-piperazin; F. 140 bis 145,4   0.   



   Beispiel 69
Ein Gemisch aus 5 Teilen cis -1-   Acetyl- 4-[2-(2,4-dichlor-    phenyl) -2- (lH-imidazol -1-   ylmethyl)-l ,3-dioxolan    -4- yl   methoxy]-phenyl}-piperazin,    1 Teil Lithiumaluminiumhydrid und 90 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch schrittweise Zugabe von 1 Teil Wasser, 1,5 Teilen einer 50prozenti- gen Natriumhydroxidlösung und 3 Teilen Wasser zersetzt.



  Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol in das entsprechende Oxalat überführt. Das gebildete Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,7 Teile (56% d. Th.) cis -1 {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl -2-   (1 H-imidazol - 1 -    ylmethyl)-1,3dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj    -4- ethylpiperazinoxalat; F.



  169,7 C.



   Beispiel 70
Ein Gemisch aus 60 Teilen cis -1- Acetyl -4- {4-[2-(2,4- dichlorphenyl) -2-   (1 H-imidazol - 1 -    ylmethyl)- 1,3 -dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenylj-piperazin    und 400 Teilen 4-Methyl -2pentanon wird unter Rückfluss erhitzt und mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird dann abfiltriert und das Filtrat auf eine Temperatur von etwa 30    C    abgekühlt. Das Filtrat wird dann langsam mit 29 Teilen 2-Propanol versetzt und unter Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.



  Das gebildete Hydrochlorid lässt man in 3 Stunden auskristallisieren. Es wird abfiltriert und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 38 Teile cis -1- Acetyl -4- {4-[2-(2,4dichlorphenyl) -2-   (1 H-imidazol - 1 -    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]   -phenylj-piperazindihydrochlorid;    F. 219,3    0.   



   Beispiel 71
Gemäss Beispiel 36,jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe, werden die folgenden Methansulfonate hergestellt:  [2-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfonat  [2-(4-Bromphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat  [2-(4-Fluorphenyl) -2-   (1H-imidazol - 1 -    ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat    [2-(2,6-Dichlorphenyl)    -2- (1H-imidazol-1- ylmethyl)- 1,3dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat  [2-)2-(lH-imidazol -1- ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3- dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat    [2-(2-(1H-Imidazol    -1- ylmethyl) -2- (4-chlor -2- methylphenyl)-l ,3-dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat.



   Beispiel 72
Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
4-[2-(3-Chlorphenyl) -2-   (1H-imidazol -1-    ylmethyl)-1,3- dioxolan -4- ylmethoxy]-N-ethylphenolamin
4-[2-(4-Bromphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3dioxolan-4-ylmethoxy]-N-ethylphenylamin
N-Ethyl -4-   [2-(1H-imidazol -1-    ylmethyl) -2- (3-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenylamin
N-Ethyl -4-   [2-(1H-imidazol -1-    ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenylamin
4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-   (lH-1 ,2,4-triazol      -1 - ylmeth-    yl)- 1 ,3-dioxoaln -4- ylmethoxy]-N-ethylphenylamin    N-f4-[2-(3-Ohlorphenyl)    -2-  <RTI  

    ID=21.24> (1 H-imidazol - 1 -    ylmethyl)
1,3-dixolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-acetamid
N-{4-[2-(4-Bromphenyl)-2-(1H-imidazol-ylmethyl)-1,3dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-benzamid    Ethyl-f4-[2-(1 H-imidazol      -1- ylmethyl)    -2- (3-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy ]-phenyl}-carbamat    N-f4-[2-(1H-Imidazol    -1- ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4-   ylmethoxy]-phenyl    -4- fluorbenzamid    N- 4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2-   (1 -1,2,4-triazol    -1- yl   methyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-acetamid       1-f2-(3-Ohlorphenyl)    -4- [4-(1-pyrrolidinyl) -phenoxymethyl] -1,3-dioxolan -2-   ylmethylj 1 H-imidazol      <RTI  

    ID=21.34> 1-{2-(4-Bromphenyl)    -4-   [4-(1 -piperidinyl)-phenoxymeth-    yl]-1,3-dioxolan -2-   ylmethylj- 1H-imidazol       1 -f2-(3-Methylphenyi)    -4-   [4-(1 -pyrrolidinyl)-phenoxy-    methyl]-l ,3-dioxolan -2-   ylmethylj- 1 H-imidazol   
1-{2-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(1-piperidinyl)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-1H-imidazol
1-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4-   [-(1 -pyrrolidinyl    )-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol
1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(1-piperidinyl)-phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol
4-{4-[2-(3-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)
1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-morpholin    4-f4-[2-(1 H-imidazol    -1- ylmethyl) -2- (3-methylphenyl)
1,3-dioxolan -4-   

     ylmethoxy]-phenyl}-morpholin   
4-{4-[2-(1H-Imidazol -1- ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyoxy]-phenyl}-morpholin    4-f4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)    -2- (1H-1,2,4-triazl-1- yl   methyl)-1,3-dioxolan    -4-   ylmethoxy]-phenylj-morpholin.

