CH651053A5 - Steroid-zwischenprodukte. - Google Patents

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CH651053A5
CH651053A5 CH4522/82A CH452282A CH651053A5 CH 651053 A5 CH651053 A5 CH 651053A5 CH 4522/82 A CH4522/82 A CH 4522/82A CH 452282 A CH452282 A CH 452282A CH 651053 A5 CH651053 A5 CH 651053A5
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CH
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dione
fluoro
dien
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diene
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CH4522/82A
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Joseph Michael Timko
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Upjohn Co
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf am C3-Atom geschützte 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one, 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione, auf 6ß-Fluor-androst-4,9(l l)-dien-3,17-dion und 6a-Fluorandrost-4,9(1 l)-dien-3,17-dion sowie auf 17cc-Ethinyl-6-FIuor-17ß-hydroxyandrosta-5,9( 11 )-dien-3-one.
Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione aus den neuen 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-l7-one durch Einführung eines Fluoratoms in 6ß-Stellung.
Die genannten neuen Verbindungen können alle als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiver Corticoïde und 17a-Hydroxyprogesterone, wie es im U.S. Patent Nr. 4 041 055 beschrieben ist, verwendet werden.
Ausserdem stellen die genannten Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 6a-Fiuor-Steroiden dar.
Steroide mit einem Fluoratom in 6-Stellung und a-Konfi-guration besitzen bekanntlich gegenüber Steroiden ohne Fluoratom in 6-Stellung eine erhöhte entzündungshemmende oder -widrige Aktivität. Es gibt zahlreiche entzündungshemmende oder -widrige Verbindungen mit einem 6a-Fluoratom. In der A'-4-3-Keto-Reihe enthalten Diflorasondiacetat, Fluo-cortolon, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Paramethason, Fluprednisolon und Flumethason sämtliche eine 6«-FIuor-gruppe. In der A4-3-Keto-Reihe enthält Flurandrenolid ein 6a-Fluoratom,
Bis zur Ausgabe der US-PS 4 188 322 war es bei der Herstellung eines 6u-FIuor-A'-4-3-ketosteroids erforderlich,
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zunächst in 6ß-Stellung ein Fluoratom einzuführen und dann das 6ß-Fluoratom des Steroids vor der A1-Dehydrierung zu epimerisieren (vgl. US-PS 3 980 778, 3 014 938 und 3 126 375 sowie J. Am. Chem. Soc., Band 82,4001 [I960]).
Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung eines Steroids gibt es zahlreiche Verfahren (vgl. beispielsweise Fieser und Fieser, «Steroids», Verlag Reinhold Publishing Co., N.Y., 1959, Seite 685, und Carl Djerasi «Steroid Reactions», Verlag Hogan-Day, Inc., San Francisco, 1953, Kapitel 3, Seite 155).
Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung von Steroiden, einschliesslich Enoläthern und Enolacetaten, eignet sich insbesondere Perchlorylfluorid. Über die Reaktion von Perchlorylfluorid mit 9oc-Hydroxysteroiden gibt es jedoch noch keine Veröffentlichungen.
Wenn Perchlorylfluorid zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung eines Enoläther- oder Enolacetatsteroids verwendet wird, entstehen sowohl die 6a-Fluor- als auch 6ß-Fluorisomeren, d.h. ein Isomerengemisch. Aus den US-PS 2 961 441 und 3 178 412 ist die Umsetzung von Perchlorylfluorid mit einer Reihe von Steroiden, insbesondere die Herstellung von 6ß-Fluorsteroiden bekannt. Gemäss Beispiel 1 der US-PS 2 961 441 erhält man in 79%iger Ausbeute das 6ß-Produkt. Der Hauptteil der restlichen 21% besteht aus dem 6a-Fluorisomeren. Auch bei dem aus der US-PS 3 178 412 bekannten Verfahren entsteht ein Gemisch aus den 6a- und 6ß-Isomeren. AaO heisst es beispielsweise in Beispiel 4, dass das 6ß-Isomere überwiegt, und in Beispiel 10, dass die 6ß-und 6a-Verbindungen erhalten werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung eines 9a-Hydroxysteroids als Steroidsubstrat das gebildete 6-Fluorprodukt nicht aus einem Gemisch aus den 6a- und 6ß-Fluorisomeren, sondern lediglich aus dem 6ß-Fluorsteroid besteht.
