CH644128A5 - 7-oxo-4-thio-1-aza-bicyclo(3,2,0)heptanderivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

7-oxo-4-thio-1-aza-bicyclo(3,2,0)heptanderivate und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH644128A5
CH644128A5 CH1042479A CH1042479A CH644128A5 CH 644128 A5 CH644128 A5 CH 644128A5 CH 1042479 A CH1042479 A CH 1042479A CH 1042479 A CH1042479 A CH 1042479A CH 644128 A5 CH644128 A5 CH 644128A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
temperature
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
CH1042479A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CH644128A5 publication Critical patent/CH644128A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 7-Oxo-4-thio-l-aza-bicyclo[3,2,0]heptanderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung aus Estern von Penicillansäure-l-oxyd und auf diese erhaltene pharmazeutische Zusammensetzungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen der Formel
"COOR
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichlor-äthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel
-CHOCOOCH2CH3
I
CHs bedeutet; Rl -CH2OH, -CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CHO, -CH2SH, -CH2SR4, -CH2NH2 oder ÇH2NHCOR2 darstellt, wobei R2 Alkyl mit i bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder ógliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R3 Alkyl mit 1 bis 5
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644128
C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeutet, und R4 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt, auf ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und auf deren Syntheseverfahren; die in den Ansprüchen 3-7 beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (I) (E+Z-Isomere), die mit Clavulansäure verwandt sind (T. T. Howarth, A. G. Brown: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 266,1976), zeigen antibakterielle Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll. Für diesen Zweck können sie entweder parenteral oder oral als Säuren, pharmazeutisch verwendbare Salze oder Ester verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden durch das folgende angegebene Reaktionsschema umfasst.
In den in diesem Schema gezeigten Verbindungen haben die Substituenten die folgende Bedeutung: R ist nied. Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Ace-toxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH3)OCOOC2Hs; R' ist s eine Gruppe der Formel CH2OCOR2, CH2OR3, COOR2, CH2NHCOR2 oder CH2SR4, wobei R2 nied. Alkyl, Aryl, Aralkyl oder ein 5- bis ógliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen darstellt, R3 nied. Alkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl bedeutet und R4 einen 5- oder 10 ógliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist; Rs ist Alkyl (vorzugsweise nied. Alkyl), Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe; und X ist eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine solche der Formel COOR2, CN oder 15 CONH2, oder Wasserstoff, wobei R2 die obige Bedeutung hat.
"COORf
Reaktion A
I r
(IV)
644 128
6
N/
pX'
° (IX) I
cœR
Reaktion P
_^S
/
Reaktion L
Reaktion E
COOR
•R
(X)
s/
Reaktion 0
Reaktion M
0
Reaktion F
N\^Cl
COOR
(XII)
Reaktion N
\
/
-N
N
(XIII) COOR
O
Reaktion G
=PPh_
COOR
R
(XIV)
R
/
J
H
H ^ Hydrolyse oder (I ) Entfernung der Schutz gruppen (wenn not-
"tOOR Wendig)
1 (XV)
■N "COOR
H
(R1 = -CH2OH, -CH2SH oder CH2NH2; und/oder R =H)
Die Reaktion A umfasst die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Alienverbindung der Formel CHX=C=CHR' oder mit einer Acetylenverbindung der Formel CX=C-CH2R], worin X und Ri die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen auf 50 bis 120°C in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Dimethylformamid.
Die Reaktion B umfasst eine Isomerisierung, die in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bewirkt wird. Dichlormethan ist ein geeignetes inertes Lösungsmittel.
Die Reaktion C umfasst drei aufeinanderfolgende Umsetzungen: Reduktion der Sulfoxydbindung der Verbindung (IV), Ozonolyse beider Doppelbindungen und Hydrolyse. 60 Die Reaktion D umfasst die Kondensation der Verbindung (VIII) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO • COOR, wobei R die obige Bedeutung hat und von Wasserstoff verschieden ist, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C. Die Verbindung (X) wird als Mischung der Diastereo-6s isomeren erhalten.
