CH644872A5 - Verfahren zur anlagerung von metallierten olefinen an die 17-ketogruppe von steroiden und verwendung der erhaltenen zwischenverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur anlagerung von metallierten olefinen an die 17-ketogruppe von steroiden und verwendung der erhaltenen zwischenverbindungen. Download PDF

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CH644872A5
CH644872A5 CH470079A CH470079A CH644872A5 CH 644872 A5 CH644872 A5 CH 644872A5 CH 470079 A CH470079 A CH 470079A CH 470079 A CH470079 A CH 470079A CH 644872 A5 CH644872 A5 CH 644872A5
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Description

Die Erfindung sei nun anhand der Beispiele näher erläutert, in welchen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben werden.
Synthese 1:2-Chlor-l-ethoxyethylen (VII)
Es wird p-Toluolsulfonsäure zu Hexadecan, das auf 230 °C erwärmt ist, zugegeben. Es wird Chloracetaldehyd-diethylacetal langsam unter Rühren zugeführt. Die isomeren 2-Chlor-l-ethoxyethylene (Vlla und Vllb) destillieren ab und j werden in einem Aufnahmebehälter aufgefangen, welcher wässrige Bicarbonatlösungund Hexan enthält. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird die organische Phase abgetrennt und das Hexan unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch eine Mischung aus eis- und trans-2-Chlor-io 1-ethoxyethylen der Formeln Vlla und Vllb erhält.
Synthese 2:2-Chlor-1-ethoxyethylen (VII) 16 ml Hexadecan, 367 mg p-TSA und Tetraethylorthosili-cat (1,8 ml) werden bei 230 ± 5 °C gerührt. Chloracetalde-hyddiethylacetal (50 g) werden langsam zugegeben, und zwar i5 mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,2 ml/Min. Man heizt weiter, und die Mischung wird während 0,5 Stunden weiter destillieren gelassen, nachdem alles Acetal zugegeben worden ist, bis kein weiteres Material mehr destilliert. Das Destillat wird abgetrennt, mit Kaliumbicarbonatlösung (10 %, 10 ml) 20 rückextrahiert und mit Pentan (15 ml) zurückgewaschen. Die Pentanphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat-Kali-umearbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird ab 70 bis 80 °C erwärmt, bis kein Pentan mehr abdestilliert und die isomere Mischung der erwünschten Verbindungen zurück-25 bleibt.
Synthese 3: Trans-2-Chlor- 1-ethoxyethylen (Vllb). Die cis-trans-Mischung von 2-Chlor-1-ethoxyethylen der Formeln Vlla und Vllb (Synthesen 1 und 2) wird der Destillation unterworfen. Die erwünschte Verbindung destilliert bei 3o 100 °C ab, und das cis-Isomer bleibt zurück, welches bei 116 °C destilliert.
Synthese 4: Androsta-l,3,5,9(ll)-tetraen-17-on-3-di-ethylenamin (Ild)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise der 35 US-PS Nr. 3 629 298, und insbesondere gemäss Beispiel E, ohne dass man irgendwelche kritischen Veränderungen anbringt, jedoch unter Verwendung von Androsta-l,4,9(l 1)-trien-3,17-dion anstelle von Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion wird die erwünschte Verbindung erhalten.
40
Beispiel I
20-Chlorpregna-4,9( 11 ) ,17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)
7,5 ml THF und trans-2-Chlorvinylethylether (Vllb, Synthese 3,215 mg).werden auf-45 °C gekühlt. 1,40 ml n-Butyl-45 lithium werden tropfenweise während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt, so dass die Temperatur unterhalb -40 °C bleibt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und 3-rHydr-oxyandrosta-3,5,9(ll)-trien-17-on-3-methylether (IIa, US-PS Nr. 3516991,453 mg) wird in einem Zug zugegeben, und so man rührt während 3 bis 3,5 Stunden bei -45 °C. Die Mischung wird auf 0 °C aufgewärmt. Es werden 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die zweiphasige Mischung wird bei 20 bis 25 °C gerührt. Sobald die Reaktion vollständig ist, was mit Dünnschichtchromatographie ver-55 folgt wird (Laufmittel Hexan-Essigsäureethylester im Verhältnis von 80:20) wird eine Kaliumcarbonatlösung zugegeben, um die Mischung zu neutralisieren. Nach Neutralisation werden die zwei Phasen getrennt, und die organische Phase wird zu einem Feststoff eingeengt. Die gaschromatographi-60 sehe Analyse des festen Materials zeigt zwei isomere 21-Aldehyde der Formel IV, welche in 91,2 % Ausbeute (chemisch) etwa im Verhältnis von 1:1 anwesend sind.
6s Beispiel 2
21 -Hydroxypregna-4,9(11), 16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va) Eine Mischung aus 20-Chlorpregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-on-21-al (IVa, Beispiel 1,333 mg) in DMF (3,5 ml) wird mit
19
wasserfreiem Kaliumacetat (300 mg) und Essigsäureanhydrid (25 jxl) bei 106 °C während 1 Stunde gerührt. Es werden 25 ml Toluol zugefügt. Die Toluolphase wird mit Wasser (2 x 25 ml) extrahiert, und dieses wird mit Toluol (2 x 10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden 30 Minuten 5 zusammen mit Aktivkohle (30 mg) gerührt, filtriert und anschliessend eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 3 io
20-Chlorpregna-4,9( 11 ),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)
60 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2-Chlor-1-ethoxyethylen (Vlla und Vllb, Synthese 1,12,0 ml; 12,29 g) werden auf-45 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. 22 mMol n-Butyllithium werden tropfenweise während einer 15 Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben, während man die Temperatur unterhalb -40 °C hält. Anschliessend wird mit 4 ml Hexan nachgewaschen. Die Lösung wird etwa 15 Minuten gerührt. Vorgekühlter 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(1 l)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 18.0 g) wird in einem Zug zugege- 20 ben, und man wäscht mit 4 ml Hexan nach. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt, anschliessend wird das Kühlen unterbrochen und es wird 12 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird auf etwa 38 °C erwärmt und man entfertn unter vermindertem Druck Tetra- 25 hydrofuran und Hexan. Es wird eine weitere Portion Chlorwasserstoffsäure (6 N, 50 ml) und Methylenchlorid (60 ml) zugefügt, und man rührt während 3,25 Stunden bei 35 °C. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. 30
Die organischen Phasen werden mit Kaliumcarbonat (5%, 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Methylenchlorid-Ex-trakte werden getrocknet und eingeengt, wodurch man den rohen Chloraldehyd der Formel IV erhält.
Der Feststoff wird in Methylenchlorid wieder aufgelöst 35 (36 ml) und es werden 45 ml Heptan hinzugefügt. Die Mischung wird angeimpft und es werden tropfenweise während etwa 1,5 Stunden 170 ml Heptan hinzugefügt. Die Auf-schlämmung wird während 1 Stunde bei 20 bis 25 °C und während 1 Stunde bei 0 °C gerührt, und anschliessend filtriert 40 man die Feststoffe ab, wäscht sie mit Heptan-Methylenchlo-rid (95:5) und Pentan (2 x 25 ml) und trocknet anschliessend, wodurch man eine isomere Mischung der erwünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 17,805 g (85,5 % Ausbeute) erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR 45 (CDCI3) 1,02; 1,1; 1,37; 5,55; 5,75; 9,7 und 9,9 8.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 3, und ohne dass irgendwelche kritischen Veränderungen vorgenommen wurden, ergeben die Beispiele 4,5 und 6 folgende chemischen Ausbeuten:
Beispiel
4
5
6
Chemische Ausbeute in %
87,9
90,4
88,0
55
Beispiel 7
21-Hydroxypregna-4,9( 11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va) 5,8 g wasserfreies Natriumacetat und Dimethylformamid werden gerührt, und man erhitzt unter Stickstoff auf 120 °C. eo Kristallines 20-Chlorpregna-4,9 (1 l),17(20)-trien-4-on-21-al ( IVa, Beispiel 3,12 g) wird in der Weise zugegeben, dass man 2 g alle 20 Minuten zufügt. Die Mischung wird während 90 Minuten bei 120 °C gerührt und die Reaktionsmischung wird abgekühlt, und es werden 100 ml Toluol zugefügt. Die Mi- 65 schung wird sodann mit Natriumchlorid (5 %, 2 x 100 ml) extrahiert und man wäscht mit 2 x 20 ml Toluol zurück. Die Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und man
644872
engt unter vermindertem Druck ein, wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 124 °C erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDCI3) 0,89; 1,35; 2,18; 4,95; 5,55; 5,72 und 6,74 5.
Beispiel 8
20-Chlor-3,17,21-trihydroxypregna-3,5,9( 11) ,20-tetraen-3,17-dimethyl-21 -ethylether (lila)
30 ml Tetrahydrofuran und 2-Chlor-1-ethoxyethylen (Vlla, 4,42 mMol und Vllb 39,78 mMol) werden bei -45 °C gerührt. 36,75 mMol n-Butyllithium werden tropfenweise während 15 Minuten zugefügt und die Mischung wird während weiteren 15 Minuten gerührt. Vorgekühlter 3-Hydroxy-androsta-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 9,08 g) wird zugefügt und die Mischung wird während 3 Stunden bei -45 °C gerührt und sodann bei -18 °C gehalten und schliesslich werden 37,2 g Tetrahydrofuran zugefügt.
