DK158042B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK158042B
DK158042B DK042678A DK42678A DK158042B DK 158042 B DK158042 B DK 158042B DK 042678 A DK042678 A DK 042678A DK 42678 A DK42678 A DK 42678A DK 158042 B DK158042 B DK 158042B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
ylmethyl
parts
dichlorophenyl
compound
Prior art date
Application number
DK042678A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158042C (da
DK42678A (da
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Joseph Hector Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27117424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK158042(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK42678A publication Critical patent/DK42678A/da
Publication of DK158042B publication Critical patent/DK158042B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158042C publication Critical patent/DK158042C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 158042 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(1,3-dioxolan-2-y lme thy 1)-IH-imi-dazoler og lH-l,2,4,-triazoler, der besidder værdifuld antifungal og antibakteriel aktivitet.
Fra U.S.A. patentskrift nr. 3.575.999 og 3.936.470 samt belgisk patentskrift nr. 835.579 kendes en række 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazoler og 1H-1,2,4-triazoler med antifungale og antibakterielle egenskaber. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser afviger væsentligt fra de førnævnte, især ved arten af substi-tuentgruppen i dioxolandelens 4-stilling og udviser i forhold til de fra U.S.A. patentskrift nr. 3.936.470 kendte forbindelser en overraskende stærkere systemisk antimykotisk virkning.
De omhandlede hidtil ukendte lH-imidazol- og lH-l,2,4-triazolde-rivater har den almene formel:
Π-N
P II
V (I> eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller er stereokemisk isomere former deraf, hvori: Q betegner CH eller N,
2 DK 158042E
Ar betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter i form af halogen, C-^-Cgalkyl eller Ci-Cgalkoxy, gruppen A har en af følgende betydninger: a) en isothiocyanatgruppe -N=C=S (a), b) en ammogruppe med formlen -N. (b) R2 hvori R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen eller C-^-Cgalkyl.
X
c) en gruppe med formlen -NH-C-(Y)m~R3 (c) hvori X betyder 0 eller S, Y betyder O eller NH, m betyder 0 eller 1, og R3 betyder hydrogen, C-^-Cgalkyl, mono- eller dihalogen-(C^-Cg-alkyl), phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1-2 substituenter i form af halogen, C^-Cgalkyl eller C^-Cgalkyloxy, under den forudsætning, at i) Y betegner NH og m betegner 1, når X betegner S, og ii) R3 er forskellig fra hydrogen, når Y betegner 0, og m betegner 1, eller r\ d) en gruppe med formlen -Nn_^ Z (d) hvor Z betegner en direkte binding, CH2, 0 eller N-R4, hvor R4 betegner hydrogen, C^-Cgalkyl, hydroxy-(C^-Cgalkyl), (C^-Cgal-kyloxyJ-C-j^-Cgalkyl, C^-Cgalkanoyl, C^-Cgalkylsulfonyl, phenyl-methylsulfonyl, (C1-Cgalkyloxy)carbonyl, (C1-Cgalkyloxy)carbo-nylmethyl, phenoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- eller di(C^-Cg-alkyl)aminocarbonyl, aminocarbonylmethyl, (C^-Cgalkyl)aminocarbonyl-methyl, (C^-Cgalkyl)aminothioxomethyl, (C1-Cgalkylthio)thioxomethyl, phenyl, phenylmethyl, benzoyl eller benzoyl, der er substitueret med fra 1 til 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, C^-Cgalkyl eller C^-Cgalkyloxy, og R betegner hydrogen eller nitro, under den forudsætning, at A betegner amino, når R betegner nitro.
3 DK 158042B
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Udtrykket "C^-Cgalkyl" skal her betyde ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1'-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, udtrykket "C^-Cgalkanoyl" skal omfatte ligekædede og forgrenede alkanoylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, som f.eks. formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl og lignende, og udtrykket "halogen" omfatter halogenatomer med en atomvægt på mindre end 127, dvs. fluor, chlor, brom og iod.
Blandt forbindelserne med den almene formel (X) foretrækkes sådanne, hvori Q betyder CH, og R betyder hydrogen. Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori Ar betyder mono- eller dihalogenphenyl, mest foretrukket 2,4-dichlorphenyl.
For at simplificere formlerne for forbindelserne (I) samt visse af udgangsmaterialerne og mellemprodukterne, som anvendes til fremstilling deraf, vil i det følgende gruppen 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl eller lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl, hvori Ar har den foran anførte betydning, i det følgende blive vist ved symbolet D: 0
^^Ar = D
°l_L
Q = CH eller N
Forbindelser med formlen (I), hvori A betegner en gruppe med formlen (b), en gruppe med formlen (c), hvori R er forskellig fra hydrogen, når m betyder 1, eller en gruppe med formlen (d), hvori R4 er forskellig fr.a hydroxyalkyl; i hvilken betydning A i det følgende kaldes og hvilke forbindelser kaldes (I-a), kan fremstilles ved at man omsætter en passende reaktionsdygtig ester, der har formlen (II) med en passende substitueret phenol, der har formlen (III).
4 DK 158042B
D-CH2-W + ho-^~2^ 1 -> d-ch2-o-^~^^ 1 (II) (III) (I-a) I formlen (II) betegner W en reaktionsdygtig estergruppe, som f.eks. halogen, methylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyloxy og lignende.
Omsætningen åf (II) med (III) kan foretages ved hjælp af konventionelle O-alkyleringsmetoder, som f.eks. ved omsætning af reaktanterne ved noget forhøjede temperaturer og i nærværelse af en passende base, i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks.
4-methy1-2-pentanon, Ν,Ν-dime thyl formamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og lignende, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, med eksempelvis aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylbenzen og lignende. Passende baser, som med fordel kan anvendes, omfatter alkali-og jordalkalimetalcarbonater, -hydrogencarbonater, -hy-drider og lignende, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrid og lignende.
Når A, i (I-a) er en aminogruppe med formel (b), hvori mindst den x '1 2 ene af grupperne R og R er hydrogen, (I-a-1), eller en usubstitueret 1-piperazinylgruppe, (I-a-2), er'det hensigtsmæssigt til den foregående reaktion at anvende en phenol (III), hvori aminogruppen, henholdsvis piperazinylgruppen, er beskyttet med en passende beskyttende gruppe T, henholdsvis (Ill-a) og (ΙΙΙ-b), for at undgå N-alkylering, samt eliminerer den beskyttende gruppe i de således opnåede forbindelser (I-a-3) og (I-a-4) ved hjælp af klassiske metoder. Passende beskyttende grupper omfatter f.eks. lavere alkanoyl og lavere alkyloxycarbonyl, der let kan fjernes ved alkalisk hydrolyse.
(II) + HO-^ ^-N - T _V, d-ch2-0-(^ ^-N - T
(R1 eller R2) (r1 eller R2)
R R
(Ill-a) (I-a-3) -55-^ D-CH2-CH^~^-NHiR1 eller R2)
R
(I-a-1) 5 DK 158042 B: < (II) + \-T. _^ d-CH2-0-{^NQN-* (Ill-b) (I-a-4) °H’ J~\ ^ -f D-CH2~0-^ /~N\ /m (I-a-2)
Forbindelser med formel (I), hvori A betyder en isothiocyanat- gruppe, d.v.s. hvori A har formlen (a), hvilke forbindelser kaldes (I-b), 1 2 kan let fås ud fra en forbindelse (I-a-1), hvori (R eller R ) og R alle betyder hydrogen, (I-a-11), ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af isothiocyanater ud fra aminer, f.eks. ved omsætning af (I-a-1') med carbondisulfid i nærværelse af Ν,Ν'-methan-tetraylbis[cyclohexanamin] i pyridin.
d-ch2-o-^~~^— nh2 + cs2 + (7).>o^) (I-a-1')
pyridin ^ D-CH2-Q-^~^- N=C=S
(I-b)
Forbindelser med formel (I), hvori A betegner en aminothiocarbonyl-aminogruppe, d.v.s. en gruppe med formel (c), hvori X betyder S, Y
3 betyder NH, m betyder 1, og R betyder hydrogen, hvilke forbindelser kaldes (I-c), kan fremstilles ved at man omsætter den tilsvarende forbindelse (I-b) med ammoniakvand i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol og lignende.
(i-b) + nh4oh ch30h ^ d-ch2-o^3—nh-c-nh2 (I-c)
Forbindelser med formel (I), hvori A har formlen (c), hvori Y beteg- 3 ner NH og m betegner 1, samt hvori X betegner O,når R betegner hydrogen,
6 DK 158042B
(I—d) / opnås hensigtsmæssigt ved at man omsætter en passende amin (I-a-11) med et passende isocyanat eller isothiocyanat med formel (IV).
ν' /—\ X* 1 (I-a-1') + R3-N=C=X* D-CH2-Q-<^ y—NH-C-NH-R3 (IV) (I-d) hvor R og X' har den i kray 1 angivne betydning.
Den foregående omsætning kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at man sammen omrører reaktanterne, fortrinsvis under opvarmning, i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, f.eks. 1,4- 3) dioxan. Når R betyder hydrogen, i hvilket tilfælde (IV) står for iso-cyansyre, er det hensigtsmæssigt at anvende et passende alkalimetal-cyanat i vandigt medium, således at den frie syre frigøres ved tilsætning af en passende syre, f.eks. eddikesyre.
Forbindelserne med formel (I), hvori A har.formel (c), hvori X og 3 Y hver er O og R , og m har den foran anførte betydning, (I-e), kan fremstilles ved at man acylerer en passende amin (I-a-11) med et passende acyleringsmiddel, i henhold til sædvanlige N-acyleringsmetoder. Acyleringsmidler, som kan anvendes til fremstilling af forbindel- · ser (I-e), hvori m betyder 0, er acylhalogenider og -anhydrider, 3 afledt fra syren R COOH, samt selve syren, blandt hvilke den sidstnævnte foretrækkes, når formulering ønskes. Til fremstilling af forbindelser (I-e), hvori m betyder 1, anvendes passende carbonohalidater, 3 fortrinsvis carbonochloridater, og di(R )-carbonater.
_ O
(I-a-11) ...acylermg y D-CH2-0-^-^—NH-C- (0)m~R3 (I-e)
Forbindelser med formel (I), hvori A har formlen (d), hvori Z be-4 4 tyder N-R og R betyder en aminocarbonyl-, en alkylaminocarbonyl- eller en (alkyl) aminothiocarbonylgruppe, hvilke forbindelser 5 betegnes med formel (I-f), hvori R betyder hydrogen eller alkyl, kan fremstilles ud fra en passende piperazin, der har formlen (I-a-2) ved tilsætning dertil af et passende isocyanat eller isothiocyanat med formlen (V), hvori X betyder O eller S, under den forudsætning at X betyder O, når R^ betyder hydrogen, ved anvendelse af tilsvarende metoder som beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelse (I-d) ud fra (I- a-1') og (IV).
i )
7 DK 158042B
5 $ \ / \ ii c
(I-a-2) + R -N=C=X _^ D-CH2-0-^ /\ ^N"C~NH“R
(V) (I-f)
Forbindelser med formel (I), hvori A har formlen (d), hvori Z 4 4 betyder N-R og R betyder alkyl, hydroxy(alkyl), alkyloxycarbonylmethyl, aminocarbonylmethyl, (alkyl)aminocarbonyl- methyl eller phenylmethyl, hvorved R kaldes R , og forbindelserne betegnes ved formel (I-g), kan afledes af en forbindelse (I-a-2) ved alkylering af sidstnævnte med en passende reaktionsdygtig ester med for- 4 ' mel (VI), hvori W og R har de foran anførte betydninger, ved anvendelse af konventionelle N-alkyleringsmetoder.
(I-a-2) + W-R4!_^-oO-O-R^' (VI) (I-g) 41 Når R i formel (I-g) betyder en hydroxyethylgruppe, kan de samme forbindelser også opnås ved at man omsætter (I-a-2) med oxiran, f.eks.
ved at boble sidstnævnte gennem en opvarmet opløsning af (I-a-2) i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks.
methanol, ethanol eller 2-propanol.