Die Reaktion E ist eine Chlorierung. Geeignete Bedingungen hiefür sind die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin,
7
644128
bei einer Temperatur von -20 bis +20°C. Die Verbindung gungen hiefür sind die Verwendung von Thionylchlorid als
(XII) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten. Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin,
Die Reaktion F ist eine Kondensationsreaktion zwischen bei einer Temperatur von —20 bis +20°C. Die Verbindung der Verbindung (XII)und Triphenylphosphin, die bei einer (XI) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Temperatur bis höchstens 50°C und in Anwesenheit einer 5 Die Reaktion M wird unter den in Reaktion F beschrie-
Base durchgeführt wird. Gewöhnlich wird die Reaktion bei benen Bedingungen durchgeführt, wobei jedoch die Tempe-
Raumtemperatur durchgeführt; Pyridin und 2,6-Lutidin sind ratur 40 bis 80°C beträgt.
bevorzugte Basen. Die Reaktion N ist eine Ozonolyse, bei der die Kohlen-
Die Reaktion G ist eine Ringschlussreaktion, die einfach stoff-Phosphor-Doppelbindung durch Protonisierung mit durch Erhitzen der Verbindung (XIV) bei einer Temperatur 10 einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, geschützt wird,
von 20 bis 140°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, wobei die Deprotonisierung am Ende der Ozonbehandlung
Benzol oder Äthylacetat, und in Anwesenheit einer katalyti- unter Verwendung von Natriumbicarbonat bewirkt wird. Die sehen Menge einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise —20 bis durchgeführt wird. —78CC.
Die Reaktion H ist eine Ozonolyse, die bei einer Tempe- is Die Reaktionen O, P und Q sind Ozonolysereaktionen, die ratur von -20 bis -78°C in einem Lösungsmittel, wie Di- unter den gleichen Bedingungen wie die oben beschriebene chlormethan, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran, durchge- Reaktion H durchgeführt werden.
führt wird. Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff und R1
Die Reaktion I ist eine Reduktion, die mit Phosphortri- -CH2OH, -CH2SH, -CH2NH2 oder -CHO bedeuten, werden bromid vorzugsweise bei 0 bis -40°C und vorzugsweise in 20 einfach durch Entfernen der verschiedenen Schutzgruppen
Dimethylformamid bewirkt wird. R2, R3 und R4, durch Reduktion der Gruppe -COOR2 oder
Die Reaktion J ist eine Hydrolyse, die gewöhnlich in Me- durch Hydrolyse der Gruppe COOR (worin R verschieden thanol in Anwesenheit von Silikagel oder unter milden basi- von Wasserstoff ist) erhalten.
sehen Bedingungen durchgeführt wird. Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
Die Reaktion K umfasst die Kondensation der Verbindung 2s näher erläutern.
(VII) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO-COOR,
worin R die obige Bedeutung hat und von Wasserstoff verschieden ist, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C. Die Ver- Beispiel 1 bindung (IX) wird als Mischung der Diastereoisomeren 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyI-2-methoxycar-erhalten. 30 bonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-Die Reaktion L ist eine Chlorierung. Geeignete Bedin- azetidin-2-on-S-oxyd
O
H
-N_
COOCH?
I J
CH
II
C
II
CH \ COOCH.
7\
H COOCH.
COOCH.
COOCH.
1,5 g Methylpenicillinat-l-oxyd wurden in 30 ml Toluol (s, drei CH3O), 5,00 (breites s,
gelöst. Zu der Lösung wurden 2,2 g Glutinsäuredimethylester zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 4 h bei Rückfluss-55 ^sCOOCÇHî)
temperatur behandelt. Das Hauptprodukt konnte durch Säu- CH
lenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Äthyl - I
a cetat gereinigt werden, wobei 1,8 g 4ß-Vinylthio-
(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxy- ^
carbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd 60 unci ejnes der Vinylidenprotonen), 5,24 (breites s, C(4)H und erhalten wurden. eines der Vinylidenprotonen), 6,60 (s,
IR (CHCb), vm«: 1770,1740 cm-'. [|
NMR (CDCb) 8:2,00 (s, CH3-C-), 2,93 (dd,J= 14,0 und =°C >•
5,0 Hz, a C(3)H), 3,40 (dd, J = 14,0 und 2,0 Hz, ß C(3)H), 3,88 65 ^COOC(H3)
644128 8
Beispiel 2
4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
2,8 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycar-bonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, und 0,5 ml Triäthylamin wurden zugegeben. Die Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff eingedampft. Der Rückstand bestand aus reinem 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycar-bonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd in quantitativer Ausbeute.