Zu 5,6 ml der obigen Mischung werden 0,3 ml Methylio-did zugefügt, und die Mischung wird bei 60 °C gerührt. Sobald die Reaktion gemäss TLC vollständig ist, gibt man ein Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis von 75:25 zu und arbeitet die Reaktionsmischung auf, indem man Kaliumcarbonat (20 % Lösung, 20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml), welchem 0,2 ml Triethylamin zugefügt worden waren, zumischt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDC13) 0,89; 1,12; 3,20; 3,55; 3,8; 5,1; 5,2; 5,45 und 6,6 8; die Massenspektrometrie zeigte Signale bei M/e: 418,403 und 369.
Beispiel 9
20-Chlorpregna-4,9( 11 ) ,17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)
7,5 ml Tetrahydrofuran und 20-Chlor-3,17,21-trihydr-oxypregna-3,5,9(l l),20-tetraen-3,17-dimethyl-21-ethylether (lila, Beispiel 8, 500 mg) werden auf 0 °C gekühlt. Es werden 1,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugefügt und die zweipha-sige Mischung wird bei 20 bis 25 °C gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, wie dies mittels Dünnschichtchromatographie (Laufmittel Hexan-Essigsäureethylester im Verhältnis von 80:20) verfolgt wird. Die Reaktionsmischung wird sodann aufgearbeitet, indem man die Verfahrensweise von Beispiel 1 anwendet, wodurch man eine isomere Mischung (etwa 1:1) der erwünschten Verbindung erhält.
Beispiel 10
20-Chlorpregna-l,4,9(11),17(20)-tetraen-3-on-21-al (IVb) Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1, und ohne dass man irgenwelche kritische Veränderungen anbringt, jedoch ausgehend von Androsta-1,3,5,9-(1 l)-tetraen-17-on-3-diethylenamin (Ild, Synthese 4) anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-methylether wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 11
20-Chlorpregna-l,4,9( 11 ),17(20)-tetraen-3-on-21-al (IVb)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 3, und ohne dass man kritische Veränderungen ausführt, jedoch unter Verwendung von Androsta-1,3,5,9(11)-tetraen-17-on-3-diethylenamin (Ild, Synthese 4) als Ausgangsmaterial anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on-3-methylether wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 12
20-Chlor-17$,21-dihydroxypregna-l,3,5,9( 11 ) ,20-pentaen-17-methyl-21-ethylether-3-diethylenamin (Illd)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von
i.
644872 20
Beispiel 8, und ohne dass man irgendwelche kritische Veränderungen anbringt, jedoch unter Verwendung von Androsta-1,3,5,9(1 l)-tetraen-17-on-3-diethylenamin (Ild, Synthese 4) als Ausgangsmaterial anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(1 l)-trien-17-on-3-methylether erhält man die erwünschte Verbindung.
Beispiel 13
20-Chlorpregna-l,4,9 ( 11 ) ,17(20)-trien-3-on-21-al (IVb)
Unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 9, und ohne dass man irgendwelche kritische Veränderungen anbringt, jedoch ausgehend von 20-Chlor-17ß,21-dihydroxypregna-l,3,5,9(ll),20-pentaen-17-methyl-21-ethyl-ether-3-diethylenamin (IHd, Beispiel 12) als Ausgangsmaterial anstelle von 20-Chlor-3,17,21-trihydroxypregna-3,5,9-(1 l),20-tetraen-3,17-dimethyl-21-ethylether erhält man die erwünschte Verbindung.
Beispiel 14
20-Chlor-3,21-dihydroxypregna-3,5,9( 11) ,16,20-pentaen-3-methyl-21-ethylether (Ulf)
15 ml Tetrahydrofuran und 2,30 ml (2,35 g) an trans-2-Chlor-l-ethoxyethylen (VIb) werden auf-45 °C gekühlt und es werden 12,0 ml n-Butyllithium tropfenweise zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb -40 °C hält. Die Mischung wird während 20 Minuten gerührt und sodann wird vorgekühlter 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-me-thylether (IIa, 4,5 gO zugefügt und man rührt während 3 Stunden bei -45 °C weiter. Sodann werden 1,65 ml auf -45 °C 'vorgekühltes Phosphoroxychlorid zugegeben, und man rührt 5 Minuten. Sodann wird das Kühlen unterbrochen und 5,5 ml Triethylamin werden tropfenweise während 10 Minuten eingetragen, und man rührt weiter, bis die Mischung Zimmertemperatur erreicht. Die Mischung wird aufgearbeitet, indem man 100 ml Essigsäureethylester zufügt und mit Kaliumcarbonat (20%, 3 x 20 ml) extrahiert und mit Essigsäureethylester (50 ml) rückextrahiert. Die Essigsäureethylesterphase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDC13) 0,95; 1,19; 1,36; 3,61; 4,05; 5,18; 5,28; 5,5; 5,95 und 6,62 8; die Massen-spektrometrie zeigte Signale bei: M/e: 400,386 und 371.
Beispiel 15
20-Chlorpregna-4,9( 11 ),17(20)-trien-3-on-21-al (IVa)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 9, und ohne dass man kritische Änderungen anbringt, jedoch ausgehend von 20-Chlor-3,21-dihydroxy-pre-gna-3,5,9(l l),16,20-pentaen-3-methyl-21-ethylether (IHf, Beispiel 14) als Ausgangsmaterial anstelle von 20-Chlor-3,17ß,21-trihydroxypregna-3,5,9(ll),20-tetraen-3,17-dimeth-yl-21-ethylether wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 16
20-Chlor-21-hydroxypregna-l,3,5,9(11) ,16,20-hexaen-21-ethylether-3-diethylenamin (IHg)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 14, und ohne dass man irgendwelche kritische Änderungen anbringt, ausgehend von Androsta-1,3,5,9(1 l)-tetra-en-17-on-3-diethylenamin (Ild) als Ausgangsmaterial anstelle von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-methylether (IIa) wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 17
20-Chlorpregna-l,4,9(11 ),17(20)-tetraen-3-on-21-al (IVb) Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 9, und ohne dass man kritische Veränderungen ein-5 führt, jedoch ausgehend von 20-Chlor-21-hydroxypregna-1,3,5,9(1 l),16,20-hexaen-21-ethylether-3-diethylenamin (Illg, Beispiel 16) wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 18
io 20-Chlorpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-al ( Via) v
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1 oder 3, und ohne dass man irgendwelche kritische Veränderungen anbringt, jedoch unter Verwendung von 3-Hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on-3-methylether (IIa, «J. 15 Org. Chem. 26,3924 (1961)» auf Seite 3928) als Ausgangsmaterial wird die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 19
20-Chlor-3,17,21 -trihydroxy-pregna-3,5,20-trien-3,17-dimeth-20 yl-21-ethylether (lila)
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 8, und ohne dass man kritische Veränderungen einführt, jedoch ausgehend von 3-Hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on-3-methylether (IIa) wird die erwünschte Verbindung er-25 halten.
Beispiel 20
20-Chlor -3,17,21-trihydroxypregna-3,5,9( 11 ) ,20-tetraen-3-methyl-21 -ethylether (lila)
30 5 ml Tetrahydrofuran und trans-2-Chlorvinylethylether (Vllb, Synthese 3,0.75 ml) werden auf-45 °C gekühlt. 4.0 ml n-Butyllithium werden tropfenweise während 15 bis 20 Minuten zugefügt, während man die Temperatur auf unterhalb -40 °C hält. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt 35 und sodann wird vorgekühlter 3-Hydroxyandrosta-3,5, 9(ll)-trien-17-on-3-methylether (IIa, 1,51 g) zugefügt. Nach 3 stündigem Rühren bei -45 °C wird die Reaktionsmischung unter Rühren in eine Mischung aus Methylenchlorid (50 ml) und Kaliumbicarbonatlösung(10 %, 50 ml) bei 20 bis 25 °C , 40 eingetragen. Beim Aufarbeiten wird die erwünschte Verbindung erhalten. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDC13) 0,90; 1,18; 1,30; 3,60; 3,88; 5,20; 5,25; 5,55 und 6,41 8.
45 Beispiel 21
20-Brompregna-4,9(ll),17(20)-trien-3-on-21-al
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweisen von Beispiel 1, und ohne dass kritische Variationen angebracht wurden, jedoch unter Verwendung von trans-2-Brom-1 -eth-50 oxyethylen anstelle von trans-2-Chlor- 1-ethoxyethylen wird die erwünschte Verbindung erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 145 bis 149 °C (Zersetzung) zeigt. Die analytischen Daten waren die folgenden: PMR (CDC13) 1,05; 1,14; 1,38; 5,55; 5,77; 9,63 und 9,75 8; IR (CHC13) 1667,1610 und 55 1592 cm"1; UV (Methanol) 242 m|i; das Massenspektrum zeigte Signale bei M/e: 390,388,373 und 309.