41 Når R i formel (I-g) betegner en primær eller sekundær alkylgruppe.eller en phenylmethylgruppe, kan disse forbindelser også fremstilles ud fra (I-a-2) og et passende aldehyd eller en keton ved hjælp af en reducerende amineringsreaktion, f.eks. ved hydrogenering af en blanding af reaktanterne i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, i nærværelse af en passende katalysator som f;eks. palladium-på-trækul, og en passende base såsom natriumacetat.
Forbindelser med formel (I-g), hvori R betyder en (alkyl)- aminocarbonylmethylgruppe, kan også afledes af de tilsvarende forbin- 4' delser (I-g), hvori R betyder alkyloxycarbonylmethyl, ved at man omsætter sidstnævnte med en passende alkanamin ved hjælp af i og for sig kendte metoder til fremstilling af amider ud fra estere.
Forbindelser med formel (I), hvori A har formel (d), hvori Z 4 4 betyder NR og R er en acylgruppe udvalgt blandt alkanoyl, alkylsulfonvl, phenylmethylsulfonyl, alkyloxycarbonyl,
DK 158042B
8 phenoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- og di (alkyl) aminocarbony 1, 4 4" benzoyl eller substitueret benzoyl, hvorved R kaldes R , og forbindelserne betegnes (I-h), kan hensigtsmæssigt opnås ved at man acylerer en passende forbindelse (]>a-2) med et passende acyleringsmiddel i henhold til konventionelle If-acyleringsmetoder. I almindelighed kan denne acylering udføres ved, at man omsætter (I-a-2) med et passende acylhalogenid afledt af den tilsvarende carboxyl- eller sulfonsyre, eller når acylgruppen som skal indføres er alkanoyl, benzoyl eller substitueret benzoyl ved omsætning med et anhydrid af den tilsvarende syre eller med selve syren, hvoraf den sidstnævnte foretrækkes, når formylering ønskes. Når acylgruppen, som skal indføres, er alkyloxycarbonyl eller phenoxycarbonyl kan også anvendes et passende di (alkyl)- eller diphenylcarbonat som acyleringsmiddel.
(I-a-2) acylenng D-CH„-0-^ ^V-N N-R4"
-* 2 \=f W
(I-h) 4"
Forbindelser med formel (I-h), hvori R betyder alkanoyl, kan om ønsket reduceres med et passende reduktionsmiddel, som f.eks.
lithiumaluminiumhydrid, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med 4' formel (I-g), hvori R er en alkylgruppe, som er uforgrenet ved a-carbonatomet.
Forbindelser med formel (I), hvori A har formlen (d), hvori Z 4 4 betyder N-R , og R er en (alkylthio)thioxomethylgruppe (I-i), kan afledes af (I-a-2) ved at man omsætter sidstnævnte med carbondisulfid og et passende alkyleringsmiddel til indførelse af alfeyl<?ruppen, ; f.eks. et .· di (alkyl) sulfat, i et passende opløsningsmiddel som f.eks. : en blanding af en lavere alkanol, f.eks. methanol og vand.
(I-a-2) + CS2 + alkyleringsmiddel -^ D-CH« -§-// — N Vc-S- (alkyl)
2 \=J \-J
(I-i)
Forbindelser med formel (I), hvori A har formlen (d), hvori Z 4 4 betyder N-R og R betyder (alkyloxy)alkyl; afledes let
9 ; DK 158042 B
af de tilsvarende hydroxy (alkyl)-substituerede forbindelser ved alkylering af sidstnævnte i henhold til i og for sig kendte O-alkylerings-metoder, som foran beskrevet, til fremstilling af forbindelserne (I-a) ud fra (II) og (III).
Udgangsmaterialer med formel (II), hvori Q betyder CH, samt fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 837.831. I almindelighed kan de reaktionsdygtige estere med formel (II) fremstilles i henhold til følgende reaktionsforløb.
En passende l-Ar-2-bromethanon med formel (VII) underkastes en ketaliseringsreaktion med 1,2,3-propantriol under anvendelse af metoder, som er analoge med de i Synthesis, 1974 (I), 23 beskrevne.
Ifølge en foretrukket udføreIsesform af reaktionen tilbagesvales begge reaktenterne sammen i adskillige timer med azeotrop vandfjemelse i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en simpel alkohol, som f.eks. ethanol, propanol, butanol, pentanol og lignende, og i nærværelse af en passende stærk syre, såsom 4-methylbenzen-sulfonsyre. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, samt mættede carbonhydrider, såsom cyclohexan.
Den således opnåede dioxolan (VIII) omsættes dernæst med benzoyl-chlorid til opnåelse af et benzoat med formlen (IX), og sidstnævnte omsættes derefter med IH-imidazol eller lH-l,2,4-triazol. Denne omsæt-ning udføres fortrinsvis ved omrøring og opvarmning af reaktanterne i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. NrN-dimethylformamid, i nærværelse af en passende stærk metalbase, f.eks. natriummethanolat, til opnåelse af et mellemprodukt med formlen (X). De ønskede reaktions-dygtige estere med formlen (II) fremstilles dernæst hensigtsmæssigt ved at man først hydrolyserer (X) i basisk medium og dernæst omdanner hydroxygruppen i den således opnåede forbindelse (XI) til en reaktionsdygtig ester deraf ved hjælp af i og for sig kendte metoder. F.eks. fremstilles methansulfonater og 4-methylbenzensulfonater hensigtsmæssigt ved at man omsætter alkoholen med methansulfonylchlorid eller 4-methylbenzensulfonylchlorid,og halogenider kan fremstilles ved omsætning af alkoholen med et passende halogeneringsmiddel, som f.eks. sulfuryl-chlorid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphorylchlorid og lignende. Når den reaktionsdygtige ester er et iodid, fremstilles den fortrinsvis ud fra det tilsvarende chlorid eller bromid ved erstatning af det pågældende halogenatom med iod.
De foregående reaktioner kan belyses som følger:
10 DK 158042 B
o
Br-CH2-C-Ar + HOCH2-CHOH-CH2OH ---> (VII)
BrCH2\^xAr CgHgjCOCl O <0 ” ^ I—J—ch2oh (VIII)
BrCH
oXo o I i " '-*—ΟΗ^-Ο-Ο-Ο,Η,- 2 6 5 (IX)
O
lH-imidazol eller lH-l,2,4-triazol
NaOCH,/DMF ^ CH2\<^‘Ar O ^0 o f I " >-Lch2-o-c-c6h5 (X) u ' CH9\ /Ar 0X0 t-L-ch9oh (XI) reaktionsdygtig V ester-dannelse (II)
Et betydningsfuldt antal af udgangsmaterialerne med formel (III) er også kendte forbindelser, og de resterende kan i almindelighed afledes af aminophenoler og (l-piperazinyl)phenoler ved hjælp af de foran beskrevne i og for sig kendte metoder til fremstilling af de nødvendige A-grupper i forbindelserne (I) ud fra (I-a-1) og (I-a-2). I de tilfælde, hvor den phenoliske hydroxylgruppe kan interferere med sådanne
u DK 158042B
syntesemetoder, er det hensigtsmæssigt først at beskytte denne gruppe med en passende beskyttende gruppe, som fjernes på et senere trin.
F.eks. kan den beskyttede phenol være i form af en methoxy-forbindelse, hvis methoxygruppe endelig omdannes til den ønskede hydroxy-gruppe ved behandling af førstnævnte med en passende stærk syre, f.eks. hydrogenbromidsyre, eller der kan anvendes en acyloxyforbindelse, hvis acylgruppe kan fjernes ved basisk hydrolyse.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan derfor omdannes til deres terapeutisk værdifulde syreadditionssalte ved omsætning med en passende syre, som f.eks. en uorganisk syre, såsom hydrogen-halogenidsyre, d.v.s. hydrogenchloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodidsyre, svovlsyre, salpetersyre eller thiocyansyre, en phos-phorsyre, og organisk syre, såsom eddike-, propion-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropion-, 2-oxopropion-, ethandion-, propandion-, 1,4-butan-dion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroxy-l,4-butandion-, 2,3-dihydroxy-1,4-butandion-, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyl-, benzoe-, 3-phenyl-2-propen-, α-hydroxyberizeneddike-, methansulfon-, ethansulfon-, 2-hydroxyethansulfon-, 4-methylbenzensulfon-, 2-hydroxy-benzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoe-, 2-phenoxybenzoe eller 2-acetyloxy-benzoesyre. Omvendt kan saltene omdannes til de tilsvarende frie baser på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid.
Af formel (I) er det indlysende, at de her omhandlede forbindelser har mindst to asymmetriske carbonatomer, nemlig de der befinder sig i 2- og 4-stillingerne af dioxolankernen, og de kan følgelig eksistere under forskellige stereokemisk isomere fonner. Fremstillingen af de stereokemisk isomere former af (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er omfattet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
De diastereomere racemater af (I) kaldet cis- og trans-formerne i henhold til reglerne, som er beskrevet i C.A., Index Guide, sektion IV, p. 85 (1972), kan opnås separat ved hjælp af konventionelle meto der. Passende metoder, der med fordel kan anvendes, omfatter f.eks. selektiv krystallisation og kromatografisk separation, f.eks. søjlekromatografi .
Da den stereokemiske konfiguration allerede er fikseret i mellemprodukterne (II), er det også muligt at adskille cis- og trans-formerne på dette eller et endog tidligere trin, hvorefter de tilsvarende former af (I) kan afledes derfra på den foran antydede måde. Adskillelsen af cis- og trans-former af sådanne mellemprodukter kan foretages ved hjælp af konventionelle metoder som beskrevet ovenfor til opspaltning af cis-
12 DK 158042 B
og trans-formerne af forbindelserne (I).
Det er indlysende, at de cis- og trans-diastereomere racemater yderligere kan opspaltes i deres optiske isomere, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse af i og for sig kendte metoder.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er værdifulde til bekæmpelse af fungi og bakterier. F.eks. har disse forbindelser og syreadditionssaltene deraf vist sig at være særdeles aktive overfor en lang række fungi som f.eks. Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor-typer, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii og Saprolegnia-typer, samt overfor bakterier, som f.eks. Erysipelotrix insidiosa, Staphylococci, såsom Staphylococcus hemolyticus, og Streptococci, såsom Streptococcus pyogenes. Som følge af deres kraftige lokale såvel som systemiske, antimikrobielle aktivitet udgør de omhandlede forbindelser værdifulde lægemidler til at ødelægge eller hindre vadesten af fungi og bakterier, og de kan mere specielt anvendes, effektivt til lægemiddelbehandling af subjekter, angrebet af sådanne mikroorganismer.
Den stærke antimikrobielle aktivitet af forbindelserne (I) fremgår klart af de ved de følgende forsøg opnåede resultater, hvilke resultater alene er anført for at belyse de værdifulde antimikrobielle egenskaber af alle forbindelserne (I).
Forsøg A; Aktivitet af forbindelser (I) overfor vaginal candidosis i rotter
Til forsøget anvendtes Wistar-rotter af hunkøn med en legemsvægt på + 100 g. Disse ovariektomeriseredes og hysterektomeriseredes, og efter 3 ugers rekreation fik de subkutant, 1 gang om ugen i 3 efter hinanden følgende uger, indgivet lOO^ug østradiol undecylat i sesamolie. Den således fremkaldte pseudoøstrus kontrolleredes ved mikroskopisk undersøgelse af vaginaludskrab. Foder og vand var tilgængeligt ad libitum.
Rotterne inficeredes intravaginalt med 8 x 105 celler af Candida albicans, der var dyrket på Sabouraud-substrat i 48 timer ved 37°C og fortyndet med saltvand. Infektionsdagen varierede fra dag +25 til dag +32 efter kirurgisk intervention, afhængigt af forekomsten af tegn på induceret pseudo-østrus.