Die von der Erfindung umfassten Verbindungen sind die folgenden:
3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-l 7-one der allgemeinen Formel:
0
worin bedeuten:
R.i eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel Rj'-CO-;
Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe:
Ri6 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppen; ~, dass sich die an dem betreffenden Kohlenstoffatom befindliche Gruppe in a- oder ß-Konfiguration vorliegt und eine Einfach- oder Doppelbindung; 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione der allgemeinen Formel:
6ß-Fluorandrost-4,9( 11 )-dien-3,17-dion ; 6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion sowie 17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrosta-5,9(l 1 )-dien-3-one der allgemeinen Formel:
(VI')
Das neue Verfahren bezieht sich auf die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit FCICb, wobei die entsprechende Fluorverbindung der Formel III erhalten wird.
Im Rahmen des Verfahrens gemäss der Erfindung erfolgt 20 der Einbau eines Fluoratoms in am C.i-Atom geschützte 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-l7-one (II) am Ce-Atom überraschend und ausschliesslich in ß-Konfiguration.
Das folgende Reaktionsschema A erläutert das Verfahren gemäss der Erfindung sowie die Herstellung einer Reihe 25 neuer Zwischenprodukte:
REAKTIONSSCHEMA A
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(I)
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(II)
(II)
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(III)
(IV)
(III)
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(V)
Vorzugsweise geht man folgendermassen vor: Die 9a-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I) sind entweder dem Fachmann bekannt oder können ohne Schwierigkeiten in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden (vgl. US-PS 3 065 146,4 035 236, 3 391 169 und 3 704 253). Bei den 9a-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I) handelt es sich entweder um A4-3-Ketosteroide (^ steht für eine Einfachbindung) oder um A'-4-3-Ketosteroide (^ steht für eine Doppelbindung). Vorzugsweise sollte das verwendete 9a-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterial (I) aus einem A4-3-Ketosteroid bestehen. Darüber hinaus kann das Ci6-Atom durch eine Methylgruppe (Ris steht für eine Methylgruppe) in a- oder ß-Konfiguration substituiert sein. Vorzugsweise sollte jedoch Rió für ein Wasserstoffatom stehen und am Ci6-Atom keine Methylgruppe vorhanden sein.
Die 9cc-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I) besitzen die Ketongruppierung am CVAtom. Dieses muss in bekannter Weise als Enoläther oder Enolacylat geschützt werden. Vorzugsweise sollte die Cj-Schutzgruppe eine Acylat-gruppe sein, so dass die Verbindung dann der Essigsäureester ist. Bei der Bildung des Cj-Enolacylats kann auch die 9a-Hydroxygruppe acyliert werden. Wenn dies tatsächlich erfolgt, bereitet es jedoch keine Schwierigkeiten, d.h. das 3,9-Diacylat Iässt sich im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens ebenso fluorieren wie das am Cj-Atom geschützte 3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on (II). Das am CVAtom geschützte 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (II) wird in dem Fachmann für die Einführung eines Fluoratoms am
C<.-Atom eines Steroids bekannter Weise in Perchlorylfluorid (FC 10:.) reagieren gelassen, wobei das entsprechende 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,l7-dion (III) entsteht (vgl. beispielsweise «J. Am. Chem. Soc.» 81, 5259 (1959), «Chem. and 5 Ind.» 2050 ( 1961 ), Ibid., 1317(1959) und US-PS 2 961 441 3 178 412). Die Umsetzung lässt sich meist in sämtlichen Lösungsmitteln, in denen das am C3-Atom geschützte 3,9rx-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (II) löslich ist, durchführen. Bevorzugt werden polare organische Lösungsmittel, io insbesondere substituierte Formamide, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Mischungen derselben, vorzugsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung läuft am besten in Abwesenheit jeglichen Wassers ab. Es kann jedoch Wasser zugesetzt werden, um die Explosionsgefahr der organischen 15 Lösungsmitteldämpfe zu vermindern. Je mehr Wasser im Reaktionsgemisch enthalten ist, desto weniger besteht die Gefahr für eine Explosion, um so schlechter läuft aber auch die Reaktion ab. Man kann mit 0 bis 50% Wasser arbeiten. Besser ist es mit 5 bis 40%, vorzugsweise werden 10 bis 30% 2o Wasser verwendet. Die Umsetzung läuft unter Stickstoffatmosphäre im Temperaturbereich von —20° bis + 100 °C, vorzugsweise von 20° bis 50 °C ab. Zur Verminderung einer Chlorierung der am C3-Atom geschützten 3,9a-Dihydroxyan-drosta-3,5-dien-l7-one (II) wird eine lösliche Bleiverbindung, 25 z.B. Bleisubacetat, zugesetzt. Das Perchlorylfluorid wird durch das Gemisch des am Cj geschützten 3,9a-Dihydroxyan-drosta-3,5-dien-17-ons (II) in dem'polaren organischen Lösungsmittel und Wasser hindurchperlen gelassen. Wenn (VII) aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die 3o Umsetzung nach 1-5 h als beendet anzusehen ist, wird Stickstoff eingeleitet, um das überschüssige Perchlorylfluorid zu entfernen. Das gebildete 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) wird schliesslich in üblicher bekannter Weise isoliert bzw. rein dargestellt.
35 Danach wird das erhaltene 6ß-F!uor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) in üblicher bekannter Weise in das entsprechende 6ß-FIuorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion (IV) umgewandelt (vgl. US-PS 4 102 596 und 4 127 596). Im vorliegenden Falle (vgl. Beispiele 3 und 9) wird zur Dehydratisie-40 rung der 9a-Hydroxygruppe zur A91'"-Funktionalität Chlor-sulfonsäure verwendet.
Danach wird das 6ß-Fluoratom des 6ß-FIuorandrost-4,9(1 l)-dien-3,17-dions (IV) in üblicher bekannter Weise unter Bildung des entsprechenden 6a-Fluorandrost-45 4,9(1 l)-dien-3,17-dions (V) zu dem 6a-Fluoratom isomerisiert (vgl. beispielsweise «Chem. and Ind.» 2050 (1961), «Chem. and Ind.» 1317 (1959), «Tetrahedron» 3, 14(1958) und US-PS 3 178 412). Im vorliegenden Fall (Beispiele 4 und 10) bedient man sich zur Isomerisierung trockenen Chlorwasserstoffs, so Anschliessend wird das 6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion (V) in dem Fachmann für die Addition von Acety-len an ein I7-Ketosteroid unter Bildung der bekannten 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyfunktionaIität bekannterweise in eine 6-fluorethisteronartige Verbindung, nämlich 55 17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9(l l)-dien-3-on
(VI), umgewandelt (vgl. beispielsweise Fieser & Fieser, «Steroids», Verlag Reinhold Publishing Co., New York, 1959,
Seite 557, und US-PS 4 041 055).
Zuletzt wird die 5,6-Doppelbindung zu der gewünschten bo 4,5-Lage mit dem Fluoratom in 6-Stellung isomerisiert, wobei die gewünschte a-Konfiguration entsteht. Diese Isomerisierung ist dem Fachmann bekannt, wobei man sich einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure,
bedient. Dabei wird das 17«-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyan-65 drost-5,9(l l)-dien-3-on (VI) in das gewünschte entsprechende 17a-Ethinyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4,9( 11 )-dien-3-on
(VII) überführt.
Das folgende Reaktionsschema B
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REAKTIONSSCHEMA B
zeigt, dass man das gewünschte 6«-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion (V)-Zwischenprodukt auch ausgehend von einem A9'1 "-Steroid, wie Androsta-4,9( 1 l)-dien-3,l 7-dion (VIII) anstelle eines 9a-Hydroxysteroids, wie 9a-Hydroxyandrost-4-en-3,l 7-dion (I) erhält. Wenn man mit einem Androsta-4,9(1 l)-dien-3,l7-dion (VIII) beginnt, folgt man entsprechend Reaktionsschema B einer sehr ähnlichen Vorschrift, nämlich
1. das Steroid wird am Cs-Atom geschützt,
2. es wird am Cô-Atom mit Perchlorylfluorid fluoriert und
3. das 6ß-Fluoratom wird zu der 6a-Konfiguration isomerisiert.
Danach wird das 6a-Fluorandrosta-4,9(l l)-dien-3,l7-dion (V)-Zwischenprodukt in der bereits geschilderten Weise zu dem entsprechenden 6a-Fluorethisteron (VII) umgewandelt.
Die.6a-Fluorethisterone (VII) stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmakologisch aktiver Corticoïde und 17a-Hvdroxyprogesterone dar (vgl. US-PS 4 041 055).
Sofern möglich, fallen unter die Definition «Alkylgrup-pen» sämtliche möglichen Isomeren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Bei Verwendung von Lösungsmittelgemischen ist das Verhältnis der in den Gemischen enthaltenen Lösungsmittel als Volumenverhältnis angegeben.
Beispiel 1
3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetat (11)
30 ml Essigsäureanhydrid und 36 ml Acetylchlorid werden in 10,0 g 9a-Hydroxyandrostendion (I) enthaltende 60 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch 3,5 h lang auf 55 °C erwärmt und dann abgekühlt wird. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck wird die restliche Lösung in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Danach wird das Ethylacetatgemisch mit Wasser gewa-5 sehen, dann über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck von dem Ethylacetat befreit,
wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Beim Umkristallisieren dieses Rückstands aus Ethylacetat/Hexan erhält man (Vili) 3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-eno!acetat (II). Rf-lo Wert: 0,5 (Ethylacetat/Hexan- 1/1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.9, 1.2,2.1, 5.5 und 5.7 S (stromabwärts vom Tetramethylsilan TMS).
15 Beispiel 2
6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III)
35 ml von mit Stickstoff gespültem Wasser mit 700 mg (IX) Natriumacetat und 1,05 g Bleisubacetat (Pb[OCOCH3]:>. 2 Pb[OH]:) werden in 105 ml auf 5 °C gekühltes und mit 20 Stickstoff gespültes Dimethylformamid mit 7,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetats (II) eingetragen, worauf das Gemisch auf 40 °C erwärmt wird. Danach wird langsam FCIO3 eingeleitet. Zwischen dem Reaktionsgefäss und dem FCICb-Tank wird 25 ein grosser Zwischenraum gelassen, um ein mögliches schäd-(X) liches Rückschlagen des Reaktionsgemischs in den Tank zu verhindern. Nach 3,5 h wird das Erwärmen eingestellt und 20 min lang Stickstoff eingeleitet, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu entfernen. Nach dem Abkühlen des Gemischs 30 auf 5 °C werden 150 ml kaltes Wasser zugegeben. Danach wird das Gemisch 10 min lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird in 150 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit Natriumsulfat versetzt. Danach wird das Gemisch durch ein Fiiterhilfs-35 mittel filtriert, um die feste Bleiverbindung zu entfernen. Die gewünschte Verbindung 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) befindet sich im Filtrat in Lösung. Nach Entfernen des Verdünnungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung in fester Form. Die wässrigen Waschwässer wer-40 den mit Ethylacetat rückextrahiert, worauf der Extrakt zur Entfernung von Dimethylformamid gründlich mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen des Ethylacetatge-mischs über Natriumsulfat wird es filtriert und unter vermindertem Druck von dem Ethylacetat befreit, wobei man einen 45 Feststoff erhält. Dieser wird aus Methylenchlorid/Methanol/ Ethylacetat umkristallisiert, wobei weitere gewünschte Verbindung erhalten wird.
Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Hexan-1:1 -Gemisch als Laufmittel);
50 Kernresonanzspektrum (CDCI3 + CD3OD+ DMSO-dô)
(V)
0.9, 1.4,5.0 und 5.9 5.
Beispiel 3
55 6ß-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion (IV)
2,0 ml Chlorsulfonsäure werden in 50 ml vorher auf — 20 °C gekühltes Methylenchlorid mit 5,2 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dions (III) eingetragen. Nach 1,25 h wird die kalte 60 Lösung durch langsames Zugeben von 2 ml Wasser abgeschreckt. Danach wird das organische Gemisch mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck von dem organischen Lösungsmittel befreit, wobei 65 6ß-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion (IV) erhalten wird.
Rf-Wert: 0,5 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.9, 1.5, 5.1, 5.6 und 5.9 ô.
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6
Beispiel 4
6a-FIuorandrost-4,9( 1 l)-dien-3,l 7-dion (V)
Trockener, gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 s lang durch 10 ml Dimethylformamid mit 650 mg von gemäss Beispiel 3 hergestelltem 6ß-Fluorandrost-4,9(l I)-dien-3,l 7-dion (IV) hindurchperlen gelassen. Nach zwei Tagen wird Wasser zugesetzt. Die Säure wird mit wässriger Natriumbicarbonatlö-sung neutralisiert, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert wird. Hierbei erhält man 6oc-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion (V).
Rf-Wert: 0,45 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCI3 + CD3OD) 0.9, 1.4, 5.1, 5.7 und 6.1 5.
Beispiel 5
17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hyroxyandrost-5,9(l l)-dien-3-on (VI)
1,6 ml einer 20%igen Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran werden in 10 ml vorher auf — 10 °C gekühltes Tetrahydrofuran mit 350 mg von gemäss Beispiel 4 hergestelltem 6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion (V) eingetragen. Nach 40minütigem Rühren bei — 10 °C wird 2 h lang langsam Acetylen durch die Lösung perlen gelassen. Danach wird die Lösung sich auf 20° bis 25 °C erwärmen gelassen, worauf mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung abgeschreckt wird. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat wird mit Wasser rückextrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9(l l)-dien-3-on (VI).
Rf-Wert: 0,6 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCI3 + CD3OD) 0.9, 1.4,2.6 und 5.7 5.
Beispiel 6
17a-Ethinyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4,9( 11 )-dien-3-on (VII)
20 mg p-ToluolsuIfonsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 200 mg von gemäss Beispiel 5 hergestelltem 17ct-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9( 11 )-dien-3-on (VI) eingetragen. Nach 1 stündigem Stehenlassen bei 20° bis 25 °C wird das Reaktionsgemisch 1,5 h lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck von dem organischen Verdünnungsmittel befreit. Der Verdampfungsrückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, worauf das Ganze mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. Schliesslich wird das organische Gemisch über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von dem organischen Verdünnungsmittel befreit. Der hierbei angefallene feste Verdampfungsrückstand wird auf 4 g Siliciumdioxid fil-trationschromatographiert, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid mit wachsenden Mengen an Ethylacetat verwendet wird. Hierbei erhält man 17a-Ethinyl-6ct-fluor-17ß-hydroxy-androst-4,9(l l)-dien-3-on (VII).
Rf-Wert: 0,7 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);
Kernresonanzspektrum (CDCI3 + CD3OD) 0.8,1.4, 2.6, 5.3, 5.7 und 6.1 Ô.
Beispiel 7
3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetat (II)
84 ml Essigsäureanhydrid und 73 ml Acetylchlorid werden in 300 ml Ethylacetat mit 50 g 9a-Hydroxyandrostendion (I) eingetragen, worauf die erhaltene Suspension 6,25 h bei 30 °C gerührt und dann 1,25 h in einem Eisbad gekühlt wird. Beim Abnutschen erhält man eine erste Charge eines pulver-
förmigen Feststoffs, der gründlich mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50 °C getrocknet wird. Die Mutterlaugen werden zur Entfernung des Ethylacetats mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt, worauf der 5 Rückstand unter kräftigem Rühren langsam in 2000 ml Wasser gegossen wird. Beim Abnutschen erhält man einen Feststoff, der unter vermindertem Druck bei 50 °C getrocknet wird. Danach wird der trockene Feststoff in Methylenchlorid gelöst, worauf letzteres mit Hilfe eines Rotationsverdampfers 10 durch Ethylacetat ersetzt wird. Danach wird das Ganze in einem Eisbad gekühlt. Beim Abnutschen erhält man schliesslich eine Charge eines weissen Feststoffs mit einer merklichen Menge an Diacetatverunreinigung.
15
Beispiel 8
6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (111)
Ein 2 1 fassender, mit einem Gaseinlass, einem Gasaus-lass, einem Thermometer und einem Magnetrührstäbchen 20 ausgestatteter Dreihalsrundkolben wird mit Stickstoff gespült und dann mit 28 g von gemäss Beispiel 7 hergestelltem 3,9-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetat (II) in 420 ml von vorher mit Stickstoff gespültem Dimethylformamid beschickt. Nach dem Kühlen des Gemischs auf 5 °C wer-25 den 140 ml vorher mit Stickstoff gespültes Wasser mit 2,8 g Natriumacetat und 4,2 g Bleisubacetat langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wird. Nach dem Erwärmen der erhaltenen Lösung auf 30 °C wird FCIO3 durchperlen gelassen. Das Erwärmen wird nach 90 min einge-3o stellt, worauf 20 min lang Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird, um das überschüssige FCIO3 zu entfernen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5 °C gekühlt und mit 600 ml Wasser versetzt. Nach lOminütigem Rühren wird die Aufschlämmung filtriert. Der Filter wird 35 gründlich mit Wasser gewaschen und dann in 600 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Der Kuchen aus Filterhilfsmittel und Produkt wird dann mit Methylenchlorid gespült. Nach Entfernen des 40 Methylenchlorids unter vermindertem Druck und Erwärmen erhält man 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,l7-dion (III). Die wässrigen Waschwässer werden zweimal mit Ethylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Ethylacetatextrakte wiederholt mit Wasser gewaschen werden. Nach dem Trocknen über 45 Natriumsulfat wird das Ethylacetatgemisch unter vermindertem Druck und Erwärmen eingeengt, wobei man etwas verunreinigtes weiteres 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,l 7-dion (III) erhält.
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Beispiel 9
6ß-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l7-dion (IV)
21,2 g von gemäss Beispiel 8 hergestelltem 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) werden in 1000 ml 55 Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung 1 h lang über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abnutschen (der Magnesiumsulfatkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen) wird das Filtrat auf einem Eisbad gekühlt und unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 0 °C tropfen-60 weise mit 8,3 ml Chlorsulfonsäure versetzt. 20 min nach beendeter Zugabe der Chlorsulfonsäure wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser abgeschreckt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt. Darin trennen sich die Phasen. Die organische Phase wird wiederholt 65 mit Wasser gewaschen, bis ihr pH-Wert über 5 liegt. Schliesslich wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6ß-Fluoran-drost-4,9(l l.)-dien-3,l7-dion (IV) erhalten wird.
Beispiel 10
6«-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3J 7-dion (V)
10,5 g von gemäss Beispiel 9 erhaltenem 6ß-Fluorandrost-4,9(11 )-dien-3,l 7-dion (IV) werden in 50 ml Aceton suspendiert, worauf die erhaltene Suspension bei 20° bis 25 °C gerührt wird. Danach wird durch die Suspension etwa 1 min lang wasserfreie Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Nach 5,5stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei 20° bis 25 "C wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und abgenutscht. Der auf der Nutsche verbliebene Filterkuchen wird mit kaltem Aceton gespült, wobei 6«-Fluorandrost-4,9(1 l)-dien-3,l7-dion (V) erhalten wird.
Beispiel 11
17rx-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9( 1 l)-dien-3-on (VI)
Acetylen wird 5 min lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C durch ein Gemisch aus 56,5 ml Kalium-tert.-but-oxid in 380 ml Tetrahydrofuran perlen gelassen, worauf innerhalb einiger Minuten bei 20" bis 25 °C portionsweise 11,8 g festes, gemäss Beispiel 10 hergestelltes 6a-Fluoran-drost-4,9(l l)-dien-3,I7-dion (V) zugegeben werden. Während der Zugabe wird kontinuierlich Acetylen durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Nach 20 min wird das Acety-leneinleiten beendet, worauf das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Während die Temperatur unter 15 °C gehalten wird, werden in das Reaktionsgemisch langsam wässrige Schwefelsäure, d.h. 5,6 ml eines Gemischs aus 20 ml Wasser und 63 g Schwefelsäure, zugegeben. Nach Zusatz von Wasser wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Beim Abnutschen erhält man einen Feststoff, der gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 °C getrocknet wird. Hierbei erhält man 17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9(l 1 )-dien-3-on
(VI).
Beispiel 12
17a-Ethinyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4,9( 11 )-dien-3-on
(VII)
Gemäss Beispiel 11 hergestelltes 17a-EthinyI-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9(l 1 )-dien-3-on (VI) wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die Lösung über Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Nach langsamem Zusatz von 20 ml konzentrierter Salzsäure und 3stündigem Rühren bei 20° bis 25 :C wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit 140 ml Wasser sowie 50"oiger Natriumhydroxidlösung zur Neutralisation versetzt. Der pH-Wert wird mit Hilfe eines pH-Meters überwacht. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck und Erwärmen erhält man einen Feststoff, der abgenutscht wird. Danach wird der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck
651 053
bei 50 ' C getrocknet. Der trockene Feststoff wird in 30 ml Ethylacetat suspendiert, worauf die Suspension auf einem Dampfbad zum Sieden erwärmt wird. Nach 3stündigem Rühren bei 20° bis 25 °C und 2stündigem Rühren auf einem Eis- . bad wird das Gemisch abgenutscht. Der feste Filterkuchen wird unter vermindertem Druck und Erwärmen getrocknet, wobei 17a-Ethinyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4,9( 11 )-dien-3-on (VII) erhalten wird.
Beispiel 13
3-Hydroxyandrost-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-enolacetat (IX)
6 ml Isopropenylacetat und 200 mg Pyridinium-p-toluol-sulfonat werden in 25 ml Ethylacetat und 2,84 g Androst-4,9(11 )-dien-3,17-dion (VIII) eingetragen. Nach lOstündigem Erwärmen des Gemischs auf Rückflusstemperatur wird es abgekühlt und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Verdampfungs'rückstand wird in 10 ml heissem Methanol aufgenommen. Das Produkt wird durch Abkühlen des Gemischs auf - 10 CC isoliert. In entsprechender Weise erhält man auch noch eine zweite Charge kristallinen 3-Hydroxyandrost-3,5,9(l l)-trien-17-on-3-enolacetats (IX).
Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.9, 1.2, 2.2, 5.5 und 5.76 8.
Beispiel 14
6a/6ß-Fluorandrost-4,9(l 1 )-dien-3,17-dion (X)
10 ml vorher mit Stickstoff gespültes Dimethylformamid mit 653 mg von gemäss Beispiel 13 hergestelltem 3-Hydroxy-androst-3,5,9(1 l)-trien-17-on-3-enolacetat (IX), das auf 5 °C gekühlt worden war, wird mit 4 ml vorher mit Stickstoff gespülten Wassers mit 100 mg Natriumacetat und 150 mg Bleisubacetat versetzt. Nachdem das Gemisch auf 50 °C erwärmt worden war, wird langsam FCICh eingeleitet. Nach 1,5 h wird das Gemisch gekühlt und mit Stickstoff gespült, um das FCICb zu entfernen. Danach wird das Gemisch auf 5 "C abgekühlt. Nach Zusatz von 50 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und dann durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Die organischen Verdünnungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 6a/6ß-Fluorandrost-4,9(1 l)-dien-3,l 7-dion (X) in fester Form als 6ß-Fluor- und 6a-Fluorisomerengemisch erhalten wird.
Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.87, 0.9, 1.4, 1.5, 5.1, 5.4, 5.6, 5.9 und 6.1 5.
Beispiel 15
6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,l 7-dion (V)
Entsprechend Beispielen 4 und 10 erhält man ausgehend von gemäss Beispiel 14 erhaltenem 6a/6ß-Fluorandrost-4,9(1 l)-dien-3,l 7-dion (X) 6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion (V).
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
G

Claims (10)

  1. 651 053
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für die Gruppe Rj'-CO- steht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE I. Am C3-Atom geschützte 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one der allgemeinen Formel :
    0
    worin bedeuten:
    Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R3'-CO-;
    R3' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe;
    Ris ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe;
    ~, dass sich die an dem betreffenden Kohlenstoffatom befindliche Gruppe in a- oder ß-Konfiguration vorliegt und ... eine Einfach- oder Doppelbindung.
  3. 3.3,9a-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetat gemäss Anspruch 1.
  4. 4. 6ß-Fluor-9a-hydroxy-androst-4-en-3,17-dione der allgemeinen Formel :
    F
    worin Ris Wasserstoff oder Methyl ist und ^ eine Einfachoder Doppelbindung darstellt.
  5. 5. 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion gemäss Anspruch 4.
  6. 6. 6ß-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion.
  7. 7. 6a-Fluorandrost-4,9(l l)-dien-3,17-dion.
  8. 8. 17a-Ethinyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrosta-5,9(l lJ-dien-S-one der allgemeinen Formel:
    OH
    = CH
    F
    worin Ri6 Wasserstoff oder Methyl ist und die Wellenlinie ~ anzeigt, dass sich die an dem betreffenden Kohlenstoffatom befindliche Gruppe in a- oder ß-Konfiguration befindet.
  9. 9. l7a-EthinyI-6-fluor-I7ß-hydroxyandrost-5,9(l l)-dien-3-on gemäss Anspruch 8.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-9a-hydroxy-androst-4-en-3,17-dionen der Formel :
    F
    worin Ri6 Wasserstoff oder Methyl ist, die Wellenlinie ~ anzeigt, dass sich die an dem betreffenden Kohlenstoffatom befindliche Gruppe in a- oder ß-Konfiguration befindet und eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein am C3-Atom geschütztes 3,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on der Formel:
    0
    R,0'
    worin R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel Rs'-CO- bedeutet, worin R3' eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist, mit FCIO3 umsetzt und b) das gewünschte 6ß-FIuor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion isoliert.
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