CH645190A5 - Procede et ensemble pour le marquage des globules rouges du sang avec du technetium-99. - Google Patents
Procede et ensemble pour le marquage des globules rouges du sang avec du technetium-99. Download PDFInfo
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Description
L'invention présentée ici concerne un procédé de marquage des globules rouges du sang avec du technétium-99, procédé qui comprend les étapes suivantes:
(i) on mélange un échantillon de sang avec un anticoagulant, un sel stanneux et un tampon,
(ii) on ajoute de la solution saline à ce mélange,
(iii) on centrifuge le mélange,
(iv) on sépare le liquide surnageant des globules rouges, et
(v) on ajoute du pertechnétate radioactif et un oxydant aux globules rouges.
Cette invention concerne aussi un ensemble utilisable pour le marquage des globules rouges avec du technétium-99, comprenant un premier récipient contenant un anticoagulant, un sel stanneux et un tampon, et un second récipient contenant un oxydant.
Les globules rouges du sang ont été marquée avec du tech-nétium-99 en médecine nucléaire pour déterminer le volume de globules rouges, la position du placenta, pour visualiser le cœur ou pour étudier la circulation du sang, et, après dénatu-ration par la chaleur, pour visualiser la rate.
Des procédés in-vivo et in-vitro pour le marquage des globules rouges du sang avec du technétium-99 ont été publiés et tous ces procédés utilisent un ion stanneux pour la réduction du ion pertechnétate. Cette réduction s'avère nécessaire pour l'obtention d'un marquage satisfaisant des globules rouges.
Comme cela est décrit dans la littérature, la quantité d'ion stanneux utilisée dans ces procédés est critique, voir par ex. le brevet U.S. No 3 988 429 et le J. Nucl. Med. 18,305-308.
Le marquage in-vivo des globules rouges emploie des in-5 jections intraveineuses d'union stanneux suivi de technétium-99 sous la forme d'un ion pertechnétate.
Ce procédé s'est révélé efficace et on obtient une efficacité de marquage d'environ 90%. Cette «efficacité de marquage« se rapporte à la quantité de technétium-99 qui est lié aux glo-îo bules rouges.
Les globules rouges marqués in-vivo ne peuvent pas cependant être utilisés pour déterminer le volume sanguin ou pour la visualisation de la rate.
Diverses méthodes in-vitro de marquage des globules rouis ges avec du technétium-99 ont été publiées dans la littérature, voir à ce sujet J. Nucl. Med. Tech. 5,32-34. Les méthodes publiées utilisent un récipient stérile dépourvu de substances pyrogènes comme par exemple un sac en plastique, un tube collecteur sous vide partiel ou une seringue.
20 Le brevet U.S. No 3 988 429 et le J. Nucl. Med. 17, 126-132 présentent un ensemble relativement simple pour le marquage des globules rouges in-vitro.
Cet ensemble peut être acheté aux Brookhaven National Laboratories. Comme cela est révélé dans le brevet, la quan-25 tité de technétium-99 pour le marquage est limitée.
Un objet de cette invention est de fournir un procédé de marquage des globules rouges du sang avec du technétium-99, ceci avec un taux élevé d'activité du technétium-99.
Un autre objet de cette invention est de fournir un procédé 30 de marquage des globules rouges qui utilise un excès d'ion stanneux comme réducteur, ce qui facilite la fabrication.
Les éléments de base du l'ensemble de cette invention comprennent un premier récipient contenant un anticoagulant, un sel stanneux et un tampon et un second récipient dis-35 tinct contenant un oxydant.
On préfère que le premier récipient soit du type à vide partiel qui puisse être utilisé avec une aiguille hypodermique pour prélever un échantillon de sang chez un patient. De tels récipients éliminent les manipulations superflues de l'échantillon 40 de sang et des réactifs. On préfère aussi que les réactifs contenus dans le premier récipient soient sous forme lyophilisée. Le type d'anticoagulant utilisé n'est pas critique. La quantité de celui-ci dépendra du volume de l'échantillon de sang à prélever. L'héparine est l'anticoagulant préféré et on peut, si on le 45 désire, l'utiliser sous la forme d'un de ses sels (par ex. son sel de sodium).
Le tampon est utilisé pour stabiliser l'ion stanneux en solution et le protéger de l'oxydation. Ce tampon est choisi parmi ceux qui présentent la capacité de protéger la forme so choisie de l'ion stanneux utilisé. On a trouvé que le citrate de sodium est particulièrement efficace lorsque l'ion stanneux est sous la forme de fluorure stanneux. Le volume de tampon sera déterminé par la quantité d'ion stanneux présente dans chaque ensemble.
ss Cet ion stanneux peut être sous la forme de fluorure stanneux, de pyrophosphate stanneux, de citrate stanneux, de chlorure stanneux, de tartrate stanneux, ou d'autres composés semblables. Comme on le décrira plus loin avec plus de détails, on a découvert que l'on peut obtenir une haute efficacité 6o de marquage des globules rouges avec du technétium-99 en utilisant un excès d'ion stanneux. L'utilisation de grandes quantités d'ion stanneux est bien entendu très désirable car sans celles-ci on ne peut pas atteindre une grande efficacité de marquage avec de forts taux de technétium-99. L'excès d'ion 65 stanneux prolonge en outre la durée de vie de l'ensemble.