Forbindelserne, som skulle undersøges, administreredes oralt, en gang om dagen i 2 dage, startende med infektionsdaten. For hvert forsøg var der placebobehandlede kontroldyr. Resultaterne vurderedes ved hjælp
13 DK 158042 B
af vaginaludskrab foretaget med sterile tamponer nogle dage efter infektionen. Tamponerne anbragtes i Sabouraud-substrat i petri-skåle og inkuberedes i 48 timer ved 37°C. Hvis der ikke forekom vækst af Candida albicans, d.v.s. når dyrene var negative ved forsøgets afslutning, skyldtes dette lægemiddeladministreringen, fordi det aldrig forekom hos placebobehandlede kontroldyr.
I tabel I, II og III nedenfor er anført laveste orale dosis af den undersøgte forbindelse, som viste sig at være aktiv på 14. dagen efter infektion.
Forsøg B; Aktivitet af forbindelser (I) overfor kro-candidosis i kalkuner
C
14 dage gamle kalkuner inficeredes i kroen med 4 x 10 Candida albicans celler, som var dyrket på Sabouraud-substrat i 48 timer ved 37°C og fortyndet med saltvand. Podningsvolumenet var 1 ml. Forbindelsen, som skulle undersøges, blandedes forud i 500 mg lacton, og blandedes derefter i 1000 g foder uden nogen additiver. Koncentrationen af forbindelsen, der skulle undersøges i foderet, blev udtrykt i mg/kg.
Dyrene fik det medicinbehandlede foder i 13 på hinanden følgende dage, begyndende med infektionsdagen. Ved forsøgets afslutning slagte-des alle dyrene. Kroerne fjernedes ved autopsi, tømtes og maledes i en ultra-turrax blander i 15 ml sterilt saltvand. Kolonitælning foretoges på Sabouraud-agar, og resultaterne, som er anført i tabel I, II og III nedenfor gengiver ED^-værdien, d.v.s. den dosis af forbindelsen, ved hjælp af hvilken 50% af dyrenes kroer var fuldstændig negative for Candida albicans.
14 DK 158042 B
If α) μ β <ΰ G Tf ,¾ o Η Ή (d ..
M Cn M H\
Cn W å •H m LO H H H H LO in tn-ri cm cm ro ro ro ro ni cm
O HH HH
Π3 -ri •Η Τ3
XS U
as O I lo
o m U Q W H
10 — ·Η M tn <D o +J Tf +> O 0) S-l r-l id tn η ή
H O
0 tn
ri (D
tn > m O H Cn - tQ+j^iri m o cm m o o o
•Η x N. Η Η Η M
,< 'd (u u
L β m S
H δΪΗ
" U HO
1 τ' fd +>
O β M
|Ί I "H <D
CM tJ» > dk U K «? <d
O > H
\ p— K +> ια
2-\ ni O K
\ *u S-i ni O
ø-u ^ § _/ Η — ni i - φ § £ ^
Q)(l) 0)0 0) φ o ni tu <D
tn to to o to tø o a to w njid (d·—- id id OO id id ΜΛΛηίΛΛ^^ΛΛ
CM
m o CO K ^
tt! ni K K
O O O
tj co ro O I I · T
M rijcn fficainoo oo j li o o o o o o o
§ ϊ a1 \ / a a a i S
I ????????
15 DK 158042 B
IT
tt) ^ s tt) d Ti A< O H IH rd ,μ Η \ (Q g •H toHH'SH^mLninim tø-H HnrOHfOHOJCNCM O] q c—I i—I i—I i—i
Ti -ri ri Ti Ti H §8!
0 I
1 o O Ln U Q W H
to
»fc-H
H to O) O -P rd +) O 0)
Η H
id •Η M O w •H 0) O) > O -H td
rrtjJAd LD I O O ID IT) O O O O O
.,-1 \ H-st1 Η·—ΙΗΓΊΗ
Ti O) to a *n s
rd *H
TJ φ H
H Q)
Id -4-> d ω H tt) tn > id id > h
-P
H
id to u O)
H
H
0) m φ φ φ Φ η φ φ φ Φ Φ Φ tototototflOWtomwcoto
(CididididSidid^S^S
CQpQrQf£3rQS3rQ»d*QiQi,Q^ +> id ro M H U S3 „ JH _
•p ϋ. u m o Jp ®, JP
H i i 1 O m [ 1 S3 nj S3 o a ro S3 I o o u <h r il r Η Γ π S3 <n i i <n i Z J I n o O A S! S3 S3 g
O o o a a a S
Η><οοοοοοορ οωω h3 uuuuuuuoouu
ω i i i i I I 1 I I I
S wwgSSSSSSSS
<: iszassaassiss.
EH I I I I I I 1 I I 1 i
16 DK 158042 B
ØU* u 0) u S <D s ’ϋ λ: o i—i m cd
M
H \ 51 Ο) β .η mv£>toin i oo oo vo m vo tn tn -h cn h h cm H ™ H ™
OH H r-ι H
*3 H Η Ό c, « td >
0 I
1 o O m P Q tf tf tn •*-rl p to d) o
-P Ό •P
O O) P H td
•H P O CO
to > m m m m m o«f-itn *· ****** * Γζ^ 4J ^ LO I CM LO o cm cm cm lo cm o •H ^ \ Ό φ Φ ν'
β ^ g td <p O φ -H
H <D td -P β CO •H 0) tji > td td > H
-P
H
td to p
H O O
[J CM CN
V, W ίΰ α,φΦΦΦΦΦΦΦ ω ω α) ojtntncGtntowww“$® cdcdtdrdtdcdftSnScdfd^jrf in n a 7J· in W <n
Id ro ίΰ U O
m in ro s CM CM I I
S ®N B 8 8 § § § s V Siiiiii
5 g * V V V V V Ϋ V
I É =f f gj 1 I 1 I I I I 1 1 1 1
17 DK 158042 B
··»
U
Φ P
ΰ φ ti 'd M o h m (ti tn
M
ri \ tn ίΩ Es
H LnLfli-IOOr-llUalHVDH
U) -Η cm cm ro co Η co H ro
0 Η H
T3 -r| •ri t3 a « (ti > υ i
1 o O m U Q « H
CO ··> ·Η
P cq 0) O P -P
O Φ P H (ti
•Η P O
10 H 0) m co > m m cm m m m mm O-ritn*·*·»·*· *· ' ** *
CM CM H CM O CM I CM I CM CM
Η Μ N ^ d φ t n ti «η g (ti M-l ϋ φ ·Η
Η φ (ti -Ρ ti CO
ri φ tn > (ti (ti J> !-i
^ CM
S3
ro O
» S3 S3 O
+1 ° O O U
H m S3 w
(ti O S3 O
co cm cm S3 cm S3 U O >
M O * I H
Φ cm O cm cm cm O m O
H S3 cm <—« \ r-, cm S3 cm cm H CM S3 S3 H S3 S3 O S3
φ ». ·. o "O
φ ΦΟΗΗΟΗΗΗ φ Φ
φιοωουουυυυωω co (ti (ti — Sd trj — tx3 D3 S3 (ti Φ (tixi^cMCMCMcMcon. cns3S2 PQ
CM CM
cm co ro co M ro S3 S3 S3
4j OS3 lo UcmOO
nj —o ro ro S3 '— I I
co i i S3 S3 cm e ro co cm +i S3 S3 U U U o S3 ^ ^ U g g i i I I O CM cm η || cm O O m cm — S3 S3 co m O W S3 O O S3.. S3 S3 U O S3 αοοοοαυογ-γο 3 l3JLaJL3JL3JLaJk3JL3JLaJL Λ J § EH i I I I I I i i i i i 18 DK 1580428 ··» Μ 0) $-ι β Ό 44 O η m πί 44 tn 44 t? -Η Η Η H «5 I I 5 01 -H ro ro η H 1-1
O
>d -H •h ns ns n d n fd > 0 i
1 o O m H Q
K H
01
5-1 01 0) O -μ TS
4->
0 <ϋ Μ H
(ti
H 5-1 O W
•Η φ in in in 01 > es lo es in es O -Η Φ *·* *· ^ -
.μ 44 in H es I H es H
vj 44 \ V
ns <d tn| ΰΉ g (d ih
ϋ (!) -H
i—! Cl) (d -μ S w -ri O) &> > (ti (ti > >-1 -μ
rH
(d 01 5-1 Φ
H O O
rH es es φ ^ *ί (1) 0) (I) 0) ai(i)a)Hoioiw(o
OlOlOlUltittiltinJ
(d (d (ΰϊΒΛΛΧίΛ CQ 43 43 <n m w eo es
UK
jj m i S jn (0 ro tn es I m tu ω - a u> K O K jo
+J o O O O O O
Η 1 I I I I I
n es es es es es es
IH O K O K K K
3· en o w o o o
I I I I I I
i “ loocpggg
Ε-ΐ I I I I I I I
19 DK 158042 B
·*» 5h
O) H ti 0) ti Td M O
h m rd ^ tT> •H \ to CO Ei
•H lo rO CO CO ΙΟ ΙΟ H I CO ID ID ID CO ΙΟ Η I
m -Η Η ΙΟ Η H CO HHH H CO
-8-H
•ri Π3 <ti 5-1 ti ffl ffl >
ϋ I
I o o m
5-1 P
W H
en
•v-H
M to <i) o +J t3 -t-> O O) 5-1 i—I ti
-HP
W PS o o 1 ω m > in in in m m ΓιΟ-rltJi m cm . in in cm cm cm cm rø - - - *· ****·* \ / -η Λ! \ i cm i i i—i i cm cm i i i ihhhh S τ) (i) ti)
OS ή S
m m ϋΟ)·Η H 0)
td -P
o s w (r I -HQ) CM tO > JL β ® S ti
o > H
\/0—
/ 'ti O
*=\ pT B
?-ϋ 8 '
Hs h o _·
H CM H
(D S3 pH rH j—I ^ 0)0)0)00(1)00)(1)(1)(1)0)0)0)(1)0)0) ωωωΒΒωΒίηωωωωωιηωωΜ rø <d cd cd cdcd(d(d (d(d(d(d(d(d
CQrQrQCMCMrQCM,£j,Qf£!,Q,QrQt£!.3XI.S
ro
B
O cn I B cm in
cm O —· B
ro B I roin ro
BO in cm B O in B
Η ΟΙ B —O cm ro I B O
η I -—- in cm cm ^ B cm ίο I rom
B ro ro a O BB cooBO nico BB
p ^ B cm I OOBIOI-'B O id
fxj cm O O O ·— IOOIOcmO IO
rp B w | IOI CM'-'I CMIOI COCMI
OBOOBOBBOOOOOBOO y '-'OOOOOOOOWO'-'OOWO
20 DK 158042 B
-H
to o -ri LDtn tn P M 0H\ TJ tn •r| ·»· g , ,
τ3 54 I H co I H
d Cl) -H m vd ro tf d 0 d -H 54 1 ,¾¾ 0) OH ΜΌ U td g o 2 M > Ή ··*
I S-ι I I
•ri <D M O
Πΰ +) (D Λ _ C 4J iw tn m lo o o οή o^i < i o _r ,_*
O 51 (|)H \ N H CM LO
rd tn
H -ri O) 54 g ttS +1 O
G ω to -H
-ri -ri <D CD tJ) CD > > 01 (0 O t0 "ri -ri
> T3 r-l 4J tQ
54 I
φ 22 H o O
—. Hg I II O
H <D S ^ S3 O
w O ho I 44 w i
H (D-PU 0) to (U <D
m to h cm o tn O ω w g cd cd \o (0 13 (0 (0 Μ CQ t n h 2 Λ 2 Λ X!
