CH644372A5 - 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine. - Google Patents

5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine. Download PDF

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CH644372A5
CH644372A5 CH649380A CH649380A CH644372A5 CH 644372 A5 CH644372 A5 CH 644372A5 CH 649380 A CH649380 A CH 649380A CH 649380 A CH649380 A CH 649380A CH 644372 A5 CH644372 A5 CH 644372A5
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Richardson Merrell Inc
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Description

Vorliegende Erfindung betrifft 5-(Chlorphenyl)-6H-1,3,4--thiadiazin-2-amine mit krampflösender und angstlösender Wirkung.
Die 5-Phenyl und 5-(substituiert Phenyl)-6H-l,3,4-thia-diazin-2-amine sind als allgemeine Klasse bekannt mit der
Verwendung als chemische Zwischenprodukte, siehe z.B. die JA-PSS 74-110 696, 74-110 697 und 74-100 080. Ferner sind zahlreiche, mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Einzelindividuen bekannt, ebenfalls als chemische Zwischenprodukte; siehe z.B.
1. JA-PS 75 37651;
2. McLean et al., J. Chem. Soc. 1937, 556-559;
3. Avramovici, Analele stiint. univ. «Al. I. Cuza; lasi,
Sect. 1 (Mat. Fiz. chim.). (N.S.) 1, 315-319 (1955) CA51 : 10541;
4. Beyer et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 741, 45-54 (1970);
5. JA-PS 74-110 696;
6. JA-PS 74-110 697;
7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, 51-62 (1924);
8. Beyer et al., Chem. Ber. 89, 107-114 (1956);
9. JA-PS 74-88 889;
10. JA-PS 74-100 080;
11. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925);
12. Bose, et al., J. Indian Chem. Soc. 7, 733-739 (1930);
13. Bulka et al., Z. Chem. 15 (12), 482 (1965);
14. Schmidt et al., Tetrahedron Lett. 1975 (1), 33-36;
15. Beyer, Quart. Rep. Sulfur Chem. 5 (3). 177-189 (1970);
16. Saraswathi et al., Indian J. Chem. 10 (12), 115-1154 (1972);
17. Hampel, Z. Cham. 9 (2), 61-62 (1969);
18. Pfeiffer et al., Z. Chem. 17 (6), 218-220 (1977);
19. Pfeiffer et al., Synthesis 1977 (7), 485-486 und
20. Pfeiffer et al., Synthesis 1977 (3) 196-198.
Bestimmte Vertreter sind ferner als flammhemmende Stoffe bekannt (siehe JA-PS 74-5439).
Ferner sind einige 2-Amino-l,3,4-thiadiazine mit Anti-virus-, entzündungshemmender und analgetischer Wirkung bekannt (Ja-PS 74-88889). In dieser Veröffentlichung sind auch zahlreiche, den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Einzelverbindungen beschrieben. Einige erwiesen sich wirksam als Vitamin B-Ersatz (Robbins et al., Proc. Nati. Acad. Sei. U.S. 24, 141-145 (1938) oder als Antituberkulose-mittel (Ban., J. Pharm. Soc. Japan 73, 533-537 (1953) und Bilinski et al., Bull. Acad. Polon. Sci., Ser. Sei. Chem. 13 (6), 393-396 (1965)).
Von anderen Verbindungen mit erheblich abweichender Struktur sind ebenfalls pharmakologische Eigenschaften bekannt.
Von 4-Methyl-4H-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-aminen ist eine Wirkung auf das Zentralnervensystem bekannt [siehe US-PS 3 428 631 und Trepanier et al., J. Med. Chem. 10 (6), 1085 bis 1087 (1967)]. In 3-Stellung substituierte 1,2-Di-hydro-l,3,4-thiadiazin-2-imine sind bekannt als Vulkanisationsbeschleuniger für Kautschuk (US-PS 2 871 237).
Die 2-Amino-1.3,4-thiadiazole mit 5-Ring besitzen das Zentralnervensystem dämpfende Wirkung (Maffii et al., II Farmaco (Pavia) Ed. Sci. 13, 187-217 (1958); GB-PS 815 188; DT-PS 2 212 245 (oder GB-PS 1 380 136); US-PS 3 965 110, 4 054 665, 3 919 428 und 3 992 396) sowie antihypertensive Wirkung (siehe US-PS 3 746 716).
Diese l,3,4-Thiadiazol-2-amine mit 5-Ring wurden im Stand der Technik gesondert von den l,3,4-Thiadiazin-2--aminen mit 6-Ring behandelt. Die Herstellung beider Verbindungsarten wird jedoch zusammen beschrieben von Rao, Khim. Geterotsikl. Soedin, 1977 (3), 291-310 sowie von Klosa, Arch. Pharm. 287, 12-14 (1954). In der letztgenannten Veröffentlichung werden die Verbindungen als wirksame, jedoch ungetestete Tuberkulostatika bezeichnet. Verbindungen beider Arten sind ferner in der JA-PA 74-5439 als feuerhemmende Mittel erwähnt.
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Verbindungen der Formel I
NHR
worin R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C^j- oder C7-Alkylrest oder den Allylrest und Rt Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind als krampflösende und angstlösende Mittel brauchbar.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Cj_5-Alkyl-reste sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Bu-tyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentylrest und dergleichen. Beispiele für geradkettige oder verzweigte C7-Alkylreste R sind der n-Heptylrest, Iso-heptylrest und dergleichen.
Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycol-säure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfon-säuren wie z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethan-sulfonsäure.
Von den Verbindungen der Formel I werden solche, bei denen Rx Chlor und insbesondere 4-ständiges Chlor bedeutet, insbesondere solche, worin R einen geradkettigen oder verzweigten C^-Alkylrest oder den Allylrest darstellen, bevorzugt. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören 5-(2,4--Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4--Dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4--DichlorphenyI)-N-propyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, N-Bu-tyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4--Dichlorphenyl)-N-pentyI-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4--Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-1.3,4-thiadiazin-2-amin und deren Säureadditionssalze.
Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen sind 5-(2,4--Dichlorphenyl)-N-pentyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, N-Bu-tyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4--DichIorphenyl)-N-propyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,5--Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5--(2,4-Dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2-Chlorphenyl)-N-methyI-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin und 5-(2,4-Dichlorphenyl)-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2--amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin und deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar als krampfiösende und angstlösende Mittel und somit als Tranquilizer. Sie können an warmblütige Tiere, Säugetiere, Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rinder und Schafe und Menschen verabreicht werden.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in pharmakologischen Standardtests nachweisen. Beispielsweise wird die krampflösende und angstlösende Wirkung nachgewiesen anhand der
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Inhibierung klonischer Krämpfe, die durch Injektion von Metrazol bei Mäusen hervorgerufen werden (Metrazol-Anta-gonismus-Test).
Besondere Vorteile der erfindungsgemässen Verbindungen sind ein günstiges Wirkungsspektrum, geringe Gewöhnungsneigung und daher geringe Gefahr von Missbrauch und günstiges Auseinanderlaufen von gewünschter Wirkung und unerwünschten Nebeneffekten wie z.B. Sedierung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral oder paranteral, allein oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden. Pharmazeutische Zubereitungen mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und den erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff können als Dosiseinheiten gegeben werden, z.B. in fester Form als Tabletten, Kapseln oder Pillen, als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen und parenteralen Verabreichung. Als Dosiseinheit kann jede krampflösend oder angstlösend wirksame Menge gegeben werden. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs liegen, womit etwa 30 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag resultieren, so dass man den gewünschten Effekt erzielt. Eine Dosiseinheit kann etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthalten, sie kann z.B. ein- bis viermal täglich gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Phenacylhalogenid der Formel