IR(CHCb), Vmax: 1775, 1725 cm"
NMR (CDCb) S: 2,12 und 2,30
, • CH3 20 (zwei s, CHj
3,78 (s, drei CHsO), 5,11 (breites s, C(4)H), 6,64 (s, =C-H). Beispiel 3
2s 4ß-Vinylthio-(l -carbomethoxymethyl-2-methoxycar-bonyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd
COOCH.
COOCH.
COOCH.
OOCH.
COOCH.
1,8 g 4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-methoxycar- ^o on-S-oxyd erhalten wurden, bonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und auf —78°C gekühlt. Ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Das erhaltene Ozonid wurde durch Schütteln «
mit einer wässrigen NaÄOs-Lösung geschüttelt; die organische Phase wurde über Na2SÛ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei l,4g4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-
IR(CHCb), Vmax: 1830,1720 cm"1.
NMR (CDCb) 8:3,70 (s, zwei CHjO), 3,88 (s, CHjO), 5,27
(dd, J = 5,5 und 2;5 Hz, C(4)H), 6,65 (s, =C-H).
Beispiel 4
4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-methoxycar-bonyl)-1 -methoxyoxaloyl)-azetidin-2-on
O
H
<r
-N
Y
COOCH.
O
•COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 1,5 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -methoxyoxaloy l-azetidin-2-on-S-oxyd in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf —20°C gekühlt, und 0,6 ml Phosphortribromid wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 10 min wurde die Mischung in Äthylacetat gegossen und zweimal mit Wasser gewaschen.
im Vakuum eingedampft, wobei 1,1 g4ß-Vinylthio-(l-carbo-methoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on erhalten wurden.
NMR (CDCb) 8:3,76 (s, zwei CHjO), 3,97 (s, CHaO), 5,65
Die organische Schicht wurde über Na2SO+getrocknet und (dd, J = 5,5 und 2,5 Hz, C(4)H), 6,20 (s, =C-H).
9
644 128
Beispiel 5
4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl)-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on
COOCH.
O'
COOCH 3
COOCH.
*4
-N
"COOCH.
0'
H
"COOCÖ.
Eine Lösung von 1,6 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on in 50 ml Methanol wurde über Nacht unter starkem Rühren zusammen mit 5 g Silikagel gehalten. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde die methanolische Lösung eingedampft und der Rückstand auf Silikagel Chromatographien, wobei mit Benzol-Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 0,8 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-
methoxycarbonyl)-azetidin-2-on erhalten.
15
IR(CHCl3),Vmax: 1780,1740,1715cm"1.
NMR (CDCb) 5:3,70 (s, zwei CHsO), 3,83 (s, -CH2-C=C),
5,11 (breites s, C(4)H), 5,77 (s, =C-H).
20 Beispiel 6
4ß-Methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on
O
COOCH.
COOCH.
0
COOCH.
O
-N-
H
Eine Lösung von 0,250 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on in 30 ml Dichlor-methan wurde auf —78°C gekühlt, und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Mischung wurde mit einer wäss-rigen NaiSiOs-Lösung geschüttelt und über Na:S04 getrocknet. Es wurden 0,150 g 4ß-Methoxycarbonylacetyl-thio-azetidin-2-on erhalten.
30 NMR (CDCb) 5: 3,67 (s, CO-CH2-COOC(H3), 3,81 (s, CH30), 5,35 (breites s, C(4)H).
Beispiel 7
4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-methoxycar-bonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on
COOCH3
1,8 ml Methylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse NMR (CDCb) 8; 3,75,3,90 und 3,95 (drei s, drei CH3O), 5,38 von Dimethylfumarat) wurden in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung 30 min mittels einer Dean-Stark-Apparatur am so 's> -CH-O(H) ),
Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf 50°C wurden 0,8 g I ^
4ß-VinyIthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)- COO
azetidin-2-on zugesetzt und die erhaltene Lösung wiederum bei Siedetemperatur 3 h am Rückfluss gehalten. Nach kurzer 5,40 (breites s, C(4)H), 6,00 (s, =C-H).
Chromatographie auf Silikagel zur Reinigung des Produktes 55 von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 1,7 g 4ß-Vinyl-
thio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(metho- Beispiel 8
xycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on als Mischung 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -
der Diastereoisomeren erhalten. hydroxymethyl)-azetidin-2-on
I 0
COOCH.
O"
"N-
COOCH.
H
Ö
Y
OH
V
COOCH.
644 128
10
Eine Lösung von 0,450 g frisch hergestelltem Methylglyoxylat in 30 ml Benzol wurde mittels einer Dean-Stark-Appa-ratur 30 min lang gekocht. 0,200 g 4ß-Methoxycarbonylace-tylthio-azetidin-2-on wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang bei Siedetemperatur gehalten. Nach kurzer Säulenchromatographie zwecks Reinigung von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 0,110 g 4ß-Methoxycarbonyl-acetylthio-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on erhalten.
(zwei s, zwei CH3O), 5,60 (s,
s 5,72 (breites s, C(4)H).
N-.
H-
'O(H) -COOC(Ha)
Beispiel 9
4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycar-
NMR (CDCb) S: 3,76 (s, CO-CH:COOC(H3)), 3,90 und 3,94 10 bonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on
COOCH.
S
rr
N\j^i\:ooc
COOCH.
COOCH.
Zu einer Lösung von 0,200 g 4ß-Methoxycarbonylacetyl-thio-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0°C, wurden 0,047 ml Pyridin und 0,042 ml Thionylchlorid unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, das unlösliche Material (Pyridinhydrochlorid) wurde abfiltriert und die erhaltene Lösung im Vakuum bei 30°C eingedampft. Der Rückstand waren 0,180 g 4ß-Vinylthio-( 1 -carbo-methoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl -l-chlormethyI)-azetidin-2-on als Mischung der Diastereoisomeren.
■r
COOCH.
-N r± k.
<£ooch3 COOCH 0
IR(CHCh), Vmax: 1780, 1745, 1715 cm-'.
NMR (CDCb) S: 3,74,3,75 und 3,92 (drei s, drei CH3O), 5,30 25 (breites s, C(4)H), 5,91 (s, CHC1), 6,10 (s, =C-H).
Beispiel 10
4ß-Methoxycarbonylacetylthio-l -( 1 -methoxycarbonyl-1 -30 chlormethyl)-azetidin-2-on
O
-ayi
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 0,150 g 4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -chlor-methyl)-azetidin-2-on in 10 ml Dichlormethan wurde auf —78°C gekühlt, und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde eingeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Dann wurde die Mischung mit einer wässrigen Na2S20s-Lösung geschüttelt und nach Trocknen über Na2SÛ4 im Vakuum eingedampft, wobei 0,090 g4ß-Methoxycarbonylacetylthio-l-(l-methoxy-carbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on erhalten wurden.
IR (CHCb), Vmax: 1785,1750 cm-'.
NMR (CDCb) S: 3,66 (s,
or
COOCH.
,co
CH2C
),
-co
45 3,85 und 3,92 (zwei s, zwei CH3O), 5,75 (breites s, C(4)H), 6,08
(N-CH-Cl).
I
50 Beispiel 11
4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -(1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on er
-N
COOCH.
COOCH.
<7
-N
O
N=:PPh.
CO(
OOCH.
Eine Lösung von 0,210 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-l-(1 -methoxycarbonyl-1 -chi ormethyl)-azetidin-2-on in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,038 ml Pyridin und 0,250 g Triphenylphosphin wurde nach leichtem Erhitzen über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Phosphoran, 4ß-MethoxycarbonylacetyIthio-l-( 1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-
azetidin-2-on, wurde auf Silikagel gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,120 g.
65
IR (CHCb), Vmax: 1755 (breit) cm"'.
NMR (CDCb) 8:3,60 und 3,74 (zwei CHsO), 5,80 (breites s,
C(4)H), 7,1-8,1 (m, drei CöHs-Gruppen)..
11
644128
Beispiel 12
4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxy methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
O
f
OOCH.
-H Cl
Y
COOCH
COOCH.
COOCH.
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 0,200 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -chlor- 15 methyl)-azetidin-2-on in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dioxan mit einem Gehalt von 0,047 ml Pyridin und 0,300 g Triphenylphosphin wurde 4 h auf 65°C erhitzt. Die erhaltene Verbindung 4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-me-thoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphor- 20 anylidenmethyl)-azetidin-2-on wurde auf Silikagel gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,220 g.
IR (CHCb), vmax: 1755 (breit), 1715cm-'.