O
mi to o 54 co to -h rd 05 0) I 1 -ri -ri ϋ
Q) Hg O O
S CM
R o 54 Pi S3 2 2 2 2 S Λ «Η Q) * s rd LO — ro d S3 co S! •H CM S! cm
Λ O U O
Ή O 1-0
o O O °P O
Sh u ϋ S! o
1 I O I
/% i u ^2^ S ^2 ot I I I I Ed w ^ *—1* ^ <| «3< to co 'ϋ* co ro ro sf S! S3 S3 •t* s* co to cd
co co U U O
0 O 1 1 *
1 I CM CM CM
co co Η Η H
2 S3 U U U
H O O I I I
H 5.0 O ^ ^ ^ H 54 i I ^
<3 <3* vi* CM CM CM
2
H
§ S3 2 Ed 2 2 g σ o u o o o
DK 158042 B
21 I betragtning af de antifungale og antibakterielle egenskaber er de her omhandlede forbindelser med formel (I) eller syreadditions-salte deraf værdifulde scm aktiv bestanddel i lægemiddelpræparater på grundlag af et opløsningsmiddel eller et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærestof, og tilvejebringer endvidere en effektiv terapeutisk metode til bekæmpelse af fungal eller bakteriel vækst ved anvendelse af en effektiv antifungal eller antibakteriel mængde af sådanne forbindelser (I) eller salte deraf. Antifungale og antibakterielle præparater indeholdende en effektiv mængde af en aktiv forbindelse (I), enten alene eller i kombination med andre terapeutiske bestanddele, i blanding med passende bærestoffer, kan let fremstilles i henhold til konventionelle farmaceutiske metoder for de sædvanlige administrationsveje. Foretrukne præparater er på enhedsdosisform og indeholder pr. dosisenhed en effektiv mængde af den aktive bestanddel i blanding med passende bærere. Selv om mængden af aktiv bestanddel pr. enhedsdosis kan variere indenfor temmelig vide grænser, foretrækkes dosisenheder, som indeholder fra ca. 50 til ca. 500 mg og mest foretrukket fra ca. 100 til ca. 250 mg af den aktive bestanddel.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle dele er vægtdele, med mindre andet er anført.
22 DK 158042 B
Eksempel 1
En blanding af 2,4 dele N-(4-hydroxyphenyl)benzamid, 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethylmethansulfonat, 2 dele kaliumcarbonat og 75 dele dimethyl-sulfoxid omrørtes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes to gange med trichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 1-butanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,7 dele (51%) cis-N-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxo-lan-4-ylmethoxy]-phenyl} benzamid, smeltepunkt 217,6°C.
Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 og deri anvende en ækvivalent mængde af et passende substitueret N-(4-hydroxyphenyl)benzamid som udgangsmateriale fremstilledes følgende forbindelser: cis-N- {4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenylf-4-methoxybenzamid, smeltepunkt 188,7°C; cis-N-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenyl]— 4-fluorbenzamid, smeltepunkt 198,2°C; cis-ethyl[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl|carbamat, smeltepunkt 178,9°C, og cis-4-brom-N-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} benzamid, smeltepunkt 217,9°C.
Eksempel 3
En blanding af 2,8 dele 4-chlor-N-(4-hydroxyphenyl)benzamid, 0,4 dele af en 78% natriumhydriddispersion, 75 dele dimethylsulfoxid og 18 dele benzen omrørtes i 1 time ved 40°C. Der tilsattes dernæst 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethylmethansulfonat, og det hele omrørtes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes to gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 1-butanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (58%) cis-4-chlor-N-[4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}benzamid, smeltepunkt 213,3°C.
Eksempel 4
En blanding af 1,8 dele 4-(1-pyrrolidinyl)phenol, 0,4 dele af en
DK 158042 B
23 78% natriumhydriddispersion og 100 dele dimethylsulfoxid omrørtes il i. time ved 40°C. Der tilsattes dernæst 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, og omrøringen fortsattes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybis-ethan. Ekstrakten vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 1,1'-oxybisbutan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele (48%) cis-1- {2-(2,4-dichlorphenyl)-4-[4-(1-pyrrolidinyl)phenoxymethyl]-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 149,1°C.
Eksempel 5
En blanding af 1,9 dele 4-(4-morpholinyl)-phenol, 4,2 dele cis- 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 dele kaliumcarbonat og 80 dele 4-methyl- 2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøl-des, vand tilsattes, og produktet ekstraheredes to gange med l,l'-oxybisethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 1,1'-oxybisbutan, hvilket efter tørring gav 2,3 dele (47%) cis-4-:f4- [2- (2,'4-dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny]^morpholin, smeltepunkt 135°C.
Eksempel 6
En blanding af 1,9 dele 4-(dimethylamino)-phenol,hydrochlorid, 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethylmethansulfonat, 4 dele kaliumcarbonat og 80 dele 4-methyl- 2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes, vand tilsattes, og produktet ekstraheredes to gange med l,l'-oxybisethan. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 2,4 dele (37%) cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-N,Ν'-dimethylbenzenamindiethandioat,hydrat, smeltepunkt 112,5°C.
Eksempel 7
En blanding af 1,8 dele N-(4-hydroxyphenyl)propanamid, 4,2 dele
24 DK 158042 B
cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 dele kaliumcarbonat og 67,5 dele N,N-dimethylf ormamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes qg hældtes på vand. Produktet ekstraheredes to gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes i løbet af en weekend ved 80°C, hvilket gav 2,3 dele (37%) cis-N-{*4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyjphenyljpropanamidethandioat, 2-propanolat, smeltepunkt 116,9°C.
Eksempel 8
En blanding af 1,7 dele N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, 2 dele kaliumcarbonat og 68 dele N,N-dimethyl-formamid omrørtes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes yå vand. Produktet ekstraheredes to gange med trichlor-methan. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 2,8 dele (61%) cis-N-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyljacetamid, smeltepunkt 180,5°C.
En blanding af 8,9 dele cis-N-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^acetamid, 1,5 dele kaliumhydroxid og 80 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og vand sattes til remanensen.
Det bundfældede produkt frafiltreredes og udkrystalliseredes fra methylbenzen, hvilket gav 6,6 dele (82%) cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzenamin, smeltepunkt 164,4°C.
Ekfeempel 9
En blanding af 0,8 dele isothiocyanatomethan, 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] -benzenamin og 100 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes
25 DK 158042 B
fra acetonitril, hvilket gav 2,7 dele (53%) cis-N- [4-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-N'-methylthiourinstof, smeltepunkt 130,7°C.
Eksempel 10
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 9 og anvende ækvivalente mængder isothiocyanatoethan i stedet for det deri anvendte isothio-cyanatomethan fremstilledes: cis-N-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan- 4-ylmethoxy] phenylj -N-ethylthiourinstof, smeltepunkt 140,4°C.
Eksempel 11
Til en omrørt opløsning af 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzenamin i 10 dele eddikesyre sattes 20 dele vand. Der tilsattes .derhæst en opløsning af 1 del kaliumisocyanat i 20 dele vand, og det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 200 dele vand neutraliseredes blandingen med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet fra-filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl- 2-pentanon. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 2,9 dele (62%) cis-N-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylj -urinstof, smeltepunkt 155,1°C.
Eksempel 12
En blanding af 1 del isocyanatomethan, 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-benzenamin og 75 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,5 dele (73%) cis-N-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-Ν'-methylurinstof, smeltepunkt 169°C.
Eksempel 13
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 12 og anvende ækvivalente mængder af henholdsvis isocyanatoethan og isocyanatobenzen i stedet for det deri anvendte isocyanatomethan fremstilledes henholdsvis:
26 DK 158042 B
cis-N-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenyl^ -Ν'-ethylurinstof, smeltepunkt 154,3°C, og cis-N-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenyl$ -N*-phenylurinstofnitrat, smeltepunkt 127,3°C.
Eksempel 14
En blanding af 40 dele myresyre og 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-benzamin omrørtes og tilbagesvaledes i 48 timer. Reaktionsblandingen afkølkdes og inddampedes. Remanensen opløstes i vand og neutraliseredes med natriumhydrogencarbonat. Produktet ekstraheredes to gange med trichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 4-methyl- 2-pentanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 3,8 dele (85%) cis-N-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^formamid, smeltepunkt 132,6°C.
Eksempel 15
En blanding af 1,8 dele methylcarbonochloridat, 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzenamin, 2 dele kaliumcarbonat og 75 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbagesvaledes i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Efter tilsætning af 2,2'-oxybispropan bundfældede produktet. Det frafiltreredes og omdannedes til nitratsaltet i 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 3,4 dele (63%) cis-methyl/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny]^ -carbamatnitrat, smeltepunkt 157,6°C.
Eksempel 16
En blanding af 1,7 dele dichloracetylchlorid, 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]" benzenamin, 2 dele kaliumcarbonat og 100 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes to gange med l,l'-oxybisethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,9 dele (73%) cis-2,2-dichlor-N-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]- 27
DK 158042B
phenyl acetamid, smeltepunkt 165,6°C.
Eksempel 17
Til en omrørt og afkølet (is-bad) opløsning af 8,4 dele cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxylbenzenamin i 75 dele pyridin og 112 dele trichlormethan sattes dråbevis 3,5 dele phenylcarbonochloridat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand, og produktet ekstraheredes to gange med trichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af l,l'-oxybisethan og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 8,6 dele cis-phenyl{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj carbamat, smeltepunkt 170,6°C.
Eksempel 18
Til en omrørt og afkølet (is-saltbad) opløsning af 13 dele carbon-disulfid og 2,1 dele N,N*-methantetraylbis[cyclohexanamin] i 15 dele pyridin sattes dråbevis en opløsning af 4,2 dele cis-4-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzenamin i 25 dele pyridin ved en temperatur mellem -10°C og -5°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen først ved -10 - -5°C i 3 timer og yderligere ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i 20 dele eddikesyre. Opløsningen omrørtes, og 50 dele vand tilsattes. Detdannede bundfald frafiltreredes, og filtratet neutraliseredes med kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (69%) cis-l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl-methyl]-lH-imidazol, smeltepunkt 136°C.
Eksempel 19
En blanding af 90 dele ammoniumhydroxid, 5 dele cis-1-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-isothiocyanatophenoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol og 200 dele methanol omrørtes i 3 timer ved
28 DK 158042 B
stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand, og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 2,8 dele (53%) cis-N-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylfthiourinstof, smeltepunkt 190,4°C.
Eksempel 20 A. En blanding af 33,8 dele 4-(1-piperazinyl)-phenoldihydrobromid, 11.2 dele eddikesyreanhydrid, 42 dele kaliumcarbonat og 300 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbagesvaledes i 3 dage. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes. Den faste remanens omrørtes i vand, og kaliumhydrogencarbonat tilsattes. Det hele omrørtes i 30 minutter.
Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes i en fortyndet saltsyreopløsning. Opløsningen ekstraheredes med trichlormethan. Den sure vandige fase fraskiltes og neutraliseredes med ammoniumhydroxid. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 5,7 dele l-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin, smeltepunkt 181,3°C.
B. En blanding af 2,4 dele l-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin, 0,4 dele af en 78% natriumhydriddispersion, 75 dele. dimethylsulfoxid og 22,5 dele benzen omrørtes i 1 time ved 40°C. Der tilsattes dernæst 4.2 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, og omrøringen fortsattes natten over ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med vand. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3.2 dele (59%) cis-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- 1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, smeltepunkt 146°C.
Eksempel 21
En blanding af 21 dele cis-l-acetyl-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny]J piperazin, 10 dele kaliumhydroxid og 200 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes,: og benzen tilsattes. Det hele vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
29 DK 158042 B
Remanensen omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 13,9 dele (71%) cis-l-^"4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl^-piperazin, smeltepunkt 170,7°C.
Eksempel 22
En blanding af 0,9 dele isothiocyanatomethan, 4,9 dele cis-l/*4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl^ piperazin og 100 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 1,4-dioxan. Det frafiltreredes igen og omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 2,7 dele (47%) cis-4-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-N-methyl-l-piperazincarbothioamid,monohydrat, smeltepunkt 138,2°C.