Beispiel 22
21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (Va) so Unter Anwendimg der allgemeinen Verfahrensweisen von
Beispielen 2 und 7, und ohne dass man kritische Veränderungen anbrachte, jedoch unter Verwendung von 20-Brompre-gna-4,9(l l),17(20)-trien-3-on-21-al anstelle von 20-Chlorpre-gna-4,9(l l),17(20)-trien-3-on-21-al wurde die erwünschte 65 Verbindung erhalten.
C

Claims (7)

  1. 644 872
    2
    PATENTANSPRÜCHE Olefin, welches die trans-Verbindung der Formel VIb oder
    1. Verfahren zur Anlagerung von metallierten Olefinen an die Mischung aus der eis-Verbindung der Formel Via mit der die 17-Ketogruppe von Steroiden mit einer geschützten 3-Ke- trans-Verbindung der Formel VIb togruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein metalliertes
    >20
    X-Z
    \ /
    / s
    Metall
    Via
    \ /
    / \
    X-Z
    VIb
    Metall
    '20
    15
    ist, worin
    Metall ein Äquivalent Lithium, Natrium, Kalium, Zink oder Magnesium bedeutet,
    R2o ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Gruppierung der Formel 20
    -NRaRß
    worin R a und Rß miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, ist, 25
    . X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppierung der Formel
    -NR„-
    worin 30 R 6
    Rn eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, darstellt, und umsetzt, wobei in den Formeln IIa, IIb und Ile
    Z eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-mit einem geschützten 3-Ketosteroid der Formel IIa, IIb oder grappe bedeutet
    R3O
    Ile
    35 Rj ] ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel a -OR] ja oder ß-OR] la ist, worin
    40 R! la ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe ist, unter der Voraussetzung dass dann, wenn Rn die Bedeutung von-ORjia besitzt, die Bindung =.im Ring C eine Einfachbindung ist,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeu-45 tet, == für eine Einfachbindung oder Doppelbindung steht und in der die 3-Ketogruppen schützenden Gruppierung
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei bei der Ketalschutzgruppe die beiden Reste R3 gemeinsam ein Ethylenketal bilden können,
    50 R3' und R3" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten und das Symbol
    ~ anzeigt, dass der Rest RI6 in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorhegt, und man so ein entsprechen-55 des metallorganisches Zwischenprodukt der Formel lila, HIb, bzw. IIIc
    5 R20. X_Z
    60
    65
    3
    644872
    >20
    '20
    _ x-z
    — O-Metall R1 6
    10
    r3o
    (Ville)
    2°\^\
    = X-Z O-Metall
    15
    r,
    R,
    worin
    R Rn ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Koh-
    20 lenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlen-stoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der Formel 25 Illa, Illb oder IIIc oder die entsprechenden cis-C20.2i-Isome-ren herstellt, wobei in diesen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, und diese metallorganische Verbindung mit Wasser oder einer Verbindung der Formel oder die cis-C2o-2 i -Isomeren der metallorganischen Zwischenprodukte der Formel lila, Illb oder IIIc erhält, wobei in diesen Formeln
    R17'-W, (R17'CO)20 oder Rn'COM
    umsetzt, wobei in diesen Verbindungen W ein Bromatom oder Jodatom ist,
    Metall, X, Z und R20 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in 35 M für ein Chloratom oder Bromatom steht und den metallierten Olefinen der Formel IVa, bzw. IVb und Re, R'n eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen be-
    Ri 1, die strichliert eingezeichneten Doppelbindungen und die deutet.
    Reste R3 bzw. R3' und R3" in den Schutzgruppen für die 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekenn-
    3-Ketogruppierung die gleiche Bedeutung aufweisen wie in zeichnet, dass man die Umsetzung der metallorganischen den Formeln IIa, IIb bzw. Ile.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer isolierbaren Anlagerungsverbindung mit geschützter 3-Ketogruppe der Formel Villa, VHIb oder Ville
    K 2 o
    \ ^r
    X-Z
    40 Verbindung der Formel lila, Illb, bzw. IIIc oder des cis-C20-2rIsomeren dieser Verbindungen mit Methylbromid, Eth-yljodid und speziell bevorzugt Methyljodid durchführt.
  3. 4. Verfahren zur Herstellung der beiden geometrischen Isomeren an der C20-Stellung von Verbindungen mit unge-45 schützter 3-Ketogruppe der Formel IV
    CHO
    worin R6, Rn, Ri6, R20, — und /"v die gleiche Bedeutung wie 65 im Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der Formel lila, Illb oder. IIIc oder die entsprechenden cis-C20.21 -Isomeren herstellt, wo-
    644872
    4
    bei in diesen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, und diese Zwischenverbindungen anschliessend einer sauren Hydrolyse unterwirft und so das 3-Ketosteroid der Formel IV erhält.
  4. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4 zur Herstellung der 5 beiden C20-geometrischen Isomeren einer Verbindung der Formet
    Ri
    Ra*
    15
    20
    oder r3o
    25
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- mit einem metallierten Olefin umsetzt, welches eine cis-trans-mel 30 Mischung der Verbindungen der Formeln Via und VIb oder nur das trans-Isomere der Formel VIb l2 0
    x-z
    / \
    Via
    Metall x-z \ /
    / \
    VIb
    Metall r
    2 O
    h ist, und dass man anschliessend eine saure Hydrolyse des Zwischenproduktes ausführt, wobei die Symbole in den obigen Formeln wie in Patentanspruch 1 definiert sind.
  5. 6. Verfahren zur Herstellung der beiden geometrischen Isomeren an der C20-Stellung von Verbindungen der Formel cho I
    C-Rao
    Ri worin R6, Rn, RI6, R20, =sund ~die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass 45 man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 zunächst eine isolierbare Anlagerungsverbindung mit geschützter 3-Ketogruppen der Formel Villa, Vlllb und Ville herstellt, worin die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 2 haben, und diese Zwischenprodukte einer sauren so Hydrolyse unterwirft.
  6. 7. Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden der Formel V
    ch2ocor2,
    I
    55
    oo
    5 644872
    worin Rg, Rn, Ris und = die im Patentanspruch 1 angege- Wenn man die metallorganischen Anlagerungsverbindun-
    bene Bedeutung haben und R2] eine Alkylgruppe mit 1-5 gen einer sauren Hydrolyse unterwirft und anschliessend mit Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, da- einem Anion einer organischen Säure umsetzt, dann erhält durch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss man weitere Steroidderivate mit einer 20-Ketogruppe und ei-Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der sner 3-Ketogruppe.
    Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können über die metallorganischen Anlagerungsverbindungen an die 17-Ketogruppe von Steroiden beispielsweise 21-Hydroxypre-gna-4,16-dien-3,20-dione hergestellt werden.
    io In der Literatur sind bereits verschiedene Verfahrensweisen zur Herstellung von 21-Hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dionen beschrieben.
    In der US-PS Nr. 3 839 369 ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden des Typs 21-Hydroxypregna-4,9(l 1),16-i5trien-3,20-dion geoffenbart, und zwar durch Erhitzung der entsprechenden 17-SaIpetersäureester. Das erfindungsge-mässe Verfahren läuft nicht über ein 17a-Hydroxy-steroid oder über einen Salpetersäureester.
    In der ÜS-PS Nr. 3 493 563 wird ein Verfahren zur Her-20 Stellung von Steroiden des Typs 21-Hydroxypregna-4,9(11), 16-trien-3,20-dion durch Dehydratisierung mit Thio-nylchlorid oder Phosphoroxychlorid geoffenbart, das zu den entsprechenden 17a, 21-Dihydroxy-20-keto-steroiden führt. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Doppelbin-25 dung an C-16 während der Einführung der Seitenkette mit 2 C-Atomen in der C 17-Stellung gebildet, und man geht von einem Androstendion-Typ-steroid aus.
    In der US-PS Nr. 3 631 076 wird ein Verfahren zur Herstellung von 16-ungesättigten Steroiden geoffenbart, indem 30 man ein 17ct-Alkanoyloxy- oder 17-Aroyloxycorticosteroid mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Niederalkansäure oder aromatischen Säure umsetzt. Im erfindungsgemässen Verfahren wird kein Corticosteroid hergestellt, und das Verfahren läuft auch nicht über ein Corticosteroid ab, aber es 35 wird ein 16-ungesättigter Steroid aus einem 17(20)-ungesät-tigten 21-Aldehyd der Formel IV hergestellt.
    In den US-PS Nrn. 3 281 415 und 3 541 082 werden Verfahrensweisen geoffenbart zur Herstellung von A16-Pregnanen aus C-20 Hydroperoxiden, welche hergestellt werden durch 40 photosynthetischeOxidationentsprechendden A 17(20)-Steroid-zeichnet, dass man in der letzten Verfahrensstufe als Verbin- olefinen. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird weder dung, die das saure Anion liefert, ein Alkalimetallsalz oder eine photosynthetische Oxidation noch werden Hydroper-Erdalkalimetallsalz einer entsprechenden Carbonsäure ein- oxide angewandt.
    setzt und als aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid, In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 603 266 wird
    Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin verwendet. 45 ein Verfahren geoffenbart zur Anbringung einer 21-Hydroxy-
    20-keto-Seitenkette an einem 17-Ketosteroid. Das dort be-
    schriebene Verfahren folgt nicht dem Weg des vorliegenden,
    erfindungsgemässen synthetischen Verfahrens, noch wird Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur An- dort der 21-Aldehyd der Formel IV als Zwischenprodukt lagerung von metallierten Olefinen an die 17-Ketogruppe von so oder die C-16 ungesättigten Verbindungen der vorliegenden Steroiden mit geschützter 3-Ketogruppe. Bei diesem Verfah- Erfindung hergestellt.
    ren wird das metallorganische Olefin an die ungeschützte In der US-PS Nr. 4 041 055 wird ein Verfahren geoffen-
    17-Ketogruppe des Steroides in derjenigen Weise angelagert, bart, das zur Anbringung einer Seitenkette mit 2 C-Atomen wie die für die Anlagerung von metallorganischen Olefinen, an einem 17-Keto-steroid dient, und das über Ethisteron-beispielsweise entsprechende Grignard-Verbindungen üblich 55 Typ-Verbindungen abläuft, und bei welchen keine an C-16 ist, wobei sich ein metallorganisches Zwischenprodukt mit ge- ungesättigten Verbindungen hergestellt werden.
    schützter 3-Ketogruppe bildet. Dieses metallorganische Zwi- Zusammen beschreiben J. Ficini et al. in «Tetrahedron schenprodukt kann in eine isolierbare Anlagerungsverbin- Letters 8,937» (1968) die Synthese von verschiedenen Lithi-dung mit geschützter 3-Ketogruppe umgewandelt werden, in- umchlorvinylethern und die Reaktion der lithinierten cis-2-dem man anschliessend mit Wasser, einem Alkylbromid oder «o Chlor-l-ethoxyethylen-Verbindungen mit Cyclohexanon, -jodid, einem Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid umsetzt. wodurch man a,ß-ungesättigte a-Chloraldehyde erhält. Die Ferner kann die metallorganische Anlagerungsverbindung ei- Ausbeute, die dort angegeben ist, liegt bei etwa 40%, siehe ner sauren Hydrolyse unterworfen werden, wobei man ent- dazu Seite 940. Wenn Ketone mit stark basischen Verbindun-sprechende Steroidderivate enthält, die an der 17-Stellung gen, wie z.B. den Lithium-Verbindungen von Ficini, umge-substituiert sind und eine ungeschützte 3-Ketogruppe aufwei- 65 setzt werden, ist eine deutliche Enolisierung des Ketones zu sen. Diese Verbindungen können auch aus den isolierbaren erwarten, und dementsprechend wird bei der Aufarbeitung Anlagerungsverbindungen mit geschützter 3-Ketogruppe eine wesentliche Menge des Ausgangsmateriales wieder erhal-durch eine entsprechende saure Hydrolyse hergestellt werden, ten, was die Ausbeute wesentlich reduziert. Dementsprechend
    Formeln lila, Illb oder IIIc oder die entsprechenden cis-C 20-21-Isomeren herstellt, wobei die Symbole in diesen Formeln die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, dieses metallorganische Zwischenprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel ch0 I
    c- rao und anschliessend mit einem Anion der Formel
    O
    II
    R21-C-O-
    worin R2i die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel V, in einem aprotischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel V umsetzt.
  7. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-
    644872 6
    ist die niedrige Ausbeute von etwa 40 %, wie sie von Ficini er- tauschte sich das Lithium mit einem Proton aus, und es bil-halten wird, durchaus zu erwarten. Überraschenderweise und dete sich 2-Lithium-2-brom-l-ethoxyethyIen. Wenn nun Lau vollständig unerwartet ist die Tatsache, dass bei Zusatz von et al. diesen halogenierten Vinylether mit Cyclopentanon um-trans-2-Chlor-2-lithium-l-ethoxyethylen der Formel VIb oder setzten, erhielten sie den a-halogenierten a,ß-ungesättigten der cis-trans-Mischung (Formel Via und VIb) zum geschütz- 5 Aldehyd mit 30% Ausbeute. Bei der vorliegenden Erfindung ten 17-Ketosteroid der Formel IIa oder IIb der a,ß-ungesät- jedoch wird bei der Reaktion von cis-2-Chlor-l-ethoxyethy-tigte a-Chloraldehyd der Formel IV in einer Ausbeute von len mit Butyllithium nicht das Lithium gegen das Halogen etwa 90% erhalten wird. Dies ist umsomehr überraschend ausgetauscht, sondern gegen ein Proton, wodurch man 2-Li-und unerwartet, als Ficini ein sechsgliedriges, cyclisches Ke- thium-2-chlor-l-ethoxyethylen erhält, welches, wenn es mit ton (Cyclohexanon) anwendet, bei welchem weniger Enolisie- 10 einem 17-Keton-steroid umgesetzt wird, einen a-halogenier-rung erwartet wird als bei einem fünfgliedrigen, cyclischen ten a,ß-ungesättigten Aldehyd ergibt. Während das Verfahren Keton der geschützten 17-Keto-steroide der Formel IIa oder von Lau bei Anwendung von cis-bromiertem Vinylether kei-Ilb. nen a-halogenierten a,ß-ungesättigten Aldehyd ergibt, ergibt
    In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 521 231 wird das erfindungsgemässe Verfahren den entsprechenden cis-ein Verfahren zur Umsetzung von 17-Ketosteroiden mit lithi- 15 chlorierten Vinylether, und so erhält man den a-chlorierten, nierten cis-2-Alkoxy-l-alkoxyethylen-Verbindungen be- a,ß-ungesättigten Aldehyd in etwa 50% Ausbeute. Im Gegen schrieben, um ein 17a-Hydroxy-20,21-dialkoxy-20-ungesät- satz dazu führt das Verfahren von Lau unter Verwendung des tigtes Steroid herzustellen, welches anschliessend in ein 21- trans-Isomeren zu einer Herstellung des a-halogenierten a,ß-Alkoxy- A 16-20-keto-steroid übergeführt wird. Beim erfin- ungesättigten Aldehyds mit nur 30% Ausbeute, dungsgemässen Verfahren wird kein 17a-Hydroxy-steroid ge- 20 Wie in der Folge noch näher erläutert wird, ermöglicht es bildet, und es weist die ungesättigte Funktion in der 17(20)- das erfindungsgemässe Verfahren in völlig unerwarteter Stellung auf anstelle der 20(21)-Stellung. Ebenso läuft die Ad- Weise, den entsprechenden halogenierten a,ß-ungesättigten dition der Dimethoxylithium-Verbindung an das 17-Keton Aldehyd in 91,2% Ausbeute herzustellen. Es sei in diesem Zu-mit etwa 72% Ausbeute ab, während bei der vorliegenden Er- sammenhang auf das später angeführte Beispiel 1 verwiesen, findung die Lithium-Verbindung (Via und VIb oder VIb) 25 Ziel der vorliegenden Erfindung war es also, ausgehend überraschenderweise und unerwarteterweise in etwa 90%iger von Steroiden mit 17-Ketogruppe metallorganische Anlage-Ausbeute addiert wird. rungsverbindungen an diese Steroide herzustellen, die es er-
    Ferner beschrieben K.S.Y. Lau et al. im «J. Org. Chem. möglichen, in einfacher Weise Steroidderivate in hohen Aus-43,1595» (1978) die Reaktion von eis- und trans-2-Brom-l- beuten zu erzeugen.
    ethoxyethylen mit Butyllithium und die anschliessende Reak- 30 Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein tion des lithinierten Vinylethers mit einem Keton, wodurch Verfahren zur Anlagerung von metallierten Olefinen an die man einen a,ß-ungesättigten Aldehyd erhält. Wenn das cis-2- 17-Ketogruppe von Steroiden mit einer geschützten 3-Keto-Brom-l-ethoxyethylen mit Butyllithium umgesetzt wird, gruppe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein metal-
    tauscht sich das Lithium mit Brom aus, wodurch sich das liertes Olefin, welches die trans-Verbindung der Formel VIb 2-Lithium-l-ethoxyethylen bildet. Setzte man gemäss Lau et 35 oder die Mischung aus der eis-Verbindung der Formel Via al. trans 2-Brom-1 -ethoxyethylen mit Butyllithium um, so mit der trans-Verbindung der Formel VIb
    Raov /"Z Metall X-Z
    \ 1 Via N 1 vn.
    / \ /—\
    Metali H R20 H
    ist, worin
    Metall ein Äquivalent Lithium, Natrium, Kalium, Zink so worin oder Magnesium bedeutet, Rn eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, dar-
    R2o ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Gruppierung stellt, und der Formel Z eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit einem geschützten 3-Ketosteroid der Formel IIa, IIb oder 55 Ile
    -NRaRß
    worin Ra und Rp miteinander gleich oder voneinander ver- 60 schieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, ist,
    X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppierung der Formel
    65
    Ra0
    -NRn-
    7
    644 872
    X-z O-Metall umsetzt, wobei in den Formeln IIa, IIb und Ile
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet
    R, i ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel a-OR) la oder ß-OR] )a ist, worin
    R1]a ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn Rn die Bedeutung von -OR! la besitzt, die Bindung = im Ring C eine Einfachbindung ist,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    = für eine Einfachbindung oder Doppelbindung steht und in der die 3-Ketogruppen schützenden Gruppierung
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei bei der Ketalschutzgruppe die beiden Reste R3 gemeinsam ein Ethylenketal bilden können,
    R3' und R3" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten und das Symbol
    ~ anzeigt, dass der Rest R16 in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt,
    und man so ein entsprechendes metallorganisches Zwischenprodukt der Formel lila, Illb, bzw. IIIc oder die cis-C20_2i-Isomeren der metallorganischen Zwischenprodukte der Formel lila, Illb oder IIIc erhält, wobei in diesen Formeln Metall, X, Z und R2o die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den metallierten Olefinen der Formel IVa, bzw.
    35 IVb und R6, Rh, die strichliert eingezeichneten Doppelverbindungen und die Reste R3 bzw. R3' und R3" in den Schutzgruppen für die 3-Ketogruppierung die gleiche Bedeutung aufweisen wie in den Formeln IIa, IIb bzw. Ile.
    Vorzugsweise ist in den metallierten Olefinen der Formel
    4o Via und VIb Metall ein Lithiumatom.
    Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer isolierbaren Anlagerungsverbindung mit geschützter 3-Ketogruppe der Formel Villa, VHIb oder Ville D
    "20 _
    45 \
    50
    x-z r3o rao'
    55
    60
    r3 '-n
    Vlllb
    644 872
    8
    •20
    ra0
    Re worin
    Rj7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Alcanoylgruppe mit 2-4 Kohlen-stoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der Formel lila, Illb oder IIIc oder die entsprechenden cis-C20.2rIsome-ren herstellt, wobei in diesen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben und diese metallorganische Verbindung mit Wasser oder einer Verbindung der Formel
    R17'-W, (R17'C0)20 oder R17'COM
    umsetzt, wobei in diesen Verbindungen W ein Bromatom oder Jodatom ist,
    M für ein Chloratom oder Bromatom steht und R17' eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    Bei diesem Herstellungsverfahren wird die metallorganische Anlagerungsverbindung der Formel lila, Illb, IIIc oder das cis-C20-21-Isomer dieser Verbindungen vorzugsweise mit Methylbromid, Ethyljodid und speziell bevorzugt Methyljo-did umgesetzt, um die entsprechenden isolierbaren Anlagerungsverbindungen mit geschützter 3-Ketogruppe der Formel Villa, Vlllb oder Ville herzustellen, in welchen R]7 eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
    Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der beiden geometrischen Isomeren an der C20-Stellung von Verbindungen mit ungeschützter 3-Ke-togruppe der Formel IV
    worin R6, R] ], R16, R20j ™ und ~ die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der Formel lila, Illb oder 5 IIIc oder die entsprechenden cis-C20-2i-Isomeren herstellt, wobei in diesen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, und diese Zwischenverbindung anschliessend einer sauren Hydrolyse unterwirft und so das 3-Ketosteroid der Formel IV erhält.
    Bei dieser sauren Hydrolyse wird also die metallorganische Verbindung an der metallenthaltenden Gruppe hydroly-siert, wobei sich aufgrund der Keto-Enol-Tautomerie der ent-15 sprechende ungesättigte Aldehyd bildet. Gleichzeitig wird bei der sauren Hydrolyse die geschützte 3-Ketogruppe in die entsprechende ungeschützte 3-Ketogruppe umgewandelt. Es ist jedoch auch möglich, die beiden geometrischen Isomeren an der C20-Stellung der Verbindungen mit ungeschützter 3-Ke-20 togruppe der Formel IV durch saure Hydrolyse der isolierbaren Anlagerungsverbindungen mit geschützter 3-Ketogruppe der weiter vorne angegebenen Formeln Villa, VHIb oder Ville herzustellen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der beiden 25 geometrischen Isomeren an der C2o-Stellung von Verbindungen der Formel IV
    30
    35
    Rn,
    Rn,
    Re
    45
    worin
    Re, Rn, RI6, R2o, sowie die Symbole = und ~, die bereits so weiter oben im Zusammenhang mit Formel IV angeführte Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem weiter vorne beschriebenen zweistufigen Verfahren zunächst eine isolierbare Anlagerungsverbindung mit geschützter 3-Ketogruppe der weiter vorne angegebenen For-55 mei Villa, VHIb oder Ville herstellt, worin die Substituen-ten, die sich im Zusammenhang mit den Formeln Villa, VHIb und Ville weiter vorne angegebenen Bedeutungen aufweisen und dann diese isolierbare Anlagerungsverbindung einer sauren Hydrolyse unterwirft und so die Verbindung der 6o Formel IV herstellt.
    Gemäss einer anderen Ausführungsart dieses Herstellungsverfahrens werden die nach dem weiter vorne beschriebenen zweistufigen Verfahren hergestellten Anlagerungsverbindungen mit geschützter 3-Ketogruppe der Formeln Villa 65 VHIb oder Ville zunächst mit Phosphoroxychlorid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, umgesetzt, wobei man Steroide mit geschützter 3-Ketogruppe der Formeln Vlla, Vllb, bzw. Vile
    9
    644 872
    tao
    RaQ
    CHa OCORan I
    00
    10
    15
    Re
    2oworin R6, Rn, Riè undz- die im Patentanspruch 1 angege-R1 e bene Bedeutung haben und R2i eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 das metallorganische Zwischenprodukt der 25 Formeln lila, Illb oder IIIc oder die entsprechenden cis-C2o-2i-Isomeren herstellt, wobei die Symbole in diesen Formeln die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, dieses metallorganische Zwischenprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel IV
    40
    anschliessend mit einem Anion der Formel
    50
    erhält, in welchen
    R6, Rn, Ri6, R20, X, Z und in der Ketoschutzgruppe R3, R3' und R3", sowie die Symbole ~ und ~ die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den isolierbaren Anlagerungsverbindungen der Formeln Villa, VHIb und Ville, und anschliessend werden dann diese Verbindungen mit einer Säure behandelt, wodurch man ebenfalls die beiden geometrischen Isomeren an der 20 Stellung der Verbindungen der Formel IV erhält.
    Wenn man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten metallorganischen Verbindungen der Formeln lila, Illb oder IIIc einer sauren Hydrolyse unterwirft, und anschliessend mit einem Anion einer organischen Säure umsetzt, dann erhält man acylierte Derivate von 3-Ketosteroiden.
    Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden der Formel V
    O
    II
    R21—C—O-
    55 worin R2i die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel V, in einem aprotischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel V umsetzt.
    Bei diesem Herstellungsverfahren kann man in der letzten 60 Verfahrensstufe als Verbindung, die das saure Anion liefert, ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz einer entsprechenden Carbonsäure einsetzen und als aprotisches Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin verwenden.
    65
    Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    644 872
    10
    io
    15
    beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1) eine Verbindung der Formel oder
    R30
    beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    20 eine Verbindung der Formel Ild und IIc mit einem metallierten Olefin umsetzt, nämlich aus cis-trans-Mischungen der Verbindungen der Formeln Via und VIb oder nur mit der trans-Verbindung der Formel VIb, gewählt wird, und eine saure Hydrolyse durchführt.
    25 Die zur Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten Steroide mit geschützter 3-Ketogruppe der Formel IIa, IIb oder IIc
    Ri mit einem metallierten Olefin, nämlich einer cis-trans-Mi-schung der Verbindungen der Formeln Via und VIb oder der trans-Verbindung der Formel IVb umsetzt und
    2) eine saure Hydrolyse ausführt und
    3) mit einer Verbindung der Formel R2iCO20 in einem aprotischen Verdünnungsmittel umsetzt.
    Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung der beiden geometrischen Isomeren an der C2o Stellung der Verbindung der Formel rao .
    11
    644872
    können leicht durch Einführung der Ketoschutzgruppen aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden der Formel I
    10
    Re hergestellt werden.
    Diese 17-KetosteroidVerbindungen der Formel I sind dem Fachmann bekannt oder können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, indem man für den Fachmann gut bekannte Arbeitsweisen anwendet. Beispielsweise sind die À '-4-17-Keto-steroide der Formel I bekannt, siehe dazu beispielsweise die US-PS Nr. 2 902 410 und insbesondere Beispiel 1. Die A4-9(l l)-17-Keto-steroide der Formel I sind bekannt, siehe dazu die US-PS Nr. 3 441 559 und insbesondere Beispiel 1. Die 6a-Fluor-17-keto-steroide (I) sind bekannt, siehe beispielsweise die US-PS Nr. 2 838 492 und insbesondere Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-keto-steroide (I) sind bekannt, siehe dazu US-PS Nr. 3 166 551 und insbesondere Beispiel 8.
    Die 16ß-Methyl-17-keto-steroide (1) können leicht aus den entsprechenden 17-Keto-steroiden (I) hergestellt werden, indem man Verfahrensweisen der US-PS Nrn. 3 391 169 (Beispiele 75 und 76), 3 704 253 (Spalte 2 und Beispiele 1 bis 3) und gemäss US-PS Nr. 3 275 666 anwendet.
    In der Folge werden diejenigen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbaren 3-Ketosteroide der Formel IIb, die im Ring A nur eine Doppelbindung aufweisen, als Verbindungen der Formel IIb'
    bezeichnet werden.
    i5 In der gleichen Weise werden in der Folge diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel IIc, die im Ring A keine Doppelbindung besitzen, auch als Verbindungen der Formel IIc'
    0
    R 6
    bezeichnet, während diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel IIc, die im Ring A eine Doppelbindung besitzen, in 35 der Folge auch als Verbindungen der Formel IIc"
    0
    40
    45
    50
    rao
    R11
    bezeichnet, während diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel IIb, die im Ring A zwei Doppelbindungen aufweisen als Verbindungen der Formel IIb"
    bezeichnet werden.
    Anhand des folgenden Formelschemas A werden Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien der Formel IIa und IIb" ausgehend von den entsprechenden ungeschützten 55 3-Ketosteroiden der Formel I erläutert und es werden in diesem Reaktionsschema auch die erfindungsgemässen Umsetzungen näher beschrieben.
    644872
    12
    Fonnelschema A
    Re
    13
    644 872
    Wie bereits erwähnt wurde, müssen vor der Anlagerung des metallierten Olefins nach dem erfindungsgemässen Verfahren die 3-Ketogruppen der 17-Ketosteroide der Formel I
    oder des Ketals der Formel IIc'
    15
    in die angeführten Schutzgruppen umgewandelt werden. In den 17-Ketosteroiden der Formel I bedeutet
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe
    Rj j ist ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel a-OR]]a oder ß-ORna worin
    R, la ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn Ru die Bedeutung von-ORi ia besitzt, die Bindung^im Ring C eine Einfachbindung ist,
    Ri6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    — steht für eine Einfachbindung oder Doppelbindung und
    ~ zeigt an, dass der Rest R16 in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt.
    Die Androst-4-en-3,17-dione der Formel I können in Form des 3-Enolethers der Formel IIa r,
    r30
    oder des 3-Enamins der Formel IIb' R11
    geschützt werden, wobei in diesen Ausgangsmaterialien der Formeln IIa, IIb' und IIc'
    20 R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei bei der Ketalschutzgruppe die beiden Reste R3 gemeinsam ein Ethylenketal bilden können,
    R3' und R3" miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen 25 bedeuten.
    Die Enolether der Formel IIa können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, siehe dazu beispielsweise «J. Org. Chem. 26, 3925 (1961)», das Buch «Steroid Reactions» herausgegeben 30 von Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45 und die US-PS Nr. 3 516 991 (Synthese Nr. I).
    Die 3-Enamine der Formel IIb können ebenso nach Verfahrensweise hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, siehe dazu beispielsweise die US-PS 35 Nr. 3 629 298 und das Werk «Steroid Reactions», das bereits oben zitiert wurde, auf den Seiten 49-53. Die Ketale der Formel IIIc' können ebenso nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind; siehe dazu beispielsweise das Werk «Steroid Reactions», das 40 bereits oben zitiert wurde, auf den Seiten 11—14. Die Andro-sta-l,4-dien-3,17-dione der Formel I werden in Form der 3-Dialkylenamine der Formel IIb' oder als Ketal der Formel IIc" geschützt.
    . 0
    45
    50
    55
    65
    r30
    644872 14
    Im Formelschema A kann die Verbindung der Formel IIa IVb und zum 16-ungesättigten Pregnan der Formel Vb führt, ersetzt werden entweder durch Verbindungen der Formel IIb Wenn R,, eine Hydroxylgruppe entweder in a- oder ß-
    oder IIc und alle diese Verbindungen ergeben aufgrund des Stellung bedeutet, muss die Hydroxylgruppe während der Re-
    erfindungsgemässen Verfahrens die entsprechenden Zwi- aktion mit dem metallierten Olefin (der lithiumorganischen schenprodukte der Formel Villa, VHIb oder Ville, den 5 Verbindung) geschützt werden. Die Schutzgruppe (TMS)
    21-Aldehyd (IV) und das 16-ungesättigte Pregnan der Formel kann sodann durch Verfahrensweisen, die dem Fachmann Va. In gleicher Weise kann im Falle der A '-Steroide die Verbin- gut bekannt sind, wieder entfernt werden.
    dung der Formel IIb" ersetzt werden durch eine Verbindung Die geschützten 17-Keto-steroide der Formel IIa, IIb oder der Formel IIc", welche nach dem erfindungsgemässen Ver- Ile werden mit den metallierten Olefinen der Formeln Via fahren zur Herstellung der entsprechenden Zwischenprodukt- 10 und VIb oder VIb umgesetzt. Die metallierten Olefine der
    Verbindungen der Formel Ille, des 21-Aldehydes der Formel Formeln Via und VIb
    R?i
    \
    MG Ts 1 j_
    X-Z
    / \
    (Via)
    Metall
    V
    ' 2 O
    X-Z
    .J ~\
    H
    (VIb)
    werden aus den entsprechenden Olefinen der Formeln Vlla und Vllb
    Rao X-Z
    /"""X (Vlla)
    H H
    hergestellt, welche dem Fachmann bekannt sind oder leicht siedendes, organisches Verdünnungsmittel, wie z.B. Pentan,
    nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann geläufig sind, aus Hexan oder SSB, eindestilliert, welches nach einer Waschung bekannten Verbindungen hergestellt werden, indem man mit mit Bicarbonat und Trocknung unter vermindertem Druck einer Metallbase, wie z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium, abgedampft wird, um die isomere Mischung der Olefine der
    Methyllithium und/oder sec-Butyllithium, umsetzt. Die be- 40 Formeln Vlla und Vllb zurückzulassen. Die isomeren Ole-
    vorzugte Metallbase ist n-Butyllithium. fine der Formeln Vlla und Vllb können getrennt werden,
    Die anwendbaren Metalle schliessen Lithium, Natrium, wenn dies erwünscht ist, und zwar nach Verfahrensweisen, die
    Kalium, Zink und Magnesium ein. Lithium ist das bevor- dem Fachmann gut bekannt sind und üblicherweise für die zugte Metall. X kann ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel- Trennung geometrischer Isomeren angewandt werden.
    atom sein oder eine Gruppierung der Formel -NRn-, in wel- 45 Das cis-trans-Olefin der Formeln Vlla und Vllb oder das eher Rn eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffato- trans-Olefin der Formel Vllb wird in einem inerten aproti-men bedeutet. Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Koh- sehen Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Pentan, lenstoffatomen. R2o ist ein Fluor- oder Chloratom oder eine Diethylether, Hexan oder Toluol, auf-100 bis -20 °C, und Gruppierung der Formel -NRaRß, wobei Ra und Rp gleich vorzugsweise auf Temperaturen zwischen -60 und -30 °C und oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom so vorzugsweise auf-45 °C unter einer inerten Schutzgasatmos-oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen phäre, wie z.B. Stickstoff, gekühlt. Die Metallbase wird langbedeutet. Es ist bevorzugt, dass R2o ein Chloratom bedeutet. sam (tropfenweise) zugefügt, so dass die Temperatur unter-Es ist bevorzugt, dass das metallierte Olefin die cis-trans- halb -25 °C und vorzugsweise unterhalb -40 °C bleibt. Bei Mischung in den Formeln Via und VIb ist. dieser Temperatur wird das entsprechende cis-trans (Formeln Das Olefin der Formeln Vlla und Vllb kann aus dem ent- 55 Vlla und Vllb) oder das trans (Formel Vllb) metallierte Olesprechenden Acetal hergestellt werden, indem man mit Säure fin in weniger als 40 Minuten gebildet und üblicherweise in umsetzt. Beispielsweise wird Chloracetaldehyddiethylacetal etwa 15 Minuten.
    langsam zu einer Mischung von Säure, wie z.B. p-Toluolsul- Das geschützte 17-Keto-steroid der Formeln IIa bis IIc fonsäure, in einem hochsiedenden organischen Lösungsmit- wird in einem inerten aprotischen Verdünnungsmittel suspen-tel, das auf200 bis 250 °C erhitzt wurde, zugesetzt. Das Ver- 60 diert, wie z.B. diejenigen, die oben angeführt wurden, oder es hältnis von cis-trans-Isomeren, welches gebildet wird, ist tem- wird in Form eines Feststoffes zugesetzt. Es ist zu bevorzu-peraturabhängig und die optimale Temperatur für das beste gen, das gleiche Verdünnungsmittel zu verwenden. Das geVerhältnis von trans- zu cis-Isomeren liegt bei etwa 230 °C. schützte 17-Keto-steroid der Formeln IIa bis He wird auf Wenn die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung während etwa -60 bis -30 °C, und vorzugsweise auf etwa -45 °C ge-etwa weiteren 30 Minuten erhitzt, bis das Produkt nicht mehr ss kühlt. Das metallierte Olefin der Formeln Via und VIb oder weiter abdestilliert. Das Olefin der Formel VII destilliert ab, nur der Formel VIb und das geschützte 17-Keto-steroid der sobald es sich bildet, da sein Siedepunkt wesentlich unterhalb Formeln IIa bis Ild werden sodann miteinander in Kontakt 200 °C liegt. Das Olefin der Formel VII wird in ein niedrig gebracht. Die metallierten Olefine der Formeln Via und VIb
    \ y r~
    (Vllb)
    D , ^ o
    15
    644872
    oder nur der Formel VIb können zum geschützten Steroid der Formel IIa bis Ile zugefügt werden, oder das geschützte Steroid kann zum metallierten Olefin zugefügt werden. Um Seitenreaktionen auszuschliessen ist es wichtig, das Olefin der Formeln Vlla und Vllb oder nur Vllb mit der Metallbase zuerst zu vermengen, bevor man mit dem gewünschten 17-Keto-steroid der Formeln IIa bis IIc in Kontakt bringt.
    Das geschützte 17-Keto-steroid der Formeln IIa bis IIc und das metallierte Olefin der Formeln Via und VIb oder nur VIb werden bei einer Temperatur von weniger als -25 °C miteinander vermischt, und vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen -60 und -35 °C. Das Olefinzwischenprodukt der Formeln Vlla bis Vile kann nach etwa 0,5 bis 20 Stunden und vorzugsweise nach etwa 3 Stunden isoliert werden, wenn dies erwünscht ist, indem man die Reaktion mit einem geeigneten Löschmittel, z.B. Wasser, Verbindungen der Formeln Rl7a-W, (R17aC0)20 oder R17aCOM, wobei in diesen Formeln R|7a eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen ist, und wobei Rn ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist, abbricht. M bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. W bedeutet ein Brom- oder lodatom. Bevorzugte Abbruchmittel sind Methyljodid, Methylbromid und Ehtyljodid. Das insbesondere bevorzugte Abbruchmittel ist Methyljodid.
    Alternativer- und bevorzugterweise wird das Olefinzwischenprodukt der Formeln Villa bis Ville nicht isoliert, aber man hydrolysiert mit Säure, wobei mehr als 1 Äquivalent benötigt werden, und vorzugsweise etwa 6 Äquivalente. Die jeweils angewandte Säure ist nicht kritisch; Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Benzoesäure sind z.B. geeignet. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 25 bis 50 °C aufgewärmt und man s rührt, bis die Reaktion vollständig ist, wie das durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird. Die Reaktions-mischung wird nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet, und man engt ein, wodurch man den rohen 21-Aidehyd der Formel IV erhält.
    io Wenn man von einem geschützten A4-3-Keto-steroid (Halle) ausgeht, dann ist der 21-Aldehyd der Formel IV, der so hergestellt wird, selbstverständlich der 21-Aldehyd der Formel IVa. In gleicher Weise wird, wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren von einem geschützten A 1,4-3-Keto-i5 Steroid (Ild oder Ile) ausgeht, der 21-Aldehyd der Formel IV, der hergestellt wird, der 21-Aldehyd der Formel IVb sein. Wenn hier im folgenden von einem 21-Aldehyd der Formel IV gesprochen wird, sei darunter immer verstanden, dass diese Bezeichnung beide 21-Aldehyde der Formeln IVa und 20 IVb deckt, wenn dies geeignet ist. Der 21-Aldehyd der Formel IV wird aus Lösungsmitteln auskristallisiert, wie z.B. Meth-ylenchlorid-Heptan. Wenn das 17-Keto-steroid der Formel I Androst-4,9(l l)-dien-3,17-dion ist, und wenn das metallierte Olefin trans-2-Chlor-2-lithium-l-ethoxyethylen oder eine cis-25 trans-Mischung ist, liegt die Ausbeute für den 21-Aldehyd der Formel IV bei 4 Experimenten bei 85.5,87.9,90.4 und 88.0% chemische Ausbeute, siehe dazu Beispiele 3 bis 6.
    Der 21-Aldehyd der Formel IV ist eine Mischung aus 2 geometrischen Isomeren die in etwa gleichen Mengen gebildet werden. Die isomeren 21-Aldehyde der Formel IV können getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, aber für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es nicht notwendig und sogar unerwünscht, da diese beiden isomeren 21-Aldehyde der Formel IV in die erwünschten 16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel V übergeführt werden.
    Unter dem Ausdruck 20-Brompregna-4,9(11), 17(20)-
    45 trien-3-on-21-al seien in der vorliegenden Beschreibung und in der Patentansprüche beide geometrischen Isomeren verstanden.
    Im Formelschema B wird eine alternative, aber weniger bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der 21-Aldehyde so der Formel IV dargestellt, welche über ein isolierbares Zwischenprodukt der Formel Vlla bzw. Vllb läuft.
    644872
    16
    Formelschema B
    17 644 872
    Isolierbare Zwischenprodukte der Formeln Vlla und nische Verdünnungsmittel Dimethylformamid ist und das Vllb werden aus den Verbindungen der Formeln Illa bis IIIc Salz Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird in ei-und aus den Verbindungen der Formeln Illd und Ille erhal- nem Temperaturbereich von 50 bis 200 °C und vorzugsweise ten, indem man mit einer Verbindung, wie z.B. Phosphoro- in einem Temperaturbereich von 100 bis 150 °C ausgeführt, xychlorid (POCl3) und mit einer gleichzeitig anwesenden 5 was insbesondere vom jeweiligen 21-Aldehyd der Formel IV, Base, wie z.B. Pyridin, bei -45 °C umsetzt. Die jeweiligen Pro- dem Salz und dem Verdünnungsmittel abhängt, und sie ist dukte der Formeln Vlla und Vllb können in die 21-Aldehyde üblicherweise in 4 bis 8 Stunden vollständig. Für das Verfah-der Formel IV übergeführt werden, indem man mit einer ren wird am besten kristalliner 21-Aldehyd der Formel IV an säure, wie oben für die Verbindungen der Formeln Illa bis gewandt, der langsam zu einer Mischung von Dimethylform-IIIc beschrieben, umsetzt. 10 amid und Acetat bei einer Temperatur von 120 °C unter einer
    Die Formeln der Verbindungen Illa bis IIIc, Villa bis Stickstoffatmosphäre zugesetzt wird. Die Reaktion wird mit-VIIIc und Vlla und Vllb zeigen alle die Doppelbindung in tels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Es-Qo Stellung als trans-Doppelbindung. Wenn das metallierte sigsäureethylester/Hexan im Verhältnis 1:1 überwacht. Wenn Olefin der Formel VI eine cis-trans-Mischung ist, dann ist die die Reaktion vollständig ist, wird gekühlt und ein organisches Doppelbindung in der C20 Stellung der Verbindungen der 15 Verdünnungsmittel, wie z.B. Toluol wird zugefügt. Die Mi-Formeln Illa bis IIIc eine Mischung aus eis und trans. Wenn schung wird zweimal mit Natriumchlorid (5%) extrahiert, das metallierte Olefin der Formel VI nur das trans-Isomere und man wäscht zweimal mit einem organischen Verdün-ist, dann ist die Doppelbindung in der C2o Stellung selbstver- nungsmittel zurück. Die organischen Phasen werden verei-ständlich trans-ständig. Wenn die Art der C2o Bindung bezüg- nigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
    lieh ihrer eis- oder trans-Konfiguration nicht näher beschrie- 20 wodurch man die 16-ungesättigten Pregnane der Formel V ben ist, so wird in der Beschreibung, in den Beispielen und in erhält.
    den Patentansprüchen diese Bindung die gleiche Geometrie 20-Brompregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on-21-al wird in haben, wie das Ausgangsmaterial für das metallierte Olefin das entsprechende 16-ungesättigte Pregnan der Formel Va der Formel VI, das dem Fachmann bekannt ist. Ob nun die übergeführt unter Anwendung der gleichen Verfahrensweisen Qo-21 Doppelbindung eine cis-trans- oder nur eine trans-Bin- 25 wie für die Verbindungen der Formel IVa.
    dung in den Verbindungen der Formeln II ist, ist nicht von Die Olefine der Formeln Illa bis IIIc, Vlla-VIIc und grosser Bedeutung, weil bei saurer Hydrolyse beide in die glei- VIIa-c und die 21-Aldehyde der Formel IV sind nützliche chen 21-Aldehyde der Formel IV übergeführt werden, welche Zwischenprodukte für die Herstellung der 16-ungesättigten selbst in zwei geometrisch isomeren Formen vorliegt. Es sei Pregnane der Formel V.
    hier festgehalten, dass unter den 21-Aldehyden der Formel IV 30 Die 16-ungesättigten Pregnane der Formel V sind nützlich beide isomeren 21 -Aldehyde verstanden werden. Wiederum bei der Synthese einer Anzahl von entzündungshemmenden ist es nicht kritisch, welches 21-Aldehydisomer erhalten wird, Corticosteroiden. Wenn die Substituenten R6 und RI6 Was-weil beide in identischen 16-ungesättigten Pregnan-Verbin- serstoffatome sind und es beim Endprodukt erwünscht ist, düngen der Formel V übergeführt werden. dass sie keine Wasserstoffatome sind, können sie in die ge während der sauren Hydrolyse der Verbindungen der 35 wünschten Substituenten übergeführt werden, die innerhalb Formeln Illa bis IIIc zum 21-Aldehyd der Formel IV wird die des Spielraumes der Definition hegen, indem man Verfah-Schutzgruppe aus diesen fünf Verbindungen entfernt, unab- rensweisen anwendet, wie sie dem Fachmann gut bekannt hängig davon, ob diese Verbindungen in Form eines Ethers, sind. Wenn keine ungesättigte Bindung in der C-l Stellung eines Enamins oder eines Ketals geschützt waren, und es wird vorliegt und dies erwünscht ist, kann die Verbindung nach be-der erwünschte 21-Aldehyd der Formel IV in Form der 3-Ke- 40 kannten Verfahrensweisen destilliert werden. Wenn die Sub-to-Bindung erhalten. stituenten R6 und RI6 oder die ungesättigte Stellung in C-l
    Im Falle der Enamine der Formeln Illb, Vllb und VHIb oder C-9(l 1) erwünscht ist, können diese Substituenten in das sollte, wenn das Reaktionsmedium etwas zu sauer ist, es mit 17-Keto-steroid der Formel I eingeführt werden, bevor man einer Base auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 mal neutrali- die Synthese beginnt, wodurch man die erwünschte Substitu-siert werden, was bevorzugt ist für die Entfernung der Ena- 45 tion im Molekül erhält, wenn das 16-ungesättigte Pregnan der min-Schutzgruppe. Formel Verhalten wird.
    Die 21-Aldehyde der Formel IV werden in die entspre- Insbesondere ist 21-Acetoxypregna-4,9(l l),16-trien-3,20-
    chenden 16-ungesättigten Pregnane der Formel V durch Um- dion der Formel V ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei setzung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carbon- der Synthese von Steroiden von hohem Handelswcrt. Es ist säure der Formel R2i COOH in einem polaren organischen so dem Fachmann gut bekannt, dass die 16-ungesättigten Pre-Lösungsmittel übergeführt. Wenn die 21-Aldehyde der For- gnane der Formel V in die 16a-Hydroxy, 16a-Methyl und mei IV in der C, Stellung gesättigt sind, nämlich die Verbin- 16ß-Methyl-steroide übergeführt werden können.
    düngen der Formel IVa, sind die 16-ungesättigten Pregnan- Beispielsweise wird sowohl in der US-PS Nr. 2 864 834
    Verbindungen der Formel V, die erhalten werden, die ent- und im «J. Am. Chem. Soc. 78 5693 (1956)» die Verfahrenssprechenden C) gesättigten 16-ungesättigten Pregnane der 55 weise beschrieben für die Umwandlung von 21-Acetoxy-pre-Formel Va. Wenn der 21-Aldehyd der Formel IV die A ^-Ver- gna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (V) in 9a-Fluor-l lß, 16a, 17a, bindung der Formel IVb ist, werden die entsprechenden 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon).
    A '-4- 16-ungesättigten Pregnan-Verbindungen der Formel Vb Ferner beschreiben «J. S. Mills et al. in J. Am. Chem. Soc. 82, erhalten. Der Ausdruck 16-ungesättigte Pregnane der Formel 3399 (I960)» eine Verfahrensweise, durch welche 21-Acetoxy-V bedeutet, dass auch die beiden 16-ungesättigten Pregnane 60pregna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (V) leicht in das 6a, 9a-Di-der Formeln Va und Vb, wenn dies geeignet ist, darunter ver- fluor-1 lß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-standen werden. R2I ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 dion-16,17-acetonid (Fluocinolonacetonid) übergeführt wer-Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Geeignete Salze den kann.
    dieser Säuren sind beispielsweise Kaliumacetat, Natriumace- In der US-PS Nr. 3 923 985 wird ein Verfahren für die tat, Magnesiumpropionat, Kalziumbutyrat und Natriumben- 65 Einführung einer 16a-Methylgruppein21-Acetoxypregna-zoat. Geeignete organische Verdünnungsmittel für die Reak- 1,4,9(11), 16-tetraen-3,20-dion (V), wodurch man 21-Acet-tion schliessen Dimethylformamid, Pyridin, Tetrahydrofu- oxy-16a-methylpregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion erhält, wel-ran, DMAC und ähnliche ein. Es ist bevorzugt, dass das orga- ches nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt
    644872
    18
    sind, in 16a-Methyl-steroide übergeführt werden kann, wie z.B. 6a-Fluor-llß,17a, 21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Paramethason) und sein 21-Acetat; 9a-Fluor-11 ß, 17 a, 21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) und 6a,9a-Difluor-l lß, 17a,21-trihydroxy-16a-Methylpregna-l,4-dien-3,20-dion(Fhimethason).
    Die Definitionen und folgenden Erläuterungen beziehen sich auf die Ausdrücke, wie sie in der gesamten Patentanmeldung einschliesslich der Beschreibung und der Patentansprüche verwendet werden.
    Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
    Die TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
    GC bedeutet Gaschromatographie.
    THF bedeutet Tetrahydrofuran.
    TMS bedeutet Trimethylsilyl.
    DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
    DMF bedeutet Dimethylformamid.
    SSB bedeutet eine isomere Mischung von Hexan.
    DMAC bedeutet Dimethylacetamid.
    p-TSA bedeutet p-Toluolsulfonsäure.
    IR bedeutet Infrarotspektroskopie.
    UV bedeutet Ultraviolettspektroskopie.
    PMR bedeutet protonenmagnetische Kernresonanzspek-trometrie, die chemischen Verschiebungen werden in ppm (S) für absteigendes Feld relativ zu Trimethylsilyl angegeben.
    Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, wird das Verhältnis der Lösungsmittel als Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
    R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass beim Ketal die R3-Gruppen miteinander verbunden sein können, wodurch ein Ethylenketal gebildet wird.
    R5 ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.
    Rn ist ein Wasserstoffatom, a-ORUa oder ß -ORUa, wobei gewährleistet ist, dass im Falle wenn Ri i-OR, la bedeutet,
    dass dann die Bindung ™ im Ring C eine Einfachbindung ist.
    Rlla ist ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilyl-gruppe.
    R16 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
    R17 ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
    R17a ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
    R2o ist ein Fluoratom oder ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NRaRp.
    R21 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
    R3' und R3" sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
    Ru und Rp sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
    Rn ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
    M ist ein Chlor- oder ein Bromatom.
    • W ist ein Brom- oder ein Iodatom.
    X ist ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NRn-.
    Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
    Metall bedeutet Lithium, Natrium, Kalium, Zink oder Magnesium.
    Das Symbol ~ bedeutet, dass die R16-Gruppe entweder in a- oder in ß-Konfiguration vorliegt.
    Das Symbol = bedeutet eine Einfach- oder eine Doppelbindung.
CH470079A 1978-05-25 1979-05-18 Verfahren zur anlagerung von metallierten olefinen an die 17-ketogruppe von steroiden und verwendung der erhaltenen zwischenverbindungen. CH644872A5 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4451404A (en) * 1983-02-09 1984-05-29 The Upjohn Company 16β-Methyl steroid process
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
DE3852252T2 (de) * 1987-09-11 1995-04-06 Nippon Zeon Co Verfahren zur Herstellung einer alpha-acyloxy-alpha-beta-ungesättigten Verbindung und eines 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroidderivats.
US5169966A (en) * 1987-09-11 1992-12-08 Nippon Zeon Co., Ltd Process for producing an α-acyloxy-α, β-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
US5068368A (en) * 1990-05-10 1991-11-26 Cyprus Foote Mineral Company Stabilized lithium acetylide and reactions therewith
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
FR2677028B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one.
FR2677029B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
CN105622699A (zh) * 2015-12-25 2016-06-01 湖南成大生物科技有限公司 醋酸四烯物及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3281415A (en) * 1963-08-30 1966-10-25 Upjohn Co Steroidal delta16-20 (alpha and beta)-hydroperoxides
US3541082A (en) * 1966-09-26 1970-11-17 Upjohn Co Steroidal delta**16-20(alpha and beta)-hydroperoxide 21-ethers
US3493563A (en) * 1968-02-23 1970-02-03 Squibb & Sons Inc Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds
US3631076A (en) * 1969-05-14 1971-12-28 Merck & Co Inc Process for preparing 16-unsaturated steroids
BE795243A (fr) * 1972-02-11 1973-08-09 Schering Ag Procede de preparation de steroides insatures en 16,17
DE2236115A1 (de) * 1972-07-20 1974-02-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von delta hoch 4.9(11).16 -3.20diketosteroiden
US4076737A (en) * 1975-02-20 1978-02-28 Ciba-Geigy Corporation Aldehydes of the pregnane series and derivatives thereof
DE2521231A1 (de) * 1975-05-09 1976-11-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2655104A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-21-acetoxy-progesteron

Also Published As

Publication number Publication date
HU182607B (en) 1984-02-28
DE2920290C2 (de) 1989-12-28
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FR2433538B1 (de) 1983-04-15
GB2022590A (en) 1979-12-19
NL190871B (nl) 1994-05-02
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FR2433538A1 (fr) 1980-03-14
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HU182615B (en) 1984-02-28
FR2434176B1 (de) 1983-04-15
FR2434176A1 (fr) 1980-03-21
DE2920290A1 (de) 1979-12-06
NL190871C (nl) 1994-10-03
JPS6340198B2 (de) 1988-08-10
GB2022590B (en) 1982-09-29
FR2433539A1 (fr) 1980-03-14
FR2433539B1 (de) 1983-02-25
IT1116876B (it) 1986-02-10

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