L'ion stanneux doit être présent selon une quantité qui ne doit pas être inférieure à environ 0,5 (ig par ml de sang à prélever. De préférence cet ion stanneux sera présent selon une
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quantité qui ne sera pas inférieure à environ 1,0 ngpar ml de sang à prélever.
Le deuxième composant de l'ensemble est un récipient contenant un oxydant. C'est cet oxydant qui permet l'utilisation d'un excès d'ion stanneux sans avoir à sacrifier l'efficacité de marquage des globules rouges avec du technétium-99.
Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore compris, on suppose que les globules rouges absorbent une quantité fixe d'ion stanneux et si l'on augmente la concentration des ions stanneux dans l'ensemble ceux-ci restent à l'extérieur du globule rouge. Le marquage avec du technétium-99 (sous la forme d'ion pertechnétate) est réalisé parce que l'ion pertechnétate peut traverser la paroi du globule rouge, il est alors réduit à l'intérieur du globule et il se lie à celui-ci. Cependant, si l'ion pertechnétate est réduit à l'extérieur du globule rouge (par un excès d'ion stanneux) il ne peut pas traverser la paroi du globule rouge et le marquage n'a pas lieu. Par conséquent on doit utiliser un oxydant pour empêcher les ions stanneux qui n'ont pas été associés avec les globules rouges (c-à-d. qui ne sont pas à l'intérieur des globules rouges) de réduire les ions pertechnétates. Comme exemples d'oxydants qui peuvent être utilisés dans cette invention, on peut citer l'hypochlorite de sodium, le péroxyde d'hydrogène, l'iodate de potassium et d'autres produits similaires; on prendra de préférence l'hypochlorite de sodium.
Dans une forme d'exécution préférée de cette invention, on ajoute un antioxydant à la composition contenant l'anticoagulant, le sel stanneux et le tampon, de manière à prolonger la durée d'utilisation de l'ensemble. Parmi tous les antioxydants utilisables dans cette invention, on peut mentionner l'acide ascorbique, le sulfite de sodium, le thiosulfate de sodium et d'autres. On prendra de préférence l'acide ascorbique. La quantité d'acide ascorbique qui sera utilisée, est comprise de préférence entre cinq et dix fois la quantité en poids d'ion stanneux inclu dans l'ensemble.
L'ensemble de cette invention peut inclure de manière facultative un récipient contenant de la solution saline. Comme on le décrit par la suite, la solution saline est utilisée dans le procédé de cette invention. Cependant, son inclusion dans l'ensemble est facultative du fait que les utilisateurs de l'ensemble auront de la solution saline à disposition dans leurs laboratoires.
Le procédé de cette invention consiste tout d'abord à mélanger un échantillon de sang avec une composition comprenant un anticoagulant, des ions stanneux et un tampon. On préfère que le prélèvement du sang et le mélange avec les réactifs soient effectués dans le même récipient. Comme cela a été décrit au-paravant, ceci est facilement réalisé en fournissant une formulation dans un récipient qui est sous vide partiel et qui peut être utilisé pour prélever un échantillon de sang lorsqu'on lui fixe une aiguille hypodermique.
On ajoute à ce mélange de la solution saline et on agite le mélange et on le centrifuge pour rassembler les globules rouges. La solution saline dilue le plasma et diminue ainsi la proportion de plasma qui est retenue dans la fraction contenant les globules.
Après la centrifugation, le liquide surnageant est séparé des globules rouges. Ceci peut être réalisé en retirant soit le liquide surnageant soit les globules rouges du récipient. On préfère que ce soit le liquide surnageant qui soit retiré et jeté et que le procédé continue dans le même récipient.
Le marquage des globules rouges est effectué en mélangeant du pertechnétate radioactif (99Tc04~) et un oxydant avec les globules rouges. L'ion radioactif pertechnétate est facilement disponible sous la forme d'une solution saline de pertechnétate de sodium radioactif provenant de l'élution dans des réacteurs commerciaux d'une solution saline, voir à ce sujet le brevet U.S. No 3 920 995 issu le 18 novembre 1975.
L'oxydant et le ion pertechnétate peuvent être mélangés tout d'abord puis on les mélange avec les globules ou alors on peut les mélanger séparément avec les globules rouges sans 5 s'occuper de quel produit on met en premier.
La description suivante représente un mode préféré de réalisation de cette invention:
(i) on retire un échantillon de sang d'un patient dans un tube sous vide partiel contenant une formulation lyophilisée xo composée de sel de sodium de l'héparine, de fluorure stanneux, de citrate de sodium et d'acide ascorbique et on mélange gentiment les produits.
(ii) on ajoute de la solution saline au tube (en retirant un même volume d'air pour empêcher l'augmentation de pres-
i5 sion dans le tube) et on renverse plusieurs fois le tube.
(iii) on centrifuge le tube
(iv) on retire le liquide surnageant et on le jette.
(v) on ajoute une quantité adéquate de technétium-99 (sous la forme de Na+Tc04~) en solution saline puis on
20 ajoute de l'hypochlorite de sodium à la solution. On agite le tube gentiment pendant 5 minutes.
Tous les composants de l'ensemble de cette invention doivent être stériles. En outre le procédé de cette invention doit être effectué en utilisant des techniques aseptiques. 25 L'exemple suivant décrit une forme d'exécution spécifique de cette invention.
Exemple
Préparation de l'ensemble 30 On prépare une première solution en dissolvant 5 mg de fluorure stanneux dans 1,0 ml d'acide chlorhydrique concentré et on prépare une deuxième solution en dissolvant 2,24 g de citrate trisodique (Na3C6H507-2H20) dans 25 ml d'eau qui a été dégazée par un courant d'azote.
35 On ajoute goutte à goutte la première solution à la seconde et on ajoute 25 mg d'acide ascorbique au mélange obtenu. On ajuste le pH de la solution à 6,0 en utilisant de l'hydroxyde de sodium IN et on porte le volume total de la solution à 100 ml avec de l'eau. A cette solution on ajoute 40 100 ml d'une solution de sel de sodium de l'héparine (dont la concentration est de 1 000 U/ml) qui a été préparée en dissolvant du sel de sodium de l'héparine dans une solution sahne normale.
Cette solution préparée ci-dessus est versée dans des réci-45 pients (par ex. des VacutainerR de Becton-Dickinson) selon une quantité de 0,2 ml et on la lyophilise à sec. Chaque tube contient 3,8 |ig d'ion stanneux. On ferme les récipients avec un bouchon en effectuant un vide approprié qui permette de prélever 6,0 ml de sang chez le patient. Pour chaque récipient so on fournit un second récipient qui contient 1,0 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium (0,025%) dans une solution saline habituelle.
Marquage des globules rouges 55 On retire 6,0 ml de sang à des chiens en utilisant directement les récipients dont la préparation a été décrite ci-dessus et on mélange gentiment le contenu de chaque récipient.
On ajoute ensuite de manière aseptique 2,0 ml de solution de chlorure de sodium injectable à chaque récipient et on en 60 retire un même volume d'air. On renverse gentiment les récipients puis on les centrifuge à 2 000 t/mn pendant 5 minutes.
On retire le liquide surnageant et on le jette. On marque alors les globules rouges contenus dans chaque tube en utilisant 2,0 ml d'une solution de marquage contenant 1,0 mCi de es technétium-99 et on ajoute ensuite tout le contenu du second tube qui est l'hypochlorite de sodium. Une agitation pendant 5 minutes termine les opérations de marquage.
C
Claims (11)
- 6451902REVENDICATIONS1. Procédé de marquage des globules rouges avec du tech-nétium-99 m, caractérisé par les opérations suivantes:(i) on mélange un échantillon de sang avec un anticoagulant, un ion stanneux et un tampon,(ii) on ajoute de la solution saline au mélange,(iii) on centrifuge le mélange,(iv) on sépare le liquide surnageant des globules rouges, et(v) on mélange un pertechnétate radioactif et un oxydant avec les globules rouges.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'anticoagulant est de l'héparine ou un sel de celle-ci.
- 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la source de l'ion stanneux est un fluorure stanneux ou un pyrophosphate stanneux.
- 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le tampon est du citrate de sodium.
- 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'oxydant est de l'hypochlorite de sodium.
- 6. Ensemble pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1 comprenant un premier récipient contenant un anticoagulant, un sel stanneux et un tampon, et un second récipient contenant un oxydant.
- 7. Ensemble selon la revendication 6, caractérisé en ce que la composition contenue dans le premier récipient inclut un antioxydant.
- 8. Ensemble selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que le premier récipient est sous vide partiel et qu'il peut être utilisé avec une aiguille hypodermique pour prélever un échantillon de sang chez un patient.
- 9. Ensemble selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait que la composition du premier récipient est sous forme lyophilisée.
- 10. Ensemble selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le premier récipient contient de l'héparine, ou un sel de celle-ci, du fluorure stanneux et du citrate de sodium et le second récipient contient de l'hypochlorite de sodium.
- 11. Ensemble selon l'une des revendications 6 à 10 comprenant encore un troisième récipient rempli de solution saline.
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