Eksempel 23
En blanding af 1 del isothiocyanatoethan, 4,9 dele cis- 1-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-piperazin og 130 dele dichlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen tritu-reredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 5,2 dele (89%) cis-4-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylj -N-ethyl-1-piperazincarbothioamid,hemihydrat, smeltepunkt 187,9°C.
Eksempel 24
En blanding af 0,7 dele isocyanatomethan, 4,9 dele cis-l-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-pheny]J-piperazin og 100 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafi'l-treredes og tørredes, hvilket gav 3,7 dele (66%) cis-4-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-N-methyl-l-piperazincarboxamid/monohydrat, smeltepunkt 120,6°C.
30 DK 158042 B
Eksempel 25
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 24 og anvende ækvivalente mængder af henholdsvis isocyanatoethan og isocyanatopropan i stedet for det deri anvendte isocyanatomethan opnåedes henholdsvis de følgende forbindelser: cis-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]phenyl^-N-ethy1-1-piperaz incarboxamid,monohydrat, smeltepunkt 121,2°C, og cis-4- £4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -N-propyl-l-piperazincarboxamid,dihydrat, smeltepunkt 111,1°C.
Eksempel 26
En blanding af 1 del kaliumisocyanat, 4,9 dele cis-1-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj -piperazin, 0,6 dele eddikesyre, 50 dele vand og 50 dele 1,4-dioxan omrørtes natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet af-dampedes, og remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silica-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (38%) cis-4- /4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -1-piperazincarboxamid, smeltepunkt 189,8°C.
Eksempel 27 . En blanding af 1,2 dele methylcarbonochloridat, 4,9 dele cis-l-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy]pheny]J -piperazin, 2 dele natriumhydrogencarbonat, 100 dele 1,4-dioxan og 50 dele vand omrørtes natten over ved stuetemperatur.
Vand sattes til reaktionsblandingen. Det bundfældede produkt frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 3,8 dele (69%) cis-methyl-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyJpheny]^ -1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 137,5°C.
Eksempel 28
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 27 fremstilledes cis-ethyl-
31 DK 158042B
4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-!-piperazincarboxylat, smeltepunkt 112,2°C, ved omsætning af ethylcarbonochloridat med cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH-imidazol-1-yImethy1)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl} piperaz in.
Eksempel 29
En blanding af 60 dele myresyre og 4,9 dele cis-1-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-. phenyl}piperazin omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes, vand tilsattes, og det hele alkaliseredes med en 50% natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med trichlor-methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 5,3 dele (100%) cis-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxo-1an-4-ylmethoxy]phenyl} -1-piperazincarboxaldehyd, smeltepunkt 153,4°C.
Eksempel 30
En blanding af 2 dele dimethylcarbaminchlorid, 4,9 dele cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny]} -piperazin, 4 dele kaliumcarbonat, 130 dele dichlor-methan og 20 dele vand omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand, og det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Dichlormethanfasen fraskiltes, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af 4-methyl- 2-pentanon og 2,21-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 4,8 dele (86%) cis-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -N,N-dimethyl-l-piperazincarboxamid, smeltepunkt 143,8°C.
Eksempel 31
En blanding af 1,5 dele benzoylchlorid, 4,9 dele cis-1-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl} piperazin, 3 dele kaliumcarbonat, 130 dele dichlormethan og 20 dele vand omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Vand tilsattes, og det hele omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra en blanding af ethanol og 2,21-oxybispropan, hvilket gav 5,9 dele (80%) cis-l-benzoyl-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-
32 DK 158042 B
2-(lH-imidazo1-1-ylmethy1)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -piperazin-ethandioat (2:3)hemihydrat, smeltepunkt 132,9°C.
Eksempel 32
En blanding af 1,5 dele propanonsyreanhydrid, 4,9 dele cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-piperazin, 2 dele kaliumcarbonat og 130 dele dichlor-methan omrørtes først i 2 timer og yderligere efter tilsætning af 20 dele vand i 1 time ved stuetemperatur. Lagene adskiltes, og den organiske fase inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes, behandledes med kaliumcarbonat og omkrystalliseredes fra 4-methy1-2-pentanon, hvilket gav 3,6 dele (66%) cis-l-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -4-(1-oxopropyl)piperazin, smeltepunkt 122,7°C.
Eksempel 33
En blanding af 10 dele carbondisulfid, 19,6 dele cis-l-ft-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}piperazin, 2,4 dele natriumhydroxid, 80 dele methanol og 100 dele vand omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes dernæst 7,5 dele dimethylsulfat, og omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Vand tilsattes og produktet ekstraheredes med dichlor-methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 23,1 dele (100%) cis-methyl-4-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxylphenyl} -1-piperazincarbodithioat, smeltepunkt 132,9°C.
Eksemepl 34
En blanding af 1,7 dele phenylcarbonochloridat, 4,9 dele cis-1-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethy1)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny]}-piperazin, 2 dele kaliumcarbonat og 130 dele dichlor-methan omrørtes først i 2 timer ved stuetemperatur og yderligere efter tilsætning af 20 dele vand i 1 time ved samme temperatur. Den organiske fase skiltes fra reaktionsblandingen og inddampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 5,3 dele (87%) cis-phenyl-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-
DK 158042 B
33 phenylj -1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 159,5°C.
Eksempel 35
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 20-B og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer opnåedes yderligere følgende forbindelser: trans-l-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, smp.: 175,9°C (som dihydrochlorid,dihydrat) og smp.: 114,4°C (som ethandioat (1:1) monohydrat) l-acetyl-4-{4-[2-(4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, smp.: 158,5°C (som cis-isomer) og l-acetyl-4-{4-[2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)- l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, smp.: 140,4°C (som cis-isomer)
Eksempel 3 6
En blanding af 1,6 dele 1H-1,2,4-triazol, 54 dele N,N-dimethyl-formamid og 45 dele benzen omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer.
Efter afkøling tilsattes 0,78 dele af en 78% natriumhydriddispersion, og det hele omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsattes dernæst 8,9 dele cis-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylbenzoat, og omrøringen fortsattes natten over ved 150°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstrahe-redes 3 gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 8,5 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]benzoat som en remanens.
En blanding af 289 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]benzoat, 200 dele af en 50% natriumhydroxidopløsning, 1500 dele 1,4-dioxan og 300 dele vand omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamledes, og elueringsmidlet af-
34 DK 158042 B
dampedes, hvilket gav 89 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol, smeltepunkt 138,2°C.
En blanding af 30,6 dele cis-2-(2,4~dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol og 75 dele pyridin omrør-tes ved stuetemperatur, og der tilsattes dråbevis 17,2 dele methan-sulfonylchlorid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på is-vand, og produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med fortyndet saltsyreopløsning og to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluerings-middel. Den første fraktion opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 21 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat, smeltepunkt 98°C.
Eksempel 37
En blanding af 13,2 dele 1-(4-methoxyphenyl)piperazin,dihydrochlo-rid, 5,1 dele 1-butanal, 9 dele natriumacetat og 80 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 1 del palladium-på-trækul katalysator. EfterfSen beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Vand sattes til remanensen, og produktet bundfældede. Det frafiltreredes, vaskedes med vand og omdannedes til hydrochloridsaltet i ethanol og 2-propanol. Efter tilsætning af 2,2'-oxybispropan, bundfældede saltet.
Det frafiltreredes og udkrystalliseredes fra en blanding af ethanol og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 13,1 del (81%) l-butyl-4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 214,2°C.
Eksempel 38
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 37 og anvende ækvivalente mængder af en passende aldehyd eller keton i stedet for den deri anvendte 1-butanal fremstilledes: 1-(4-methoxyphenyl)-4-propylpiperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 214,7°C; 1-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methylpropyl)piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 223,5°C; 35
DK 158042 B
1-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 220, 3°C; 1-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methylethyl)piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 230,1°C, og 1-(4-methoxyphenyl)-4-(phenylmethy1)piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 234°C.
Eksempel 39
En blanding af 12,5 dele l-butyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, dihydrochlorid og 150 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i iseddikesyre omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen tritureredes i 2-propanon. Produktet fra-filtreredes og udkrystalliseredes fra vand, hvilket gav 13,1 dele (81%) 4-(4-butyl-l-piperazinyl)phenolmonohydrobromid, smeltepunkt 281,9°C.
Eksempel 40
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 39 og anvende ækvivalente mængder af en passende (4-methoxyphenyl)piperazin i stedet for den deri anvendte l-butyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazin,dihydrochlorid opnåedes: 4-(4-propyl-l-piperazinyl)phenolsesquihydrobromid, smeltepunkt 241,8°C; 4-[4-(1-methylpropyl)-1-piperazinyl]phenoldihydrobromid, smeltepunkt 280,4°C; 4-[4-(2-methylpropyl)-1-piperazinyl]phenol, smeltepunkt 179,4°C; 4-[4-(l-methylethyl)-l-piperazinyl]phenol, smeltepunkt 247,4°C, og 4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]phenolmonohydrobromid, smeltepunkt 264,7°C.
Eksempel 41
En blanding af 17 dele 4-(1-piperazinyl)phenoldihydrobromid, 7 dele ethylcarbonochloridat, 21 dele kaliumcarbonat og 250 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbagesvaledes i 48 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm, og filtratet inddampedes. Den faste remanens opløstes i en fortyndet saltsyreopløsning. Opløsningen alkali-seredes med ammoniumhydroxid. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,5 dele ethyl 4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 168,8°C.
36
DK 158042 B
Eksempel 42
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 41 og anvende en ækvivalent mængde af henholdsvis 2- og 3-(l-piperazinyl)phenoldihydrobromid i stedet for den deri anvendte 4-(1-piperazinyl)phenol fremstilledes: ethyl-4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazincarboxylat, smeltepunkt 141,8°C og ethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-l-piperazincarboxylat, smeltepunkt 123,4°C. Eksempel 43
Til en omrørt opløsning af 80 dele 3-(1-piperazinyl)phenoldihydro-bromid i 360 dele vand og 180 dele trichlormethan sattes portionsvis 42 dele natriumhydrogencarbonat ved 10°C. Dernæst tilsattes dråbevis i løbet af en 15 minutters periode 26 dele eddikesyreanhydrid, mens der afkøledes ved 10°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og udkrystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 37 dele (70%) l-acetyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin, smeltepunkt 186,1°C:
Eksempel 44
Til en omrørt blanding af 12,9 dele 4-(1-piperazinyl)-phenol-dihydrobromid, 40 dele ethanol og 50 dele vand sattes 12,6 dele natriumhydrogencarbonat. Der tilsattes dernæst dråbevis 6,4 dele methansulfo-nylchlorid ved 0°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over. Det bundfældede produkt frafiltreredes og optoges i vand. Det hele alkaliseredes med en natriumhydroxidopløsning og omrørtes i 30
II H
minutter ved stuetemperatur. Blandingen filtreredes over hyflo, og filtratet gjordes surt med eddikesyre. Det bundfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,8 dele 1-(4-hydroxyphenyl)-4-(methylsulfonyl)-piperazin, smeltepunkt 204,9°C.
Eksempel 45
Til en omrørt opløsning af 3,6 dele N-(4-hydroxyphenyl)-N-methylacetamid i 100 dele dimethylsulfoxid sattes 0,7 dele af en 78% natriumhydriddispersion, og omrøringen fortsattes, indtil skumning var ophørt. Der tilsattes dernæst 8,4 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat, og det hele omrørtes i 3 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten 37
DK 158042 B
vaskedes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2- propanol. Saltet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 9,2 dele cis-N-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -N-methylacetamidethandioat (1:1), smeltepunkt 110°C.
Eksempel 46.