Claims (10)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. I-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-Midazole und -1H- 1,2,4-triazole der allgemeinen Formel I EMI1.1 und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Stereoisomeren, wobei bedeuten Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, Ar eine gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten tragende Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest darstellen, A entweder a) eine Isothiocyangruppe der Formel (a) -N=C=S (a) oder b) einen Aminorest der allgemeinen Formel (b) EMI1.2 in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, oder c) einen Rest der allgemeinen Formel (c) EMI1.3 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,
    m die Zahl 0 oder 1 und R3 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Mono- oder Dihalogenniederalkylrest oder eine gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragende Phenylgruppe darstellen, wobei die Substituenten an der Phenylgruppe gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest bedeuten, mit der Massgabe, dass für den Fall, dass X ein Schwefelatom darstellt, Y eine NH-Gruppe und m die Zahl 1 bedeuten, und für den Fall, dass Y ein Sauerstoffatom und m die Zahl 1 darstellen, R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, oder d) einen Rest der allgemeinen Formel (d) EMI1.4 in der Z eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel = N-R4 darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkyloxyniederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkylsulfonyl-,
    Mono- und Diniederalkylaminocarbonyl-, Niederalkylaminocarbonylmethyl, Niederalkylaminothioxomethyl- oder Niederalkylthiothioxo- methylrest oder einen Phenylmethylsulfonyl-, Phenoxycarb onyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylmethyl-, Phenyl-, Phenylmethyl- oder eine gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten tragende Benzoylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten an der Benzoylgruppe gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkyloxyrest darstellen, und R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, wobei A eine Aminogruppe darstellt, wenn R eine Nitro gruppe bedeutet.
  2. 2. 1- Acetyl-4- {4- [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2- (1H- imid azol- 1- ylmethyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenylj- pi perazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  3. 3. 4- {4- [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenyl morpholin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  4. 4. N- (4- [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan -4- ylmethoxy]- phenyl formamid als 1Verbindung gemäss Anspruch 1.
  5. 5. 4- {4- [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxyj- phenyl N- methyl 1 piperazincarboxamid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  6. 6. 4- (4 [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol 1- yl- methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxyj- phenyl 1- piperazin carbonsäuremethylester als Verbindung gemass Anspruch 1.
  7. 7 (4- [2- (2,4- Dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- yl methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenyl 1- piperazin carbonsäuremethylester als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  8. 8. cis- 1- Acetyl- 4- {4- [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2- (1H- imidazol- 1- ylmethyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxyj- phenylj piperazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  9. 9. cis- 1(4- [2- (2,4- dichlorphenyl)- 2- (1H- 1,2,4- triazol 1- yl- methyl)- 1,3- dioxolan- 4- ylmethoxy]- phenylj- 4- (1 methylethyl)- piperazin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  10. 10. Fungizides und bakterizides Mittel, dadurch gekenn zeichnet, dass es als mindestens eine Wirkstoffkomponente eine neue Verbindung gemäss der Formel I nach Anspruch 1 oder ein entsprechendes Salz mit Säuren oder ein Stereoiso mer dieser Verbindung enthält.
    Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekenn zeichneten Gegenstand.
    In den US- PSen 3 575 999 und 3 936470 und in der BE PS 835 579 sind 1- (1,3- Dioxolan- 2- ylmethyl)- 1H- imid azole und - lH- 1,2,4- triazole mit zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien geeigneten Eigenschaften beschrieben. Von diesen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsge mässen Verbindungen wesentlich durch die Art des Substi tuenten in der 4- Stellung der Dioxolangruppe.
    In diesem Zusammenhang ist unter dem Ausdruck Nie deralkylrest ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwas serstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, l-Methylethyl-, 1,1 '-Dimethylethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe, unter dem Ausdruck Niederalk anoylrest ein unverzweigter oder verzweigter Alkanoylrest mit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, 2-Methylpropanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppe, und unter dem Ausdruck Halogenatom ein Halogenatom mti einem Atomgewicht von unter 127, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom, zu verstehen.
    Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sol che bevorzugt, für die in dieser Formel Q eine Methingruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, für die in der genannten Formel Ar ei **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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