NMR (CDCb) 8:3,65 und 3,72 (zwei s, zwei CHjO), 5,45 (breites s, C(4)H), 6,68 (s, =C-H), 7,2 bis 8,0 (m, drei CóHs-Gruppen).
Beispiel 13
4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
COOCH.
COOCH.
COOCH-
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 0,100 g 4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -triphe- 35 nylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on in 6 ml Dichlor-methan wurde auf -20°C gekühlt, und 7 ml einer 10%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurden zugesetzt. Ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde 1 min lang durchgeblasen, die Lösung mit Stickstoff entgast, und 40 0,2 ml Trimethylphosphit wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter NaHCCb-Lösung geschüttelt und über Na:S04 getrocknet, wobei 0,060 g
4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -( 1 -methoxycarbonyl-1 -tri-phenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on erhalten wurden.
IR (CHCb), Vmax: 1755 (breit) cm"'.
Beispiel 14
Methyl-(2R,5R)-E-methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-I-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
COOCH.
-H
O
PPh.
COOCH.
"1 O
4
2
"N-1
COOCH.
H
(E + Z)
H
COOCH.
0,080 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -( 1 -methoxycar-bonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 3 ml Toluol gelöst und 30 min lang auf 120°C erhitzt. Das cyclisierte Produkt Methyl-(2R,5R)-E-3-methoxy-carbonylmethylen-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat wurde von Triphenylphosphinoxyd durch kurze Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 0,036 g Endverbindung als Mischung der E+Z-Isomeren erhalten. Die Reinigung der Hauptkomponente (E-Isomer) erfolgte durch Dünnschichtchromatographie.
E-Isomer: IR (CHCb), Vmax: 1792,1750,1700 cm"'.
«o NMR (CDCb) 8:3,31 (dd, J = 16,5 und 4,0 Hz, a C(6)H), 3,86 (dd, J = 16,5 und 2,0 Hz, ß C(6)H), 3,91 und 3,92 (zwei s, zwei CHsO), 5,53 (dd, J = 4,0 und 2,0 Hz, C(5)H), 5,64 (d, J = 1,0 Hz, C(2)H), 6,29 (d, J = 1,0 Hz, =C-H).
M.S.: m/e 257,0355 (M+, ber. für CioHnNOsS 257, 0358), «s m/e 215,0253 (M-CH2CO, ber. fürCsH9N04S 215,0252), m/e 156,0119 (M-CH2CO-COOCH3, ber. für C6H6NO2S 156,0119).
644128
12
Beispiel 15
4ß-Vinylthio-( 1 -carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)- azetidin-2-on
COOCH.
COOCH.
COOCH.
'COOCH.
COOCH.
COOCH.
1,3 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxy- is 3,32 (m, J = 3 Hz, 5 Hz, 2H, H-3), 3,70 bis 3,80 (11H, carbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)- CH2COOCH3, =CH-COOCH3,
azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 20 ml wasserfreiem Di-methylformamid gelöst und auf —20°C gekühlt; 0,5 ml Phos- ||
phortribromid wurden zugegeben und die Mischung 30 min gerührt und gekühlt. Äthylacetat wurde zugegeben und die 20 / CO OCH 3
lang organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und
über Na:S04getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum 5,50 (dd, J = 3 Hz, 5 Hz, IH, H-4), 5,97 (s, 1H, =CH).
wurde 1,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
N
NMR (CDCb) 8:2,03 (s, 3H, \ ), 25
'Me Beispiel 16
N Me 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-l-methoxyoxaloyl)-
2,26 (s,3H, \ / ), azetidin-2-on
COOCH.
COOCH.
->
O
S
N
Ii
O
>°
COOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 0,450 g 4ß-Vinylthio-(l-carbomethoxy- NMR (CDCb) 8:3,08 (dd, J = 4 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)a), 3,55 methyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2- (dd, J = 5 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)ß), 3,70 (s, 2 H,
methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on in 50 ml Dichlormethan CH2COOCH3), 3,80 (s, 3H, CH2COOCH3), 3,97 (s, 3H, wurde auf -78°C gekühlt, und ein Strom von Ozon in Sauer- 45 COCOOCHs), 5,82 (dd, J = 5 Hz, 4 Hz, 1 H, C(4)H.