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 4 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer opnåedes de følgende forbindelser på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter behandling af den frie base med en passende syre:
π—N
U
CH2 Ar I-J— CH2 - O _^I-R4
Ar r4 Base eller salt Iso~ Smelte- _________mer_punkt
2'4“C12"C6H3 CH3 2(COOH)2,C2H5OH cis 136,7°C
2.4- cl2-C6H3 CH(CH3)-CH2-CH3 3HC1, H20 cis 193,6°C
2,4“cl2~CgH3 CH2-CH(CH3)2 3HC1, H20 cis 179,8°C
2'4~C12"C6H3 CH(CH3)2 3HC1,CH3- cis 192,8°C
CHOH-CH2
2.4- c12“c6H3 (CH2)3CH3 3HC1,H20 cis 178,5°C
2.4- Cl2^C6H3 CH2-CH2-CH3 2 1/2 (COOH)2 cis 171,1°C
2'4"C12-C6H3 CH2-C6H5 3HC1,H20 cis 212,8°C
3"CH3"C6H4 CO-CH3 (E)-HOOC-CH= - 162,7°C
CH-COOH
2.4- Cl2-CgH3 CgHg base cis 209°C
3- Cl-C6H4 CO-CH3 (COOH)2 cis 190,9°C
DK 158042 B
38
Eksempel 47
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 4 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes yderligere de følgende forbindelser: cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan- 4-ylmethoxy]-2-nitrobenzenamin, smeltepunkt 148,1°C; cis-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-N-ethylbenzenaminf smeltepunkt 143°C, og cis-ethyl-4—£2—[2—(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl^ -1-piperazincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 195,4°C.
Eksempel 48
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 3 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes de følgende forbindelser: ethyl-4- {4-[2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -1-piperazincarboxylat(E)-2-butendioat (2:1), smeltepunkt 159,9°C; 1-acetyl-4-{4-[2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^piperazin, smeltepunkt 171,4°C; cis-ethyl-4-f3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] phenyl| -1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 119,5°C, og cis-l-acetyl-4-£3—[2—(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyIphenylf piperazindihydrobromid,monohydrat, smeltepunkt 206,5°C.
Eksempel 49
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 7 og anvende en ækvivalent mængde af et passende N-(hydroxyphenyl)acetamid i stedet for det deri anvendte N-(4-hydroxypheny1)propanamid fremstilledes: cis-N- [2-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyIphenylf acetamidnitrat, smeltepunkt 183,6°C, og cis-N- £3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ acetamidnitrat, smeltepunkt 170,5°C.
39 DK 158042 B
Eksempel 10
En blanding af 2,2 dele N-(5-hydroxy-2-nitrophenyl)-acetamid, 4,2 dele cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonat, 3 dele kaliumcarbonat og 90 dele N,N-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 120°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med en kaliumcarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i 80 dele methanol og 2 dele af en 30% natrium-methanolatopløsning tilsattes. Det-hele omrørtes og tilbagesvaledes i 1 time. Blandingen hældtes på vand, og lagene adskiltes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav 1,3 dele (25%) cis-5-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-2-nitro-benzenamin,monohydrochlorid, smeltepunkt 242,9°C.
Eksempel 51
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 50. ©g anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende forbindeis er:
Π N
O
ί J CH2-0 —^ _^T-R4 4 R Base-eller saltform Smeltepunkt
CH3 base 126,1°C
C2H5 base 122,2°C
CH2-CH2-CH3 base 115,6°C
CH(CH3)2 base 116,3°C
(CH2)3-CH3 base 111,4°C
CH2-CH(CH3)2 base 120,3°C
CH(CH3)-CH2-CH3 base 100,5°C
CO-CH3 base 176,4°C
S02-CH3 base 1/2H20 152,1°C
CH2-C6H5 base 107,1°C
C6H5 base 134,1°C
40 DK 158042 B
Eksempel 52
Til en omrørt og afkølet (vand-bad) blanding af 25 dele cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, 27,7 dele kaliumcarbonat og 375 dele trichlormethan sattes dråbevis 5,7 dele methylcarbonochloridat ved en temperatur mellem 20 og 23°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreredes over hyflo',1 og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon, en lille mængde methanol og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 23 dele (74,15%) cis-methyl-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyll -1-piperazincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 192,9°C.
Eksempel 5^
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 52 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes de følgende forbindelser i cis-methyl-4-/>4- [2- (2,4-dichlorphenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) - 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 134,7°C; cis-ethy1-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -1-piperazincarboxylat,dihydrochlorid, smeltepunkt 170,4°C; cis-ethyl-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -1-piperazincarboxylat,dihydrochlorid hemihydrat, smeltepunkt 178°C, og cis-phenyl-4- £4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -1-piperazincarboxylat, smeltepunkt 112,4°C.
Eksempel 54
En blanding af 1,56 dele propion-syreanhydrid, 4,9 dele cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin, 2 dele kaliumcarbonat og 130 dele dichlor· methan omrørtes i 2 timer ved 10°C. Vand tilsattes og lagene adskiltes. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel
DK 158042 B
41 under anvendelse af en blanding af trichlorméthan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochlorid-saltet i 2,2'-oxybispropan og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,21-oxybispropan, hvilket gav 1,2 dele cis-1^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -4-(1-oxopropyl)-piperazin,dihydrochlorid, smeltepunkt 180,9°C.
Eksempel 55
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 52 og anvende en ækivalent mængde smørsyreanhydrid i stedet for propion syreanhydrid, som blev anvendt deri, fremstilledes: cis-1- £4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl5 -4-(1-oxobutyl)piperazin,dihydrochlorid, 177,7°C.
Eksempel 56
En blanding af 1,34 dele ethyl-2-chloracetat, 5 dele cis-1-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^piperazin, 2,75 dele kaliumcarbonat og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes i 1 time ved 60C. Reaktionsblandingen hældtes på is-vand. Produktet ekstraheredes med dichlor-methan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af methylbenzen og ethanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Den olieagtige remanens udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele cis-ethyl-4-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH-imidazo1-1-ylmethy1)-l,3-dioxolan-4-yImethoxy]-pheny3$ -1-pipe-razinacetat, smeltepunkt 130,7°C.
Eksempel 57
En blanding af 1 del 2-chloracetamid, 5 dele cis-l-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-y lme thyl) -1,3-di oxol an-4-ylmethoxy] phenyl] -piperazin, 2,76 dele kaliumcarbonat og 50 dele dimethylsulfoxid omrørtes i 60 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand,
42 DK 158042 B
og produktet ekstraheredes ned dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 1,5 dele cis-4- ^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -1-piperazinacetamid, smeltepunkt 150,2°C.
Eksempel 58
Til en omrørt opløsning af 5 dele ethanamin i 55 dele 1,2-ethan-diol sattes 4,5 dele cis-ethyl-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny!|-1-piperazinace-tat, og det hele omrørtes først i 5 timer ved 40°C og yderligere i 48 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens udkrystalliseredes fra en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybispropan. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 3 dele cis-4-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylj -N-ethyl-l-piperazinacetamid, smeltepunkt 117,2°C.
Eksempel 5.9
Ved at,følge fremgangsmåden i eksempel 58 og anvende en ækvivalent mængde methanamin i stedet for den deri anvendte ethanamin fremstilledes :
cis-4-^4- [2- (2,4-dichlorphenyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] phenyl^ -N-methyl-1-piperazinacetamid,trihydrochlorid monohydrat, smeltepunkt 212,2°C
Eksempel 60
En blanding af 20,7 dele cis-N-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -N-methylacetamid-ethandioat (1:1), 15 dele kaliumhydroxid og 160 dele 2-propanol omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til eth'andioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes.
DK 158042 B
43
Den frie base frigjordes på konventionel måde og udkrystalliseredes fra 1,1'-oxybisetfran, hvilket gav 9 dele (57%) cis-4-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-N-methyl-benzenamin, smeltepunkt 118,4 C.
Eksempel 61
En blanding af 53,7 dele cis-l-acetyl-4-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylJ -piperazin, 4,9 dele natriumhydroxid og 800 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med benzen. Ekstrakten vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen), mættedes med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 11,7 dele cis-l-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylJpiperazin, smeltepunkt 130,6°C.
Eksempel 62
En blanding af 60 dele myresyre og 6 dele cis-1-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-pheny3^piperazin omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen opløstes i vand. Opløsningen alkaliseredes med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med vand, tørredes, .filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (45:45:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methy1-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele cis-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] -phenylj-1-piperazincarboxaldehyd, smeltepunkt 137,3°C.
Eksempel 6.3
En blanding af 2,3 dele benzoylchlorid, 7,35 dele cis-1-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxylphenyljpiperazin, 3 dele kaliumcarbonat og 130 dele dichlor-
DK 158042 B
4.4 methan omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med vand/ tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmid-del. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidiet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,21-oxybispropan. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 1,8 dele cis-1-benzoy1-4-^4-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl^piperazin, smeltepunkt 140,3°C.
Eksempel 64
En blanding af 1,3 dele methansulfonylchlorid, 4,9 dele cis-l-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxylphenyl^piperazin, 3 dele kaliumcarbonat og 150 dele trichlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes dernæst 100 dele vand og omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 5 dråber vand. Umiddelbart efter tilsætningen af 2,21-oxybispropan bundfældede produktet. Det frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 5 dele cis-1-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl^ -4-(methylsulfonyl)-piperazinmonohydrat, smeltepunkt 113°C.
Eksempel 65·
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 64 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes: cis-1- £4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmet-yl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylj -4-(phenylmethylsulfonyl)piperazin, smeltepunkt 188,2°C, og cis-l-£4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylj -4-(phenylmethylsulfonyl)piperazinmonohydrat, smeltepunkt 135,1°C.
Eksempel 66 I løbet af 1 time bobledes gasformig oxiran gennem en omrørt blanding af 5 dele cis-1-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methylj-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenylJpiperazin og 80 dele methanol
DK 158042 B
45 ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95;5 efter volumen) som elueringsmid-del. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidiet afdampedes.
Den olieagtige remanens udkrystalliseredes fra en blanding af benzen og petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele cis-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl} -i-piperazinethanol, smeltepunkt 146,4°C.
En blanding af 5,3 dele cis-4-^4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]pheny 1} -1-piperazin-ethanol, 50 dele dimethylsulfoxid og 45 dele benzen omrørtes, indtil alt faststof var gået i opløsning. Der tilsattes dernæst 0,622 dele af en 75% natriumhydriddispersion, og omrøring ved stuetemperatur fortsattes til gasudviklingen var ophørt. 2,2 dele bromethan tilsattes, og det hele omrørtes natten over ved stuetemperatur. Yderligere 2 dele bromethan tilsattes i to adskilte portioner, hver gang med et 2-timers interval. Reaktionsblandingen hældtes på is-vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmid-del. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlét afdampedes.
Den olieagtige remanens omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,7 dele cis-1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} -4-(2-ethoxyethyl)piperazin, smeltepunkt 140-145,4°C
Eksempel 67
En blanding af 5 dele cis-l-acetyl-4-|*4- [2- (2,4-dichlorphenyl) - 2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl} piperazin, 1 del lithiumaluminiumhydrid og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 1 uge ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sønderdeltes ved successive tilsætninger af 1 del vand, 1,50 dele af en 50% natriumhydroxidopløsning og 3 dele vand. Bundfaldet frafiltreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedés til ethandioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,7 dele (56%) cis-l-/4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy! phenyl} -4-ethylpiperazinethandioat, smeltepunkt 169,7°C.
DK 158042 B
46
Eksempel 68
En blanding af 60 dele cis-l-acetyl-4-f4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(IH-imi dazo1-1-ylmethy1)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl^ piperazin og 400 dele 4-methyl-2-pentanon opvarmedes til tilbagesvaling og behandledes med aktivt trækul. Sidstnævnte frafiltreredes, og filtratet afkøledes til ca. 30°C. Der tilsattes dernæst langsomt 29 dele 2-propanol mættet med gasformig hydrogenchlorid^ og efter omrøring fik det dannede hydrochloridsalt lov til at udkrystallisere (3 timer). Det frafiltreredes og omkrystalliseredes to gange fra 2-propanol, hvilket gav 38 dele cis-l-acetyl-4-j"4-[2-(2, 4-dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyj| -piperazin,dihydro-chlorid, smeltepunkt 219,3°C.