0
Cl mit einem Thiosemicarbazid der Formel
H2N-NH-CS-NH-R
umsetzt, wobei X Chlor oder Brom darstellt und R und Rj die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, z.B. eines niederen Alkanols wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder dergleichen, vorzugsweise in Methanol. Die Reaktionszeit kann etwa 15 min bis etwa 1 Std. und vorzugsweise etwa 30 min betragen, je nach den Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur, die bei etwa 60 bis etwa 80°C und vorzugsweise bei etwa 65°C liegt. Das Produkt wird im allgemeinen aufgearbeitet, indem man das Reaktionsgemisch abkühlen lässt und dann im Vakuum einengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, z.B. aus einem Gemisch eines niederen Alkanols mit beispielsweise Aceton, Butanon oder Ethylacetat, z.B. also aus Methanol/Aceton oder Methanol/ Ethylacetat, wobei man die Verbindung der Formel I als Hydrohalogenid erhält.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Phenacylhalo-genide und 4-substituierten Thiosemicarbazide sind entweder im Handel erhältlich oder nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren leicht herstellbar. Beispielsweise können die Phenacylhalogenide hergestellt werden, indem man das entsprechende Methylchlorphenylketon mit einem Sulfuryl-halogenid, z.B. Sulfurylchlorid, beispielsweise in Essigsäure halogeniert, wobei man das entsprechende Phenacylchlorid erhält. Ferner kann man die Phenacylhalogenide herstellen, indem man das entsprechende Chlorbenzol mit einem Halo-genacetylhalogenid wie z.B. Chloracetylchlorid in einer Frie-del-Crafts-Reaktion mit einem Aluminiumtrichlorid-Kataly-
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sator umsetzt, wobei das Phenacylchlorid entsteht. Die 4-sub-stituierten Thiosemicarbazide können erhalten werden, indem man das entsprechend substituierte Isothiocyanat mit Hydrazin, beispielsweise in Gegenwart von Diethyläther, in konventioneller Weise umsetzt.
Beispiel 1
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-pentyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2--aminmonohydrochlorid
4,84 g (0,03 Mol) 4-N-Pentyl-thiosemicarbazid und 6,70 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlorphenacylchlorid werden in 175 ml Methanol 30 min unter Rühren am Rückfluss erhitzt (65°C), dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, erwärmt und dann mit Aceton verdünnt. Anschliessend wird auf etwa 200 ml eingeengt. Dabei fallen 6,7 g 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-pentyl-6H--l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid als weisser Feststoff vom F. 171 bis 173°C aus. Dieser Feststoff wird dann im Hochvakuum bei 78°C getrocknet.
Beispiel 2
N-Butyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin--monohydrochlorid
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 4,47 g (0,014 Mol) 2,4-Dichlorphenacylchlorid und 2,66 g (0,014 Mol) 4-N-Butylthiosemicarbazid in 150 ml Methanol umgesetzt. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Ethyl-acetat umkristallisiert, wobei 3,98 g N-Butyl-5-(2,4-dichlor-phenyl)-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid als weisser Feststoff vom F. 180 bis 182°C erhalten werden. Dieser Feststoff wird dann im Hochvakuum bei 78°C getrocknet.
Beispiele 3 bis 7
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 werden folgende Verbindungen (aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern) hergestellt:
Beispiel 3: 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-propyl-6H-l,3,4-thia-diazin-2-amin-monohydrochlorid (6,4 g) aus 2,4-Dichlorphenacylchlorid (6,70 g - 0,03 Mol) und 4-n-Propyl-thiosemicarbazid (3,99 g - 0,03 Mol); F. 184 bis 185°C.
Beispiel 4: 5-(2,5-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thia-diazinr2-amin-monohydrochlorid aus 2,5-Di-chlorphenacylchlorid (5,58 g) und 4-Methyl--thiosemicarbazid (2,63 g); F. 193 bis 194,5°C.
Beispiel 5: 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thia-diazin-2-amin-monohydrochlorid (6,5 g) aus 2,4-Dichlorphenacylchlorid (9,3 g - 0,04 Mol) und 4-Ethyl-thiosemicarbazid (4,77 g - 0,04 Mol) in 200 ml Methanol). F. 197 bis 198°C.
Beispiel 6: 5-(2-ChIorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin-monohydrochlorid (2,9 g) aus 2-Chlor-phenacylchlorid (4,40 g - 0,023 Mol) und 4-Me-thylthiosemicarbazid (2,42 g - 0 023 Mol) in 100 ml Methanol); F. 173,5 bis 174,5°C.
Beispiel 7: 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thia-diazin-2-amin-monohydrochlorid (aus 2,4-Dichlorphenacylchlorid (11,17 g - 0,05 Mol) und 4-Methylthiosemicarbazid (0,05 Mol) in 200 ml Methanol, mit einer weiteren Umkristallisierung aus Methanol/Ethylacetat); F. 195°C.
Beispiel 8
5-(2,4-Dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-hydro-chlorid
11,17 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlorphenacylchlorid und 4,36 g (0,05 Mol) Thiosemicarbazid werden in 250 ml Methanol 30 min unter Rühren am Rückfluss (65°C) gekocht. Die resultierende Suspension wird abkühlen gelassen und filtriert, wobei man eine erste Fraktion aus 4,56 g 5-(2,4-Dichlor-phenyI)-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrochlorid erhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und auf dem Dampfbad eingeengt, wobei 6,2 g der gleichen Verbindung erhalten werden. Die Produkte werden vereinigt und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, F. 170 bis 172°C.
Beispiel 9
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin-monohydrochlorid
3,93 g (0,03 Mol) 4-Allyl-thiosemicarbazid und 7,00 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlorphenacylchlorid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1 umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Methylacetat erhält man 8 g 5-(2,4-Dichlorphe-nyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazm-2-amin-hydrochlorid vom F. 188 bis 189°C.
Beispiel 10
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin--monohydrochlorid
3,78 g (0,02 Mol) 4-n-Heptyl-thiosemicarbazid und 4,67 g (0,02 Mol) 2,4-Dichlorphenacylchlorid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Methylacetat erhält man 5,2 g 5-(2,4-Di-chlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-mono-hydrochlorid vom F. 175 bis 177°C.
Beispiel 10 A
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin--monohydrochlorid
11,17 g 2,4-Dichlorphenacylchlorid und 5,755 g 4-Methylthiosemicarbazid werden in 200 ml Methanol 30 min unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert und im Hochvakuum bei 65°C getrocknet, wobei man das 5-(2,4-Dichlor-phenyl)-N-methyl-6H- l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydro-chlorid vom F. 195°C erhält.
Beispiel 11
T abletten-Formulierung:
pro Tablette a)
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4--thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid
100,0
mg b)
Weizenstärke
15,0
mg c)
Lactose
33,5
mg d)
Magnesiumstearat
1,5
mg
Ein Teil der Weizenstärke wird zur Herstellung granulierter Stärkepaste verwendet, die zusammen mit der restli5
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chen Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt wird. Das Gemisch wird zu Tabletten von je 150 mg ver-presst.
Beispiel 12
Eine parenterale Injektionslösung zeigt folgende Zusammensetzung:
Menge a)
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-
-1,3,4-thiadiazm-2-amin-monohy dro-
chlorid
100,0 mg b)
Natriumchlorid q.s.
c)
Wasser für Injektionszwecke auf
20 ml
Das Präparat wird hergestellt, indem man den Wirkstoff (a) und zur Bildung einer isotonischen Lösung ausreichende Mengen Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke löst. Die Lösung kann in eine einzige Ampulle mit 100 mg Wirkstoff zur mehrfachen Verwendung oder in 20 Ampullen mit jeweils einer Dosiseinheit abgefüllt werden.
Beispiel 13
Harte Gelatine-Kapseln:
Menge a) 5-(2,4-DichlorphenyI)-N-methyl-6H--1,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydro-
chlorid 200,0 mg b) Talkum 35,0 mg
Das Präparat wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Das resultierende Gemisch wird dann in einer Menge von 235 mg pro Kapsel in harte Gelatinekapseln 5 Nr. 0 abgefüllt.
Beispiel 14
Pillen:
pro
Pille a)
5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H--1,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydro-chlorid
200
mg b)
Maisstärke
130
mg c)
flüssige Glucose
20
ml
Die Pillen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff (a) und die Maisstärke vermischt, dann die flüssige Glucose zusetzt und sorgfältig knetet, bis eine plastische Masse entstanden ist, aus der die Pillen abgeschnitten und geformt 25 werden.
Anwendung
Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele können als krampflösendes Mittel gegeben werden, z.B. zur Behand-30 lung von Status epilepticus, schweren wiederkehrenden Krämpfen, Petit mal, Grand mal oder psychomotorischen Anfällen bei Patienten, bei denen die Verhütung solcher Anfälle erstrebenswert ist. Sie können ferner verabreicht werden als angstlösendes Mittel zur Erleichterung von Angst-35 und Spannungszuständen, Unruhe und Reizbarkeit verbunden mit psychoneurotischen Reaktionen, psychophysiologischen Reaktionen oder Persönlichkeitsstörungen und zur Erleichterung der Angstzustände bei pathologischer Depression und Entziehung von Alkohol.
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Claims (9)

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  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri ein 4-Chlor-atom bedeutet.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    R
    worin R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten C^g- oder C,-Alkylrest oder den Allylrest und Rx Wasserstoff oder Chlor darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen geradkettigen oder verzweigten Cj_5-Alkylrest oder den Allylrest bedeutet.
  4. 4. 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin-monohydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitung mit angstlösender oder krampflösender Wirkung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.
  6. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 in Form einer Dosiseinheit, enthaltend 5 bis 500 mg einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
  7. 7. Zubereitung nach Anspruch 5, enthaltend 5-(2,4-Di-chlorphenyl)-N-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-mono-hydrochlorid als Wirkstoff.
  8. 8. Zubereitung nach Anspruch 5, enthaltend 5-(2,4-Di-chlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin als Wirkstoff.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phen-acylhalogenid der Formel o
    . II
    fVOrc CH2x,
    worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom darstellt, mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazid der Formel
    H2N-NH-CS-NH-R
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Halogenid mit einer Base zum entsprechenden freien Amin umsetzt oder ein erhaltenes freies Amin mit einer Säure zum entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz umsetzt.
CH649380A 1979-09-04 1980-08-28 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine. CH644372A5 (de)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042295A1 (de) * 1980-11-08 1982-06-09 Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2493844A1 (fr) * 1980-11-12 1982-05-14 Richardson Merrell Inc Nouvelles 5-(phenyl facultativement substitue)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme relaxants musculaires, et leur procede de preparation
JPS5962877U (ja) * 1982-10-15 1984-04-25 三菱電機株式会社 光走査式レ−ザ加工機
DE3702756A1 (de) * 1987-01-30 1988-08-11 Hoechst Ag 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2- amino-6h-1,3,4-thiadiazine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
EP0877025B1 (de) * 1995-12-28 2001-10-17 The Procter & Gamble Company Substituierte 6-h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetisierende cardiovaskulare und hypometabole mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
JP2000513327A (ja) 1995-12-28 2000-10-10 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 置換された６ｈ―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、麻酔剤、心臓血管作用物質及び代謝低下剤としてのその使用及びそれらを含有する薬学組成物
EP0877026B1 (de) * 1995-12-28 2001-10-31 The Procter & Gamble Company Substituierte 6-r-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetische, cardiovaskulare und hypometabolische mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2871237A (en) * 1955-09-22 1959-01-27 Goodrich Co B F 2-imino-3-substituted-1,3,4,6h-thiadiazines and methods for their preparation
US3428631A (en) * 1966-09-30 1969-02-18 Dow Chemical Co Basically substituted 1,3,4-thiadiazines and methods of preparation thereof
JPS4988889A (de) * 1972-12-29 1974-08-24
JPS49100080A (de) * 1973-02-01 1974-09-20
US3862183A (en) * 1973-05-17 1975-01-21 Gulf Research Development Co 1,3,4-thiadiazine herbicides
US4158732A (en) * 1978-03-24 1979-06-19 Chevron Research Company Process for production of 2-substituted-imino-3-alkyl-tetrahydro-6H-1,3,4-thiadiazin-5-ones

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