Stoff wurde eingeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Das Ozonid wurde durch Schütteln der organischen Phase mit einer NazSiOs-Lösung reduziert; nach Trocknen über Na2S04 und
Eindampfen im Vakuum wurden 0,280 g der im Titel Beispiel 17
genannten Verbindung erhalten. so 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on
COOCH.
Zu einer Lösung von 0,380 g 4ß-Methoxycarbonylacetyl-thio-l-methoxyoxàloyl-azetidin-2-on in 50 ml Methanol wurden 2 g Silikagel zugesetzt und die erhaltene Mischung 60 min lang stehen gelassen. Nach Abfiltrieren des unlös-
«5 liehen Materials bestand der Rückstand aus 0,210 g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCb): identisch dem Spektrum der Verbindung von Beispiel 6.
13
644128
Beispiel 18
Benzyl-(2R,5R)-E-3-methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat
-N
COOCH-
OOCH„-/ O
OOCH.
coocH Y Q
0,120 g 4ß-Methoxycarbonylacetylthio-1 -( 1 -benzyloxycar-bonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 4 ml Toluol gelöst und 60 min lang auf 100°C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wurde von POPH3 durch kurze Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,040 g der reinen Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCb): 3,22 (dd, J = 2 Hz, 16 Hz, 1 H H-6 ß), 3,74 (dd, J = 4 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 a), 3,77 (s, 3 H, CHsOCO), 5,18 (s, 2 H, CH2PI1, 5,36 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5), 5,51 (d,J= 1,5 Hz, IH, H-2), 6,l2(d, J = 1,5 Hz, 1H, =CH), 7,33 (m, 5 H, Ph).
B

Claims (12)

  1. 644 128
  2. 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    ,(II)
    worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichlor-äthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel
    -CHOCOOCH2CH3
    I
    CH3
    bedeutet; R'-CH2 OH, - CH2OCOR2, -CH2OR3, -COOR2, -CHO, -CH2SH, -CH2SR4, -CH2NH2 oder CH2NHCOR2 darstellt, wobei R2 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder ógliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R3 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist, und R4 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ch2oh
    15
    20
    *COOR,
    worin R5 Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, mit einer Allenverbindung der Formel
    CHX = C = CHR1
    oder mit einer Acetylenverbindung der Formel CX = C-CH2R'
    in welchen Formeln X Wasserstoff, -CN, -CONH2 oder COOR2 ist, bei einer Temperatur von 50 bis 120°C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; die dabei erhaltene Verbindung der Formel
    / (III)
    *COORt in einem inerten Lösungsmittel isomerisiert, wobei eine Verbindung der Formel
    40
    COOH
    oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  3. 3
    644128
    Lösungsmittel reduziert; die dabei erhaltene Verbindung der worin Ph Phenyl darstellt, in Anwesenheit einer starken
    Formel
    , (VI)
    Säure bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der Formel
    , (XIV)
    COOR,
    unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der Formel
    ,(VII)
    hydrolisiert; und diese Verbindung (VII) mit einer Verbindung der Formel
    CHO-COOR,
    worin R Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH.i)OCOOC2H5 bedeutet, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C zu einer Verbindung der Formel ozonisiert; die Verbindung (XIV) durch Erhitzen auf eine 15 Temperatur von 20 bis 140CC in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert; und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel
    CHOCOOCH2CH3
    I
    CHs bedeutet, und R1 eine Gruppe der Formel CH2OCOR2, CH2OR3, COOR2, CH2NHCOR2 oder CH2SR4 ist, wobei R2 Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder ógliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R3 Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl und R4 einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeuten, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    (IV)
    erhalten wird, die dann bei einer Temperatur von -20 bis —78°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
    (V)
    65
    COOR,
    ozonisiert wird; worauf man die dabei erhaltene Verbindung mit PBn bei einer Temperatur von 0 bis —40°C in einem
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R1 die im Anspruch 3 angegebene 20 Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel XI wie im Verfahren des Anspruchs'3 herstellt, dieses bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der Formel
    25
    30
    , (IX)
    COOR
    kondensiert; die Verbindung der Formel (IX) mit einem Chlorierungsmittel, in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +20°C zu einer Verbindung der Formel
    O
    S
    -N
    (XI) 50
    CL\
    X
    COOR
    chloriert; die Verbindung der Formel (XI) mit Triphenylphos-phin bei einer Temperatur von 40 bis 80°C in Anwesenheit einer Base kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der Formel
    (XIII)
    CT
    o
    ^C1
    COOR
    ,(XII)
    35 ozonisiert; die Verbindung der Formel (XII) mitTriphenyl-phosphin bei einer 50°C nicht übersteigenden Temperatur in Anwesenheit einer Base kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der Formel (XIV) bei einer Temperatur von 20 bis 140°C in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert und 40 die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R1 die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren 45 Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IX wie im Verfahren des Anspruchs 3 herstellt, und dieses bei einer Temperatur von —20 bis —78°C zu einer Verbindung der Formel .
    (X)
    COOR
    ozonisiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem Chlo-60 rierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +20°C zu einer Verbindung der Formel (XII) chloriert; die Verbindung der Formel (XII) mitTriphe-nylphosphin bei einer 50°C nicht übersteigenden Temperatur in Anwesenheit einer Base kondensiert; die dabei erhaltene 65 Verbindung der Formel (XIV) bei einer Temperatur von 20 bis 140°C in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
    644128
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R1 die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel VII wie im Verfahren des Anspruchs 3 herstellt und dieses bei einer Temperatur von —20 bis — 78°C zu einer Verbindung der Formel
    S
    H
    ozonisiert; die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel
    CHO-COOR,
    worin R die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C zu einer Verbindung der Formel (X) kondensiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von —20 bis +20°C zu einer Verbindung der Formel (XII) chloriert; die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenyl-phosphin bei einer 50°C nicht übersteigenden Temperatur in Anwesenheit einer Base kondensiert; die dabei erhaltene Verbindung der Formel (XIV) bei einer Temperatur von 20 bis 140°C in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R' die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V wie im Verfahren des Anspruchs 3 herstellt, dieses unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der Formel (VIII) hydrolisiert; die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel
    CHO-COOR,
    worin R die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C zu einer Verbindung der Formel (X) kondensiert; die Verbindung der Formel (X) mit einem Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von —20 bis +20°C zu einer Verbindung der Formel (XII) chloriert; die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenyl-phosphin bei einer 50°C nicht übersteigenden Temperatur in Anwesenheit einer Base kondensiert; die erhaltene Verbindung der Formel (XIV) bei einer Temperatur von 20 bis 140°C in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert; und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff und R1 -CH2OH, -CH2SH oder -CH2NH2 bedeuten, und pharmazeutisch verwendbarer Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R1 -CH2OCOR2, -CH2OR3, -CH2SR4 oder -CH2NHCOR2 bedeutet, und in der erhaltenen Verbindung die Gruppen R und -COR2, R3 oder R4 abspaltet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet und R1 wie im
    Anspruch 3 definiert ist, und pharmazeutisch verwendbarer Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R und Rl die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, und in der erhaltenen Verbindung die Gruppe R abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R wie im Anspruch 3 definiert ist, und R1 -CH2OH, -CH2SH oder-CH>NH2 bedeutet, und pharmazeutisch verwendbarer Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R1 -CH2OCOR2, -CH2OR3, -CH2SR4 oder -CH2NHCOR2 bedeutet, und in der erhaltenen Verbindung die Gruppen -COR2, R3 oder R4 abspaltet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R1 CHO bedeutet, und pharmazeutisch verwendbarer Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R wie im Anspruch 3 definiert ist, und R1 -COOR2 ist, die erhaltene Verbindung reduziert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
CH1042479A 1978-11-24 1979-11-22 7-oxo-4-thio-1-aza-bicyclo(3,2,0)heptanderivate und verfahren zu deren herstellung. CH644128A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7845966 1978-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH644128A5 true CH644128A5 (de) 1984-07-13

Family

ID=10501302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1042479A CH644128A5 (de) 1978-11-24 1979-11-22 7-oxo-4-thio-1-aza-bicyclo(3,2,0)heptanderivate und verfahren zu deren herstellung.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4331677A (de)
JP (1) JPS5573685A (de)
AT (1) AT365594B (de)
AU (1) AU529597B2 (de)
BE (1) BE880153A (de)
CA (1) CA1139745A (de)
CH (1) CH644128A5 (de)
DE (1) DE2947118C2 (de)
DK (1) DK495879A (de)
FR (1) FR2449092A1 (de)
GB (1) GB2093839B (de)
IE (1) IE49874B1 (de)
IL (1) IL58750A (de)
IT (1) IT1209143B (de)
NL (1) NL7908464A (de)
NO (1) NO793791L (de)