Eksempel 69
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 4 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes yderligere følgende forbindelser med den almene formel (I): N-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}acetamid; smp.: 168,9°C (cis-isomer)

Claims (9)

47 DK 158042 B
1-L CH2 - O KH-^-NH2 (I-C) hvori Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, omsætter forbindelse (I-b) med ammoniakvand i et opløsningsmiddel, eller D) til fremstilling af en forbindelse med formlen Ό , (i-a) '—^ “2 -0
51 DK 158042 B . "31 hvori Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, og X' og R har den for henholdsvis X og R3 angivne betydning, idet dog X' er O, når R er hydrogen, opvarmer en forbindelse med formel (I-a-I*) med en forbindelse med formlen (IV) R3'-N=C=X* . 3 ’ hvori R og X1 har den ovenfor angivne betydning, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel, eller E) til fremstilling af en forbindelse med formlen V 0*2^/Ar 1° °\ /F~\ ° 3 I-*— CH2 - o y—NH-c-(o)m-R (I-e) hvori Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, under anvendelse af i og for sig kendte acyleringsmetoder, acylerer en forbindelse med formel (I-a-I1) med et acyleringsreagens med formlen W-C-(0)m-R\ hvori R3 og m har den ovenfor angivne betydning, og W betegner halogen, hydroxy eller en rest -OOC-R3, når m er O, eller W betegner halogen eller -OOC-OR3, når m er 1, eller F) til fremstilling af en forbindelse med formlen u “2^ Ar f °\ i/ \ \ ,x ’-— CH2 - O “C JC-NH-R5 (I-f) DK 158042 B hvori Ar og Q har den ovenfor angivne betydning, Rs betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl, og X betegner O eller S, under den forudsætning, at X betegner O, når R5 betegner hydrogen, opvarmer en forbindelse med formlen u CH, ar 2>χ·ΑΓ l° I i— ch2 - o (I-a-2) hvori Ar og Q bar den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen (V) R5-N=C=X 5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder O eller S, under den forudsætning, at X betegner O, når betegner hydrogen, i et for reaktionen inert opløsningsmiddel, eller G) til fremstilling af en forbindelse med formlen o o*»"-' LJ-α,,-ο (i-g) hvori Ar og Q har den ovenfor angivne betydning, og R4 betegner Ci-Cgalkyl, hydroxy (C-^-Cgalkyl), (C^-Cgalkyloxyjcarbonylmethyl, aminocarbonylmethyl, (C1-Cgalkyl)aminocarbonylmethyl eller phenyl-methyl, alkylerer en forbindelse med formel (I-a-2) DK 158042 B .... 4» 41 med en reaktionsdygtig ester med formlen W-R , hvori W og R har de foran anførte betydninger, ved hjælp af konventionelle N-alkyle-ringsmetoder, eller H) til fremstilling af forbindelser med formlen (I-g), 41 hvori R betegner en hydroxyethylgruppe, omsætter en forbindelse med formel (I-a-2) med oxiran, fortrinsvis ved at boble sidstnævnte gennem en opvarmet opløsning af forbindelse (I-a-2) i et organisk opløsningsmiddel, eller I) til fremstilling af forbindelser med formlen (I-g), 41 hvori R betegner en primær eller sekundær C^-C^alkylgruppe eller en phenylmethylgruppe, omsætter en forbindelse med formel (I-a-2) med et aldehyd eller en keton med formlen R4_a=c=0, hvori R4-a er en C^-Cgalkan eller toluen, hvori en GH^-gruppe -er .erstattet med =0, ved anvendelse af en reducerende amineringsreaktion, eller J) til fremstilling af forbindelser med formel (I-g), hvori 4' R betegner en (CL-C,alkyl)-aminocarbonylmethylgruppe, omsætter -* 0 . 4! tilsvarende forbindelser (I-g), hvori R betegner (C^-Cgalkyloxy)-carbonylmethyl, med en C^-Cgalkanamin Ved hjælp af i og for sig kendte metoder til fremstilling af amider ud fra estere, eller K) til fremstilling af en forbindelse med formlen a Ar f 1 /f\ „4" 1—*—ch2 - o y—\___y1 - R (I-h) 4«! hvori Ar og Q har den ovenfor angivne betydning, og R betegner en acylgruppe i form af C^-Cgalkanoyl, C^-Cgalkylsulfonyl, phenylmethyl sul fonyl, (C1-C6alkyloxy)carbonyl, phenoxycarbonyl, aminocar-bonyl, mono- eller di(C^-C^.alkyl)aminoearbonyl, benzoyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, C^-C^alky! eller C^-C^alkoxy^ DK 158042 B acylerer en forbindelse med formlen (I-a-2)med et acylhalogenid afledt af den tilsvarende carboxyl- eller sulfonsyre, eller når acylgruppen, som skal indføres, er C^-Cgalkanoyl, benzoyl eller som ovenfor angivet substitueret benzoyl, omsætter med et anhydrid af den tilsvarende syre eller med selve syren, og når acylgruppen, som skal indføres, er (C^-Cg)alkyloxycarbonyl eller phenoxycarbonyl, acylerer med et di (C^-Cgalkyl).- eller diphenylcarbonat som acyleringsmiddel, eller 4" L) reducerer en forbindelse med formel (I-h), hvori R betegner C^-Cgalkanoyl, og Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, med et reduktionsmiddel til opnåelse af en tilsvarende . 41 forbindelse med formel (I-g), hvori R betegner en C^-Cgalkylgruppe, som er uforgrenet ved a-carbonatatomet, eller M) til fremstilling af en forbindelse med formlen . u CVoAr (i-i) hvori Ar og Q har den ovenfor angivne betydning, omsætter en forbindelse med formel (I-a-2) med carbondisulfid og et alkylerings-middel til indføring af C^-Cgalkylgruppen, i et passende opløsningsmiddel , eller N) til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvor A har formlen (d), hvori Z betegner N-R4 og R4 betegner (C^-Cgalkyl-oxy) C-^-Cgalkyl, O-alkylerer de tilsvarende hydroxy (C^-Cgalkyl)-substituerede forbindelser med C^-Cgalkylhalogenid, methylsulfonat eller 4-methylbenzensulfonat i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærværelse af en base ved forhøjede temperaturer, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former af således fremstillede forbindelser. DK 158042 B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et l-(l,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-lH-imidazol- eller lH-l,2,4-triazolderivat med formlen: O <n c"2X\/ir 0^0 _ _ L-U,>^2c, (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, hvori: Q betegner CH eller N, Ar betegner en phenyl gruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 suhstituenter i form af halogen, C^-Cgalkyl eller Ci-C^alkoxy, gruppen A har en af følgende betydninger: a) en isothiocyanatgruppe -N=C=S (a), /Rl b) en ammogruppe med formlen -N (b) N R2 hvori R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen eller C^-Cgalkyl. X c) en gruppe med formlen -NH-C-(Y) -R3 (c) hvori X betyder O eller S, Y betyder O eller NH, m betyder 0 eller 1, og R3 betyder hydrogen, C^-C^alkyl, mono- eller dihalogen-(C^-Cg-alkyl), phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1-2 substitu-enter i form af halogen, C^-Cgalkyl eller C^-C^alkyloxy, under den forudsætning, at DK 158042 B i) Y betegner NH og m er 1, når X betegner S, og ii) R3 er forskellig fra hydrogen, når Y betegner O, og m er 1, eller / \ d) en gruppe med formlen -N Z (d) hvor Z betegner en direkte binding, CH2/ O eller N-R4, hvor R4 betegner hydrogen, C^-Cgalkyl, hydroxy-(C^-Cgalkyl), (C^-Cgal-kyloxyJ-C^-Cgalkyl, C^-Cgalkanoyl, C^-Cgalkylsulfonyl, phenyl-methylsulfonyl, (^-Cgalkyloxy)carbonyl, (C^-Cgalkyloxyjcarbo-nylmethyl, phenoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- eller di(C1-Cg-alkyl)aminocarbonyl, aminocarbonylmethyl, (C^-Cgalkyl)aminocarbonyl-methyl, (C^-C^alkyl)aminothioxomethyl, (-Cgalkylthio)thioxomethyl, phenyl, phenylmethyl, benzoyl eller benzoyl, der er substitueret med fra 1 til 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, C^-Cgalkyl eller C^-Cgalkyloxy, og R betegner hydrogen eller nitro, under den forudsætning, at A betegner amino, når R betegner nitro, KENDETEGNET ved, at man A) omsætter en forbindelse med formlen g r>H Ar (II) 0^0 . I I - CB2-w (II) hvori Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, og W betegner en reaktionsdygtig esterrest, med en forbindelse med formlen ^ (III) R (III) DK 158042 B hvori A^ betyder en eventuelt intermediært beskyttet gruppe med formel (b), en gruppe med formel (c), hvori er forskellig fra hydrogen, når m er 1, eller en eventuelt intermediært beskyttet gruppe med formlen (d), hvori er forskellig fra hydroxy-C^-Cgalkyl, til fremstilling af en forbindelse med formlen U CH0 , Ar X 1__-L ch2 - o Al R (I-a) hvori Ar, g, R og A1 har den ovenfor anførte betydning, hvilken omsætning udføres ved konventionelle O-alkyleringsmetoder, i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en base ved forhøjede temperaturer, og i det tilfælde, hvor A^ i forbindelse (I-a) er en aminogruppe med formel (b), hvori mindst den ene af R1 og R2 betyder hydrogen, eller en usubstitueret 1-piperazinylgruppe, fortrinsvis til den foregående reaktion anvender en phenol (III), hvori amino- eller piperazinyl-gruppen er beskyttet med en beskytttende gruppe T til undgåelse af N-alkylering, og fjerner den beskyttende gruppe på klassisk måde, i de således opnåede forbindelser med formlerne rj CH2>><,Ar (I-a-3) LJL jf~\ eller ™2 " 0 \ . 7— ?:T , \ —I—/ (R1 eller R^) R u c"2'x“ U-a-4) Lj_ ΓΛ CH2 0 ~y _ys-T DK 158042 B hvori Ar, Q, R, R^, R^ og T har den ovenfor angivne betydning eller B) til fremstilling af en forbindelse med formlen Q- CH, Ar 'X l° 0 /-\ i—lCh2_0^ y_N=c=s· (I-b) omsætter en forbindelse med formlen Π |J CH2 / Ar P ^ f)—V l-L ch2 - O M \—NH2 (I-a-11) hvori Ar og Q har den ovenfor anførte betydning, med carbondisul-fid i nærværelse af dicyklohexylcarbodiimid i pyridin, eller C) til fremstilling af en forbindelse med formlen Π-N ζ)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af 1-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-piperazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat med 1-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af 4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylme-thoxy]phenyl}-morpholin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonat med 4-(4-morpholinyl)-phenol og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af N-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylme-thoxy]phenyl}-formamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzamin med myresyre og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af 4-(4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylme-thoxy]phenyl}-N-methyl-l-piperazincarboxamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 1-(4-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin med isocyanatomethan, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptabl« syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af ethyl-4-(4-(2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy]phenyl}-1-piperazincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imi- DK 158042 B dazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin med ethylcarbonochloridat, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge larav lf til fremstilling af metbyl-^4—{4^£2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylme-thoxy]phenyl}-1-piperazincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 1-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imi-dazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxol an-4-ylmetlioxy]phenyl}piperazin med methylcarbonochloridat, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af cis-1-acetyl-4-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-piperazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, KENDETEGNET ved, at man omsætter 2- (2,4-dichlorphenyl)2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat med l-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af cis-l-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-4-(1-methylethyl)-piperazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 4-[4-(l-methylethyl)-l-piperazinyl]phenol med cis-[2-(2,4-dichlorphenyl)2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxo-lan-4-ylmethyl]methansulfonat om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK042678A 1977-01-31 1978-01-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater DK158042C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426377A 1977-01-31 1977-01-31
US76426377 1977-01-31
US05/853,728 US4144346A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US85372877 1977-11-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK42678A DK42678A (da) 1978-08-01
DK158042B true DK158042B (da) 1990-03-19
DK158042C DK158042C (da) 1990-08-13

Family

ID=27117424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK042678A DK158042C (da) 1977-01-31 1978-01-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazol- og 1h-1,2,4-triazolderivater

Country Status (36)

Country Link
US (4) US4144346A (da)
JP (1) JPS5395973A (da)
KR (1) KR810000675B1 (da)
AT (1) AT366683B (da)
AU (1) AU521329B2 (da)
BE (1) BE863382A (da)
CA (1) CA1094559A (da)
CH (1) CH644118A5 (da)
CS (1) CS194833B2 (da)
CY (1) CY1192A (da)
DE (1) DE2804096A1 (da)
DK (1) DK158042C (da)
ES (1) ES465981A1 (da)
FI (1) FI63398C (da)
FR (1) FR2378778A1 (da)
GB (1) GB1594859A (da)
GR (1) GR62553B (da)
HK (1) HK9182A (da)
HU (2) HU177646B (da)
IE (1) IE46035B1 (da)
IL (1) IL53923A (da)
IT (1) IT1155800B (da)
KE (1) KE3270A (da)
LU (1) LU78960A1 (da)
LV (1) LV5015A3 (da)
MY (1) MY8400209A (da)
NL (1) NL188578C (da)
NO (1) NO148643C (da)
NZ (1) NZ186275A (da)
PH (1) PH14635A (da)
PL (1) PL113973B1 (da)
PT (1) PT67600B (da)
SE (1) SE439773B (da)
SU (1) SU786899A3 (da)
YU (1) YU40319B (da)
ZA (1) ZA78548B (da)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229581A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4229460A (en) * 1977-01-31 1980-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4232034A (en) * 1977-01-31 1980-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2967202D1 (en) * 1978-07-03 1984-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4435399A (en) 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents
US4490540A (en) * 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
US4375474A (en) * 1982-02-11 1983-03-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4491588A (en) * 1982-03-31 1985-01-01 University Of Tennessee Research Corporation Treatment of psoriasis and seborrheic dermatitis with imidazole antibiotics
US4942162A (en) * 1982-03-31 1990-07-17 University Of Tennessee Research Corporation Topical treatment of seborrheic dermatitis with ketoconazole
EP0094052A3 (de) * 1982-05-12 1984-07-18 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-Dioxolan-2-yl-methyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3484023D1 (de) * 1983-03-03 1991-03-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
DE3401694A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3404819A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
EP0165781A1 (en) * 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
DK354185A (da) * 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
US4661602A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 G. D. Searle & Co. Substituted alkyl imidazole derivatives
US4628104A (en) * 1985-04-08 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Imidazole ketone derivatives
US4761483A (en) * 1985-06-26 1988-08-02 G. D. Searle & Co. Chloro-substituted ketone imidazole derivatives
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
FR2593816B1 (fr) * 1986-02-04 1989-02-10 Ire Celltarg Sa Derives d'imidazoles, procede de preparation et compositions fongicides les contenant
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3622791A1 (de) * 1986-07-07 1988-01-21 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue 1,4-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU614818B2 (en) * 1988-03-28 1991-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-imidazolylmethyl-1,3-dioxolanyl methylthiophenyl carbamate derivatives and their use as antineoplastic agents
US4992421A (en) * 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
GB9014221D0 (en) * 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
US5158949A (en) * 1990-12-20 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol-lowering agents
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5641494A (en) * 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
AU666535B2 (en) * 1992-03-20 1996-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5274108A (en) * 1992-06-18 1993-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 1,3-dioxolane derivatives
AU5851594A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Georgetown University Methods and compositions of (+) ketoconazole for treating fungal, yeast and dermatophyte infections
WO1994014447A1 (en) * 1992-12-22 1994-07-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US6022532A (en) * 1993-03-12 2000-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
CA2177683C (en) * 1993-12-23 1999-12-28 George Endel Deckner Tissue moisturizing and antimicrobial compositions
ATE199215T1 (de) * 1993-12-23 2001-03-15 Procter & Gamble Antimikrobielle zusammensetzungen für abwischtücher
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
KR20010020598A (ko) * 1997-07-02 2001-03-15 콜비 안드레아 엘 지루성 피부염, 비듬, 건선 및 여드름을 치료하기 위해디클로로페닐 이미다졸디옥솔란을 함유하는 조성물을사용하는 방법 및 이의 조성물
AUPO983897A0 (en) * 1997-10-17 1997-11-06 Soltec Research Pty Ltd Topical antifungal composition
ES2141667B1 (es) * 1997-11-04 2000-11-16 Sint Quimica Sa Procedimiento de preparacion del cis (+ -)-1-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2-(1h, 1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-4-(1-metiletil) piperazina.
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
US6461607B1 (en) * 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
KR20000051143A (ko) * 1999-01-19 2000-08-16 김충섭 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법
US6080744A (en) * 1999-02-10 2000-06-27 Ayon-Covarrubias; Blas Topical antifungal treatment
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
CA2442281C (en) * 2001-03-27 2010-06-08 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
AU2003203148A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel aryl- and heteroarylpiperazines
US8404751B2 (en) * 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
CA2532236C (en) 2003-07-29 2011-08-23 Novo Nordisk A/S Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine h3 receptor ligands
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
KR100517726B1 (ko) * 2003-10-30 2005-09-27 동부정밀화학 주식회사 3-클로로-4-[4-메틸-2-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3디옥솔란-2일]페닐4-클로로페닐에테르 화합물의 제조방법
EP2386554A1 (en) 2005-07-04 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds active at the histamine H3 receptor
JP2009537596A (ja) 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
EP2079732B9 (en) 2006-05-29 2012-03-21 High Point Pharmaceuticals, LLC 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2664800A1 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Timothy Andrew Stewart Ketoconazole enantiomer in humans
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
SI2211626T1 (sl) 2007-08-29 2019-12-31 Ganeden Biotech, Inc. Pekovski izdelki
HUE054648T2 (hu) * 2007-10-16 2021-09-28 Ganeden Biotech Inc Italkészítmények
AU2009236290A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and HPMCAS
CN104983701A (zh) * 2008-04-15 2015-10-21 默沙东公司 优选含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体形式的口服药物组合物
US7788209B2 (en) * 2008-05-05 2010-08-31 United Technologies Corporation Hybrid fault reasoning and guided troubleshooting system that uses case-based reasoning and model-based reasoning
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
CN101302213B (zh) * 2008-06-30 2012-07-25 寿光富康制药有限公司 顺式-2-(2，4-二氯苯基)-2-([1，2，4]-三唑-1-甲基)-[1，3]二氧戊环-4-甲基甲磺酸酯的制备方法
CN101665490B (zh) * 2008-09-01 2012-01-04 浙江东亚药业有限公司 酮康唑衍生物的制备方法
BRPI0919651A2 (pt) 2008-10-16 2015-08-18 Ganeden Biotech Inc Composições probióticas á base de grãos
EP2424550B1 (en) 2009-04-29 2017-06-07 Ganeden Biotech, Inc. Bacterial cell membrane formulation
BRPI0904249B1 (pt) 2009-08-28 2018-03-06 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica
CN101993436B (zh) * 2010-10-29 2012-06-27 杭州欧拓普生物技术有限公司 一种咪唑类抗真菌药物衍生物的制备方法
CN102070620B (zh) * 2011-01-25 2012-12-12 南京白敬宇制药有限责任公司 一种抑菌酯的制备方法
US11235008B2 (en) 2011-03-31 2022-02-01 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic sports nutrition compositions
CN102627633A (zh) * 2012-03-21 2012-08-08 浙江丽晶化学有限公司 新康唑提纯新方法
US8530409B1 (en) * 2012-06-12 2013-09-10 Dipexium Pharmaceuticals LLC Stable pexiganan formulation
WO2014122530A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Cortendo Ab (Publ) Novel functionalized 4-(phenoxymethyl(-1,3-dioxolane analogs exhibiting cytochrome p450 inhibition and their method of use
EP2968886A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
CN104447711A (zh) * 2013-09-23 2015-03-25 南京白敬宇制药有限责任公司 合成酮康唑的方法
EP3049084A4 (en) * 2013-09-25 2017-03-15 Cortendo AB (publ) Novel functionalized 5-(phenoxymethyl)-1,3-dioxane analogs exhibitng cytochrome p450 inhibition
US10149848B2 (en) 2015-12-09 2018-12-11 Cipla Limited Method for the treatment of bladder cancer
WO2018115319A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
CN117899079A (zh) 2017-06-22 2024-04-19 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
JP2021527693A (ja) 2018-06-21 2021-10-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 神経学的障害の治療及び予防のための組成物及び方法
CN117756751B (zh) * 2023-12-20 2025-07-15 宿迁晨阳医药科技有限公司 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658797A (en) * 1968-08-06 1972-04-25 Lilly Co Eli Novel 5-nitroimidazole antiparasitic agents
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US4079062A (en) * 1974-11-18 1978-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazole derivatives
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160841A (en) * 1977-01-31 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160838A (en) * 1977-06-02 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1094559A (en) 1981-01-27
FR2378778A1 (fr) 1978-08-25
NL188578C (nl) 1992-08-03
PT67600B (en) 1980-01-14
US4223036A (en) 1980-09-16
CY1192A (en) 1983-10-07
PL113973B1 (en) 1981-01-31
SU786899A3 (ru) 1980-12-07
NZ186275A (en) 1980-08-26
GB1594859A (en) 1981-08-05
MY8400209A (en) 1984-12-31
DE2804096A1 (de) 1978-08-03
PH14635A (en) 1981-10-12
AU3285078A (en) 1979-08-09
FI63398B (fi) 1983-02-28
NL7801048A (nl) 1978-08-02
IL53923A (en) 1981-06-29
FR2378778B1 (da) 1981-07-24
ZA78548B (en) 1979-09-26
CH644118A5 (en) 1984-07-13
HK9182A (en) 1982-03-05
AT366683B (de) 1982-04-26
SE7801088L (sv) 1978-08-01
IE46035B1 (en) 1983-01-26
IT1155800B (it) 1987-01-28
IT7847837A0 (it) 1978-01-30
LV5015A3 (lv) 1993-06-10
NL188578B (nl) 1992-03-02
AU521329B2 (en) 1982-03-25
US4144346A (en) 1979-03-13
YU40319B (en) 1985-12-31
ES465981A1 (es) 1979-07-16
US4335125A (en) 1982-06-15
JPS6257634B2 (da) 1987-12-02
PT67600A (en) 1978-02-01
US4358449A (en) 1982-11-09
ATA63678A (de) 1981-09-15
BE863382A (nl) 1978-07-27
HU177646B (en) 1981-11-28
FI780294A7 (fi) 1978-08-01
GR62553B (en) 1979-05-09
LU78960A1 (fr) 1978-06-21
NO780335L (no) 1978-08-01
FI63398C (fi) 1983-06-10
NO148643C (no) 1983-11-16
NO148643B (no) 1983-08-08
DK158042C (da) 1990-08-13
CS194833B2 (en) 1979-12-31
KE3270A (en) 1983-05-13
IL53923A0 (en) 1978-04-30
YU22178A (en) 1983-01-21
SE439773B (sv) 1985-07-01
JPS5395973A (en) 1978-08-22
IE780195L (en) 1978-07-31
HU184842B (en) 1984-10-29
DK42678A (da) 1978-08-01
KR810000675B1 (ko) 1981-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4223036A (en) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4267179A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
IE59564B1 (en) Novel derivatives of [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl) phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
DE3039087A1 (de) 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE69026311T2 (de) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolone und Imidazolone zur Bekämpfung von Pilzen
US4503055A (en) Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0006722B1 (en) Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4456605A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FI65429C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterocykliska derivat av (4-fenyl-piperazin-1-yl-aryloximetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-1h-imidazoler och 1h-1,2,4-triazoler
KR820001889B1 (ko) (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired