CH642658A5 - Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH642658A5
CH642658A5 CH1068379A CH1068379A CH642658A5 CH 642658 A5 CH642658 A5 CH 642658A5 CH 1068379 A CH1068379 A CH 1068379A CH 1068379 A CH1068379 A CH 1068379A CH 642658 A5 CH642658 A5 CH 642658A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
carbon atoms
homo
racemic
general formula
Prior art date
Application number
CH1068379A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Lajos Dancsi
Tibor Keve
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH642658A5 publication Critical patent/CH642658A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive Ox-25 imino-E-homo-eburnan-Derivate, die auch als Säureadditionssalze vorliegen können, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel (IV) auf
(iv)
r3-o-n worin
R2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 -8 Kohlen- 45 Stoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14 Kohlenstoff-atomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl stehen, sowie Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Epimergemisch eines racemischen so oder optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel (II)
55
(iv)
worin
R2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14 Kohlenstoffatomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl stehen.
Eine bevorzugte Verbindung ist (+)-3(S), 17(S)-14-Oxo-15-(p-chlorbenzyl-oximino)-E-homo-eburnan.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Epimergemisch eines racemischen oder optisch aktiven Hydroxy-oxo-E-homo-eburnans der allgemeinen Formel II
(II)
642 658
oder dessen Salz oxydiert, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel (III)
(iii) 10
oder dessen Salz mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
R3-O-NH2
20
oder mit dessen Salz umsetzt.
Erhaltene Verbindungen können gegebenenfalls in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden.
Während Durchführung des weiter oben beschriebenen 25 Verfahrens können die Ausgangsverbindungen der Formel II vor ihrer Weiterverarbeitung epimerisiert werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden in den erhaltenen Zwischenverbindungen der Formel III vor der Umsetzung mit dem Hydroxylderivat die 30 optischen Antipoden getrennt.
Die erhaltene erfindungsgemässe Verbindung der Formel IV kann in Z,E-Isomere und/oder in optische Antipoden aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel IV 35 können in Apovincaminsäure-Derivate der Formel (I)
(I]
40
45
R1OOC
übergeführt werden, worin
R2 weiter oben definiert ist und so
Ri Ci—Cö—Alkyl darstellt.
Es ist bekannt, dass die Apovincaminsäureester, insbesondere der Apovincaminsäureäthylester, eine bedeutende ge-fässerweiternde Wirkung besitzen.
Die Apovincaminsäureester wurden bisher hergestellt, 55 indem man das ebenfalls über eine bedeutende Heilwirkung verfügende Vincamin hydrolysierte, aus der erhaltenen Vin-casäure den gewünschten Ester bildete und aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechenden Apovincaminsäureester herstellte. Möglich ist auch, zuerst aus dem Vincamin 60 durch Wasserabspaltung Apovincamin herzustellen, dieses zu hydrolysieren und die erhaltene Apovincaminsäure zu verestern (ungarische Patentschrift Nr.163 434).
Das Verfahren hat den Nachteil, dass zuerst das Vincamin hergestellt und dann diese auch an sich pharmakologisch 6s wertvolle Verbindung weiter umgesetzt werden muss, wobei die weitere Umsetzung eine maximal 60%ige Ausbeute bringt.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren wird aus einfach und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen in einfachen Arbeitsgängen über gut kristallisierbare, thermodynamisch stabile neue Intermediäre das reine Endprodukt in guter Ausbeute hergestellt.
In den oben angegebenen Formeln I-IV bedeuten Ri und R2 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, i-Hexylgruppe.
Die bevorzugten Säureadditionssalze, nämlich die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, können z.B. mit folgenden Säuren gebildet werden: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, ferner organische Säuren, z.B. Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, ferner Alkylsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfon-säure, Cyclohexylsulfonsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäureusw.
Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, auf solche Weise vorgenommen werden, dass man die racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel IV in diesem Lösungsmittel löst und dann so lange die entsprechende Säure oder deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung zusetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (etwa pH=5-6). Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz gewöhnlich auf geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in dem Artikel von Cs. Szântay, L. Szabó, Gy. Kaiaus (Tetrahedron 33,1803/ 1977) beschrieben. Die Verbindungen werden auf die in diesem Artikel beschriebene Weise hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in Form des bei ihrer Herstellung gebildeten 15-Epimer-Gemisches im allgemeinen ohne zwischenzeitliche Reinigung verwendet. Man kann jedoch auch das bei der Herstellung des Ausgangsstoffes erhaltene rohe 15-Epimer-Gemisch zuerst epimerisieren, was gleichzeitig eine gewisse Reinigung bedeutet, und anschliessend die erfindungsgemässe Reaktion mit einem reinen Epimer vornehmen.
Die Epimerisierung kann folgendermassen vorgenommen werden: Man unterwirft das 15-Epimer-Gemisch einer Umkristallisation aus Methanol, was gleichzeitig auch den Zweck der Reinigung hat, denn dadurch wird nicht nur das andere Epimer entfernt, sondern das Produkt wird auch von sonstigen Verunreinigungen (Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Zersetzungsprodukte usw.) befreit. Die umkristallisierte Substanz ist das eine Epimer, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel, Benzol-Methanol-Gemisch im Verhältnis 14:3) isoliert werden.
In dem erfindungsgemässen Verfahren kann sowohl von racemischen wie auch von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgegangen werden.
Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit jedem Oxydationsmittel vorgenommen werden, das die Hydroxygruppe in 15-SteIlung zur Oxogruppe oxydiert, ohne die übrigen Teile des Moleküls anzugreifen. Derartige Oxydationsmittel sind zum Beispiel Mangandioxyd, auf Celit niedergeschlagenes Silbercarbonat, Chromtrioxyd usw. Mangandioxyd wird, zweckmässig auf das Gewicht des Ausgangsstoffes bezogen, in der 8-12fachen, vorzugsweise der lOfachen Menge eingesetzt.
642 658
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Halogenkohlenwasserstoff (Dichlormethan) vorgenommen werden. Die Oxydation wird gewöhnlich unter schonenden Bedingungen, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel III nach dem Abfiltrieren des Reagens mittels beliebiger bekannter Methoden der präparativen organischen Chemie isoliert werden. Vorzugsweise dampft man die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Die als Eindampfrückstand erhaltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel III kann ohne Reinigung für den folgenden Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden, es ist jedoch auch möglich, das Rohprodukt vor dem nächsten Reaktionsschritt zu reinigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können zum Beispiel durch Umkristallisieren oder mittels präpara-tiver Schichtchromatographie gereinigt werden. Die zum Umkristallisieren verwendbaren Lösungsmittel werden von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften des zu kristallisierenden Stoffes bestimmt. Vorzugsweise werden Dialkyläther, zum Beispiel Diäthyläther, verwendet. Wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, so kann man als Adsorbens Silikagel Merck PF254+366' als Fliessmittel unterschiedliche Lösungsmittelkombinationen verwenden, deren Art und Zusammensetzung in Abhängigkeit von den Eigenschaften des abzutrennenden Stoffes gewählt wird. Geeignet ist zum Beispiel ein entsprechend zusammengesetztes Gemisch aus Benzol und Methanol.
Bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R3-O-NH2 setzt man das Hydroxylamin zweckmässig in Form eines Salzes, zum Beispiel eines Hydrohalogenides (Hydrochlorid), ein. Die Hydroxylaminkomponente wird zweckmässig in einem geringen Überschuss verwendet.
Die Oximbildung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Da bei der Reaktion nicht nur Wasser entsteht, sondern auch Säure freigesetzt wird, ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, zum Beispiel eines Trialkylamins (Triäthylamin) vorzunehmen. Man kann jedoch auch ein Lösungsmittel mit basischen Eigenschaften verwenden, welches imstande ist, gleichzeitig auch die entstehende Säure zu binden. Ein solches Lösungsmittel ist zum Beispiel Pyridin.
Die Oximbildung wird zweckmässig bei etwas erhöhter Temperatur (80-110°C) vorgenommen.
Das Reaktionsgemisch kann mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden aufgearbeitet werden. Zweckmässig wird das Lösungsmittel zum Beispiel durch Vakuumdestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Die erhaltene rohe Verbindung der allgemeinen Formel IV liegt als Gemisch der geometrischen Z- und E-Isomeren vor. Die Isomere können durch Umkristallisieren des Isomergemisches aus Methanol voneinander getrennt werden. Dabei wird das eine Isomer als Umkristallisationsprodukt erhalten, das andere kann aus der Mutterlauge mittels präparativer Schichtchromatographie abgetrennt werden. Schichtchroma-tographisch lassen sich die beiden Isomere wegen ihrer unterschiedlichen Rf-Werte gut voneinander trennen.
Das Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel R3-O-NH2 enthält als Substituenten R3 zum Beispiel eine Gruppe der als Bedeutung von Ri und R2 genannten. R3 kann darüberhinaus als Arylgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen für eine einen oder mehrere Ringe enthaltende einzelne oder kondensierte Arylgruppe, zum Beispiel Phenyl-, Diphenyl-oder Naphthylgruppe stehen. Steht R3 für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen, so kann diese eine oder mehrere kondensierte Arylgruppen mit 6-14 Kohlenstoffatomen und eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthalten, d.h. Rj kann zum Beispiel Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Naphthyl-methyl, Naphthyläthyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl stehen. R3 als Cycloalkylgruppe mit 5-14 Kohlenstoffatomen kann eine aus einem oder mehreren Ringen bestehende Gruppe bedeuten, zum Beispiel Cyclopentyl-, Cyclohexyl-gruppe usw. Die Acylgruppe R3 kann eine von einer organischen Säure abgeleitete Acylgruppe sein. In Frage kommen zum Beispiel Acylgruppen, die sich von im Kohlenwasserstoffteil 1-8 Kohlenstoffatome enthaltenden, gesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäuren herleiten lassen, d.h. zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Valeroyl-gruppe usw. Ferner kann die Acylgruppe Rs auch die Acylgruppe einer ungesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäure mit 1-8 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel die Acroyl-, Methacroyl-, Vinylacetylgruppe, ferner die Acylgruppe von einen oder mehrere Ringe enthaltenden aromatischen einbasischen Carbonsäuren mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, d.h. zum Beispiel die Benzoyl-, Naph-toylgruppe usw. Schliesslich kann die Acylgruppe R3 auch die Acylgruppe von einer eine Aralkylgruppe enthaltenden Carbonsäuren mit 7-20 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthylacetyl oder Naph-thylpropionyl. Als Acylgruppe R3 kann auch die Acylgruppe von cycloaliphatischen Carbonsäuren mit einem oder mehreren Ringen vorliegen. Die als R3 enthaltene Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- beziehungsweise Acylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen bevorzugt in Frage: Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom, Jod), gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen (Methoxy-, Äthyoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe usw.), ferner Nitro-, Amino-, Trifluormethylgruppe usw.
Die Verwendung des Reagens der allgemeinen Formel R3-O-NH2 ist sehr vorteilhaft, weil in dieser Verbindung eine funktionelle Gruppe der bifunktionellen Grundverbindung bereits geschützt ist, d.h. die Möglichkeit der Bildung von sich aus eventuellen Nebenreaktionen ergebenden Nebenprodukten ist geringer. Dadurch ist einesteils die Ausbeute höher, zum anderen können die üblichen Reinigungsarbeits-gänge fortgelassen werden. Vorteilhaft ist ferner, dass bei der Oximbildungsreaktion sehr gut kristallisierbare, thermody-namisch ausserordentlich stabile Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen. Die Bedeutung des Substituenten R3 in dem Reagens der allgemeinen Formel R3-O-NH2 ist um so grösser, je voluminöser die Gruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu und biologisch aktiv.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können sowohl racemische wie auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Werden racemische Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten, so können diese in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden. Dies kann jedoch auch schon vorher, in einem beliebigen Schritt des Verfahrens, erfolgen, und der nächste Schritt wird dann bereits mit der entsprechenden, optisch aktiven Verbindung vorgenommen.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden sowohl die neuen Intermediäre wie auch die Zielverbindungen in gut identifizierbarer Weise hergestellt, wie durch die Elementaranalyse, durch IR-Spektroskopie und Massenspektroskopie einwandfrei nachgewiesen wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
4
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
5
642 658
Beispiel 1
(±)-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan Zu der Lösung von 8,0 g (24,8mMol) (±)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 500 ml Dichlormethan werden 80,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, die abfiltrierte Substanz mit Dichlormethan gewaschen, das Waschwasser dem Filtrat zugesetzt und dieses zur Trockne eingedampft. Die Substanz wird aus Di-äthyläther umkristallisiert. 6,4 g (80%) Produkt werden erhalten, das bei 156°C schmilzt.
Analyse für C20H22N2O2 (M=322,40)
Ber.: C 74,50%; H 6,87%; N 8,69%
Gef.: C 74,22%; H 7,02%; N 8,83%
IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1730 (CO); 1695 cm-1 (Amid-CO).
Massenspektrum (m/e%): 322 (M+, 100); 294(86,5); 266(80); 252(77); 237(41); 197(42); 169(40); 168(40,6).
Beispiel 2
(+)-3(S), 17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan Zu der Lösung von 4,0 g (12 mMol) (+)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan in 250 ml Dichlormethan werden 40,0 g aktives Mangandioxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. (Silikagel, Fliessmittel: Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3). Der Fleck mit dem grössten Rf-Wert enthält das Zielprodukt, dieser Fleck wird mit Diäthyl-äther eluiert.
2,9 g (73%) Produkt werden erhalten, das bei 116°C
schmilzt (aus Diäthyläther). [a]o =+80,3° (c=0,90, Chloroform).
Beispiel 3
5 (+)-3(S), 17 (S)-14-Oxo-15-6-chlorbenzyloximino)-E-homo-eburnan
0,33 g (1,02 mMol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten (+)-3(S),17(S)-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan werden in 1,6 ml absolutem Alkohol gelöst. Zu der Lösung werden 1# 0,33 g (1,7 mMol) 0-(p-Chlorbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 0,40 g (84,5%) Pro-15 dukt werden erhalten, das ohne Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden kann.
Falls Z- und E-Isomere voneinander getrennt werden sollen, so werden die erhaltenen 0,40 g Substanz aus 3 ml Methanol umkristallisiert. Dabei werden 0,22 g einheitliches, 20 bei Chromatographieren auf Kieselgel G mit Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3 den grösseren Rf-Wert zeigendes Isomer erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 136-137°C schmilzt.
IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1695 (Lactam-CO), 1590 cm-1 m (aromatisch).
Massenspektrum (m/e%): 461 (M+,40).
Md = +1510 (c= 1, Dichlormethan)
Die methanolische Mutterlauge wird mittels präparativer Schichtchromatographie aufgearbeitet (KG-PF254+366' 30 Benzol-Methanol im Verhältnis 14:3), wobei weitere 60 mg des Isomers mit dem grösseren Rf-Wert (Gesamtausbeute 0,28 g) und 35 mg des Isomers mit dem kleineren Rf-Wert gewonnen werden. Schmelzpunkt: 177°C (Äther). IR-Spektrum (Kaliumbromid): 1685 (Lactam-CO), 1585 cm-1 35 (aromatisch).
Massenspektrum (m/e %): 461 (M+, 40).
B

Claims (3)

  1. 642 658
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Racemische oder optisch aktive Oximino-E-homo-eburnan-Derivate der Formel
    (iv)
    (III)
    r3-0-n
    15
    oder dessen Salz mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
    R3-O-NH2
    worin
    R2 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-14Kohlenstoff-atomen beziehungsweise für gegebenenfalls substituiertes Acyl stehen, sowie deren Salze.
  2. 2. (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-(p-chlorbenzyl-oximino)-E-homo-eburnan gemäss Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Oximino-E-homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel (IV)
    oder mit dessen Salz umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
    20
    (II)
    oder dessen Salz oxydiert, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dioxo-E-homo-eburnan der allgemeinen Formel (III)
CH1068379A 1978-12-01 1979-11-30 Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. CH642658A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78RI690A HU179292B (en) 1978-12-01 1978-12-01 Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH642658A5 true CH642658A5 (de) 1984-04-30

Family

ID=11001077

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1068379A CH642658A5 (de) 1978-12-01 1979-11-30 Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
CH592783A CH645110A5 (de) 1978-12-01 1983-11-02 Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH592783A CH645110A5 (de) 1978-12-01 1983-11-02 Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS5579385A (de)
BE (1) BE880332A (de)
CH (2) CH642658A5 (de)
DE (1) DE2948116A1 (de)
FR (2) FR2446831A1 (de)
GB (1) GB2036744B (de)
HU (1) HU179292B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177731B (en) * 1978-12-01 1981-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxyimino-e-homoo-eburnanes
HU183207B (en) * 1980-09-10 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing apovincaminic acid esters
AT389697B (de) * 1981-06-12 1990-01-10 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur herstellung von optisch aktiven und von racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
HU187140B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new aburnan-oxima ethers
US4735943A (en) * 1984-06-29 1988-04-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same
FR2591225B1 (fr) * 1985-12-05 1988-07-01 Yves Langlois Nouveau procede de preparation de la vincamine et de ses derives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
FR2081593A1 (en) * 1970-03-31 1971-12-10 Roussel Uclaf Vincamine process
FR2389625B1 (de) * 1977-05-06 1980-04-18 Roussel Uclaf
HU177731B (en) * 1978-12-01 1981-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxyimino-e-homoo-eburnanes

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5579385A (en) 1980-06-14
GB2036744A (en) 1980-07-02
FR2446831A1 (fr) 1980-08-14
DE2948116A1 (de) 1980-06-19
HU179292B (en) 1982-09-28
GB2036744B (en) 1983-06-29
FR2446831B1 (de) 1983-11-18
FR2445832A1 (fr) 1980-08-01
BE880332A (fr) 1980-03-17
CH645110A5 (de) 1984-09-14
JPS6317077B2 (de) 1988-04-12
FR2445832B1 (de) 1983-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2115718B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin
DE1795763A1 (de) Verfahren zur herstellung von desacylierten vielkernigen indolverbindungen sowie deren estern
DE2827627C2 (de)
CH642658A5 (de) Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
CH624670A5 (en) Process for preparing an oxoazetidine derivative as a stereospecific intermediate for the synthesis of cephalosporins
DE2501957C2 (de) Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin
DE2151036C2 (de) 6-Azido- und 6-Amino-penicillansäureester und Verfahren zu deren Herstellung
DE2167181B1 (de) Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-alpha-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2241680C2 (de) 17-Hydroxy-7-alkoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-Lactone und Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE2700234A1 (de) Organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2720088C2 (de)
DE2808006C2 (de)
DE854517C (de) Verfahren zur Herstellung von Seitenkettendienen der Cyclopentanoperhydrophenanthren-Reihe
CH644122A5 (de) 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
EP0173824B1 (de) Racemische oder optisch aktive 9- beziehungsweise 11-substituierte Apovincaminsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2754759C2 (de) 3α-Hydroxy-5β-cholest-24-en
EP0385287A2 (de) Verfahren zur Herstellung von D-Mannosaminderivaten
DE3590057C1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten
DE1960130A1 (de) Neue Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamid
DE2557003A1 (de) Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
AT326638B (de) Verfahren zur herstellung von n(beta-diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
AT375081B (de) Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeure und ihren estern
CH647779A5 (de) Halogenierte 14-oxo-15-hydroxy-e-homoeburnaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
CH683099A5 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-(2S)-methyl-1-oxo-propyl)-L-prolin.
DE935365C (de) Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased