CH645021A5 - Comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation. - Google Patents

Comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation. Download PDF

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CH645021A5
CH645021A5 CH907580A CH907580A CH645021A5 CH 645021 A5 CH645021 A5 CH 645021A5 CH 907580 A CH907580 A CH 907580A CH 907580 A CH907580 A CH 907580A CH 645021 A5 CH645021 A5 CH 645021A5
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tablets
disintegrated
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microcrystalline cellulose
film
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Paul Zeitoun
Patrick Brisard
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Roussel Uclaf
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    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
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Description

La présente invention concerne de nouveaux comprimés à délitescence colique, ainsi que leur procédé de préparation.
On entend par cmprimés à délitescence colique des comprimés dont le noyau renfermant le principe actif est désintégré spécifiquement au niveau du côlon.
On connaît déjà, par le brevet français N° 1591602, des formes de dosage pharmaceutique pour l'administration orale, dans lesquelles le principe actif demeure sensiblement protégé des sucs digestifs de l'estomac et de l'intestin grêle, et est libéré pratiquement en totalité dans le côlon. Dans ces formes de dosage pharmaceutique, le principe actif est finement divisé, et entouré d'une résine.
Ces formes possèdent un certain nombre d'inconvénients. La durée du transit gastro-intestinal est très variable d'un individu à l'autre; selon l'importance des repas, elle peut aller d'une douzaine d'heures à plus de 24 h. Etant donné que la dissolution de la résine recouvrant le principe actif est proportionnelle au temps, une libération de celui-ci au niveau du côlon est assez aléatoire. De plus, l'enrobage du principe actif est difficilement homogène.
On a donc essayé de trouver un mécanisme, autre qu'une simple dissolution, qui permette d'obtenir une spécificité totale de libération du principe actif au niveau du côlon.
Il est connu que le tube digestif de l'homme est dépourvu des enzymes spécifiques permettant la digestion de la cellulose; par contre, les bactéries existant au niveau du côlon humain ont la faculté de digérer la cellulose.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux comprimés à délitescence colique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau renfermant le principe actif, recouvert successivement:
a) d'une première couche d'enrobage composée d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et de cellulose microcristalline, et b) d'une deuxième couche d'enrobage composée d'un agent d'enrobage entérique.
La cellulose microcristallme est, par exemple, celle commercialisée sous le nom de Rehocel (Rettenmaier), Avicel PH (American Viscose Division), Avicel RC (Lehmann et Voss) ou Lintenspuver LH 330 (Rettenmaier).
L'agent d'enrobage entérique peut être, par exemple, l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, le salicylate de benzophényle, l'acétosuccinate de cellulose, ou des co-polymères du styrène et de l'acide maléique.
Pour avoir des films d'enrobage suffisamment fins et solides, les couches d'enrobage peuvent en outre renfermer avantageusement un ou plusieurs plastifiants. Les plastifiants peuvent être, par exemple, le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, le propylèneglycol ou l'huile de ricin.
Parmi les comprimés objets de l'invention, on retient notamment ceux caractérisés en ce que le premier enrobage a une masse comprise entre 0,5 et 10% de celle du noyau, et que ladite masse du premier enrobage est constituée de 30 à 80% de cellulose microcristalline.
Parmi les produits filmogènes inaltérables en milieu neutre ou alcalin, on retient de préférence l'éthylcellulose.
Parmi les agents d'enrobage entériques pouvant être renfermés dans la seconde couche d'enrobage, on retient plus particulièrement l'acétylphtalate de cellulose.
Parmi les comprimés selon l'invention, on retient également ceux caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique a une masse comprise entre 2 et 10% de celle du noyau.
Les plastifiants sont de préférence choisis parmi le groupe constitué par le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle et le propylèneglycol.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux comprimés tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que les noyaux renfermant le principe actif sont enrobés par pulvérisation d'une solution d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin, de cellulose microcristalline et, si désiré, d'un ou de plusieurs plastifiants, dans un solvant ou un mélange de solvants, séchage, pulvérisation d'une solution d'un agent d'enrobage entérique et, si désiré, d'un ou de plusieurs plastifiants, dans un solvant ou un mélange de solvants, puis séchage.
L'agent filmogène et éventuellement les plastifiants sont mis en solution, selon des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple dans l'alcool méthylique, éthylique ou isopropylique, dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, le chlorure d'éthylène ou dans un mélange de ces solvants.
L'enrobage peut être réalisé en turbine ou par pulvérisation sur les comprimés en suspension dans l'air, mais de préférence en turbine.
Les comprimés objets de la présente invention confèrent au principe actif un effet retardé, et un effet local au niveau du côlon. Ces effets rendent les comprimés objets du présent brevet particulièrement intéressants pour donner une action retardée aux médicaments tels les barbituriques, l'amphétamine ou l'aspirine.
Par ailleurs, un effet local au niveau du côlon est aussi souvent recherché, par exemple pour traiter certaines affections parasitaires telles les amibiases coliques.
Parmi les principes actifs médicamenteux entrant dans la composition des comprimés objets de la présente invention, on retiendra
5
10
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20
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30
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particulièrement les substances pour lesquelles un effet retardé est souhaité, et les substances pour lesquelles un effet local est désiré, comme les corticoïdes, les anti-inflammatoires, les antibactériens ou les antibiotiques.
Il est évident pour l'homme de l'art que le noyau des comprimés objets du présent brevet, aussi bien que leurs enrobages, peuvent renfermer des adjuvants habituels, tels que des mouillants, des colorants ou des diluants, pour les noyaux, ou des colorants ou des substances susceptibles de protéger le principe actif de la lumière, pour les enrobages.
Il va être maintenant donné des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1 :
Préparation des comprimés de néomycine
On introduit dans une turbine de verre, tournant à 30 tr/min, 500 noyaux de 400 mg dosés à 200 mg de sulfate de néomycine, pulvérise en 40 min, sous une pression de 0,3 bar, à température ambiante, 22,5 ml d'une solution d'éthylcellulose composée de:
— éthylcellulose 60 g
— dibutylphtalate 25 g
— propylèneglycol 15 g
— isopropanol 650 ml
— éthanol 650 ml à laquelle on a incorporé de la cellulose microcristalline
(Avicel PH 101) 1,25 g laisse sécher une nuit sous vide, obtient ainsi 500 noyaux enrobés pesant en moyenne 403 mg, puis pulvérise, en 1 h, sous une pression de 0,1 bar, à température ambiante, 320 ml d'une solution composée de:
— acétylphtalate de cellulose 50 g
— diéthylphtalate 5 g
— isopropanol 500 ml
— acétate d'éthyle 500 ml laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500 comprimés enrobés pesant en moyenne 428 mg.
Exemple 2:
Préparation de comprimés de prednisolone
On introduit dans une turbine de verre, tournant à 40 tr/min, 500 noyaux de 398 mg dosés à 5 mg de prednisolone, pulvérise en 35 min, sous une pression de 0,2 bar, à température ambiante, 45 ml d'une solution d'éthylcellulose composée de:
— éthylcellulose 60 g
— dibutylphtalate 25 g
— propylèneglycol 15 g
— isopropanol 650 ml
— éthanol 650 ml à laquelle on a incorporé de la cellulose microcristalline
(Avicel PH 101) 5 g et additionné 45 ml d'un mélange à parties égales d'isopropanol et d'alcool éthylique, effectue un séchage partiel à l'air frais, laisse sécher une nuit sous vide, obtient ainsi 500 noyaux enrobés pesant en moyenne 411 mg, puis pulvérise en l'A h, à température ambiante, sous pression de 0,1 bar, en séchant en permanence à l'air frais, 320 ml d'une solution composée de:
— acétylphtalate de cellulose 50 g
— diéthylphtalate 5 g
— isopropanol 500 ml
— acétate d'éthyle 500 ml laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500 comprimés enrobés pesant en moyenne 444 mg.
Exemples 3, 4, 5, 6, 7:
Préparation de comprimés de sulfate de baryum
On opère selon le procédé décrit à l'exemple 2; les noyaux pèsent en moyenne 398 mg et renferment 100 mg de sulfate de baryum.
Exemples
3
4
5
6
7
Solution d'éthylcellulose (ml)
29,8
34,2
37,0
40,3
44,2
Cellulose microcristalline (g)
2,72
2,87
2,90
3
3
' Mélange isopropanol/éthanol (ml)
29,8
34,2
37,0
40,3
44,2
Poids final du comprimé (mg)
444
438
438
440
434
Etude clinique:
A) Protocole d'étude
On a testé, chez l'homme, la délitescence des comprimés des exemples 3, 4, 5, 6 et 7. Les comprimés renferment du sulfate de baryum. Ils sont ainsi visibles sur un contrôle radiographique.
Avec le dîner (19 h 30) et, le lendemain, avec le petit déjeuner (7-8 h), un comprimé a été donné au patient, soit 2 au total.
Une radiographie de l'abdomen a été prise entre 14 et 15 h, soit environ respectivement 19 et 7 h après la prise orale.
On peut observer:
1. L'état de délitescence des comprimés qui est exprimé de la façon suivante:
— entier pour un comprimé de contour et de densité conservés,
— grignoté pour un comprimé légèrement altéré dans sa densité et son contour,
— vidé pour un comprimé dont on ne voit plus que la coque encore repérable, et
— délité pour un comprimé invisible.
Aucun des patients n'ayant eu une diarrhée motrice, les comprimés invisibles ont réellement été délités et non pas éliminés dans les selles.
2. Le siège des comprimés définit l'organe dans lequel ils sont visibles : trois ont été repérés dans l'estomac, plusieurs dans l'intestin grêle ou dans le gros intestin.
B) Résultats
Ils sont détaillés dans le relevé d'observations figurant ci-après. On peut tirer les conclusions suivantes:
a) les comprimés donnés la veille au soir, c'est-à-dire 19 h avant la radiographie, sont toujours délités,
b) les comprimés qui sont dans l'intestin grêle sont toujours entiers, et c) les comprimés que l'on voit dans le côlon sont rarement entiers.
Observations
Comprimés de l'exemple 3
Premier comprimé
Deuxième comprimé
Etat et localisation
Etat et localisation
Add...
délité
entier, caecum
Fre...
délité
entier, angle colique droit
Del...
délité
délité
Cou...
délité
délité
Kun...
délité
délité
Mas...
délité
délité
Kul...
délité
délité
Sar...
délité
entier, estomac
Bru...
délité
entier, angle colique droit
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Comprimés de l'exemple 4
Comprimés de l'exemple 5
Comprimés de l'exemple 6
Premier comprimé
Deuxième comprimé
5
Premier comprimé
Deuxième comprimé
Etat et localisation
Etat et localisation
Etat et localisation
Etat et localisation
Ker..
délité
délité
Dur...
caecum, grignoté
entier, grêle
God.
. délité
délité
Cha...
délité
entier, grêle
Hur.
. délité
délité
Del...
délité
entier, grêle
Ryl..
délité
délité
10
Air...
délité
délité
Dir...
délité
entier, grêle
Der...
vide, angle colique entier, grêle
Roy.
. délité
entier, grêle
droit
Bou.
. délité
entier, grêle
Hur...
délité
délité
Ngu.
. délité
délité
Ben...
vide, angle colique entier, grêle
Feh..
vide, caecum entier, grêle
15
droit
Comprimés de l'exemple 7
Premier comprimé
Deuxième comprimé
Etat et localisation
Etat et localisation
Cam...
délité
délité
Lam...
délité
délité
Koc...
délité
entier, angle colique droit
Lou...
délité
entier, caecum
Sai...
délité
entier, angle colique droit
Las...
délité
entier, angle colique droit
Pon...
délité
délité
Premier comprimé
Etat et localisation
Mer...
délité
Fra...
délité
Ber...
délité
Rem...
délité
Gon...
délité
Joe...
délité
Nep...
vide, angle colique
droit
Leg...
délité
Gau...
délité
Deuxième comprimé
Etat et localisation grignoté, grêle délité
entier, grêle entier, estomac entier, angle colique droit entier, estomac entier, caecum délité délité
R

Claims (10)

645 021
1. Comprimés à délitescence colique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un noyau renfermant le principe actif, recouvert successivement:
a) d'une première couche d'enrobage composée d'un produit filmo-gène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et cellulose microcristalline, et b) d'une deuxième couche d'enrobage composée d'un agent d'enrobage entérique.
2. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'au moins une des couches d'enrobage renferme en outre un ou plusieurs plastifiants.
2
REVENDICATIONS
3. Comprimés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que le premier enrobage a une masse comprise entre 0,5 et 10% de celle du noyau, et que ladite masse du premier enrobage est constituée de 30 à 80% de cellulose microcristalline.
4. Comprimés selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que le produit filmogène est l'éthylcellulose.
5. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique est l'acétylphtalate de cellulose.
6. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entérique a une masse comprise entre 2 et 10% de celle du noyau.
7. Comprimés selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisés en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe formé par le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle et le propylèneglycol.
8. Procédé de préparation des comprimés selon la revendication 1, caractérisé en ce que les noyaux renfermant le principe actif sont enrobés par pulvérisation d'une solution d'un produit filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et de cellulose microcristalline dans un solvant ou un mélange de solvants, séchage, pulvérisation d'une solution d'un agent d'enrobage entérique dans un solvant ou un mélange de solvants, puis séchage.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'enrobage est réalisé en turbine.
10. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que la solution d'un produit filmogène et de cellulose microcristalline et/ou la solution d'un agent d'enrobage entérique renferment) un ou plusieurs plastifiants.
CH907580A 1979-12-10 1980-12-09 Comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation. CH645021A5 (fr)

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