SE (1) SE446339B (de)
SU (1) SU942598A3 (de)
YU (1) YU287779A (de)
ZA (1) ZA796333B (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4361513A (en) * 1980-12-11 1982-11-30 Pfizer Inc. Esters of penicillanic acid sulfone
AT379399B (de) * 1981-12-11 1985-12-27 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS58225091A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体及びその製造法
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
CN1051702C (zh) * 1987-03-19 2000-04-26 科研制药株式会社 杀真菌组合物的制备方法
DE69225821T2 (de) * 1991-03-13 1998-11-05 Otsuka Kagaku Kk Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPH08502752A (ja) * 1992-10-27 1996-03-26 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗炎症剤及び抗変性剤としての新規の置換アゼチジノン
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110165A (en) * 1974-04-20 1978-08-29 Beecham Group Limited Process for the production of clavulanic acid
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4076826A (en) * 1976-04-12 1978-02-28 Merck & Co., Inc. 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof
GB1563427A (en) * 1977-03-04 1980-03-26 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
AU3796278A (en) * 1977-07-13 1980-01-17 Glaxo Group Ltd Penams and azetidinones
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
EP0003415A3 (de) * 1978-01-20 1979-08-22 Glaxo Group Limited Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneipräparate und Zwischenprodukte zur Verwendung in ihrer Herstellung
GB2014574A (en) * 1978-02-16 1979-08-30 Glaxo Group Ltd Lactam Compounds
US4182711A (en) * 1978-04-27 1980-01-08 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
US4244965A (en) * 1978-06-15 1981-01-13 Beecham Group Limited Azetidinoyl ethers
EP0010358A1 (de) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Präparate, bei ihrer Herstellung verwendbare Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU529597B2 (en) 1983-06-16
NO793791L (no) 1980-05-28
IE792222L (en) 1980-05-24
YU287779A (en) 1982-10-31
DK495879A (da) 1980-05-25
CA1139745A (en) 1983-01-18
GB2093839B (en) 1983-06-02
GB2093839A (en) 1982-09-08
SE446339B (sv) 1986-09-01
FR2449092A1 (fr) 1980-09-12
FR2449092B1 (de) 1983-06-03
IE49874B1 (en) 1986-01-08
IL58750A0 (en) 1980-02-29
ATA736879A (de) 1981-06-15
BE880153A (fr) 1980-05-20
IT7927509A0 (it) 1979-11-23
NL7908464A (nl) 1980-05-28
IT1209143B (it) 1989-07-10
ZA796333B (en) 1980-11-26
JPS5573685A (en) 1980-06-03
DE2947118A1 (de) 1980-06-04
SE7909667L (sv) 1980-05-25
AU5301979A (en) 1980-05-29
AT365594B (de) 1982-01-25
SU942598A3 (ru) 1982-07-07
DE2947118C2 (de) 1984-03-08
US4331677A (en) 1982-05-25
IL58750A (en) 1983-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH644128A5 (de) 7-oxo-4-thio-1-aza-bicyclo(3,2,0)heptanderivate und verfahren zu deren herstellung.
CH646173A5 (de) Thia-azaverbindungen mit beta-lactamring.
DE2751624A1 (de) 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure
DE3006273A1 (de) Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3428049C2 (de)
DE3382761T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
DE2318852C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern
CH624670A5 (en) Process for preparing an oxoazetidine derivative as a stereospecific intermediate for the synthesis of cephalosporins
DE2754743A1 (de) Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
CH630333A5 (de) Verfahren zur spaltung von benzylestern von carbonsaeuren.
DE2535855C2 (de)
DE3245270A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen
DE68920298T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxyazetidinonen.
DE68921306T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-2-azetidinon-Derivaten.
DE2029099A1 (de) Neue Thiazolinazetidinon Umlage rungsprodukte und ihre Herstellung und Herstellung von Desacetoxycephalosponn und Hydroxymethylpenicillmsulfoxiden
DE2747364A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern
DE3522081A1 (de) Stereospezifisches verfahren zur herstellung von azetidinonen
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
CH638781A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.
DE1695049B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten
DE2253781A1 (de) Keteniminpenicilline
CH633290A5 (en) Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
Branch et al. Synthesis of some 1-oxadethiaceph-3-ems
GB2036023A (en) Bicycloheptane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased