CH645370A5 - Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des composés de pyranone, ainsi que leur utilisation comme produits pharmaceutiques.

Certains composés de pyran-4-one, qui font l'objet d'exclusions dans la revendication 1, ont déjà été décrits dans la littérature et, par exemple, des composés de ce type sont décrits dans « Annalen», 453, 148 (1927), «J. Chem. Soc.», 3663 (1956), «Arch. Pharm.», 308,489 (1975), «Angew. Chem. Internat. Edit.», 4, 527 (1965) et dans «J. Org. Chem.», 28, 2266 (1963) et 30,4263 (1965). Toutefois, les pro-65 priétés pharmaceutiques de ces composés n'ont pas été étudiées et, en aucun cas, une activité biologique utile ne leur a été attribuée.

A présent, la titulaire a découvert certains nouveaux composés de pyran-4-one, ainsi que leur grande utilité comme produits phar55

R3 R4

R

2 x^OH Her\ 1

60

3

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maceutiques, en particulier pour le traitement d'états d'hypersensibilité immédiate.

La présente invention englobe un composé de formule I:

S

8\ /\ /*' m • •

« «

dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R6, Rs représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, tandis que R6 représente un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfinyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, N(R5)2, NHCOR5 et SR5; R2 représente R6 ou —CH = CH—R6 lorsque R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore R2 représente —CH = CHR6 lorsque R1 représente R6; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe —OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'hylogène, ainsi que les sels de ce composé, à condition que:

(i) lorsque R3 est un atome d'hydrogène, que R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et que R1 est un groupe COOR5 ou CONHR5 où R5 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R2 ne soit pas un groupe phényle,

(ii) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 représente COOR5 où R5 est un groupe méthyle, R2 ne soit pas un groupe 2-méthoxyphényle ou 4-méthoxyphényle,

(iii) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 représente COOR5 où R5 est un groupe éthyle, R2 ne soit pas un groupe 3,4-diméthoxyphényle, et que

(iv) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 représente un groupe phényle ou 4-méthoxyphényle, R2 ne soit pas un groupe styryle ou un groupe 4-méthoxystyryle.

L'invention englobe également une composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique acceptable en association avec un composé de formule II:

î

r3\ /\ x cd

• •

Il 11 R^v'V

dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R6, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, tandis que R6 représente un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfinyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, N(R5)2, NHCOR5 et SR5; R2 représente R6 ou —CH = CH—R6 lorsque R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle ou R2 représente —CH = CH—R6 lorsque R1 représente R6; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe —OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Comme caractéristique supplémentaire, l'invention englobe un composé de formule II que l'on utilise comme produit pharmaceutique, plus particulièrement pour le traitement des états d'hypersensibilité immédiate.

Lorsqu'on se réfère à un groupe alkyle, on envisage à la fois les groupes alkyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe i-propyle, le groupe n-butyle, le groupe s-butyle, le groupe t-butyle, le groupe n-pentyle, le groupe n-hexyle, le groupe n-heptyle et le groupe n-octyle et, de préférence, un groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, les groupes de loin préférés étant le groupe méthyle et le groupe éthyle.

Lorsque R1 représente COOR5 et que R5 représente un groupe alkyle, il est entendu que les groupes alkyle substitués sont également envisagés et doivent être considérés comme des équivalents, compte tenu du fait qu'il suffit très souvent de fixer un groupe ester qui se clive aisément pour donner l'acide libre; parmi ces groupes alkyle substitués, il y a, par exemple, le groupe acétoxyméthyle, le groupe méthylthiométhyle, le groupe méthylsulfinylméthyle et le groupe méthylsulfonylméthyle.

L'expression atome d'halogène désigne un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, en particulier l'atome de chlore ou l'atome de brome.

Lorsqu'on se réfère à un groupe phényle ou un groupe naphtyle substitué, il peut y avoir un ou plusieurs substituants sur le noyau, par exemple des substituants occupant les positions 1 à 3, de préférence un seul substituant. Le substituant alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone est sous forme d'un groupe RO où R est un groupe alkyle pouvant être l'un ou l'autre des groupes alkyle mentionnés ci-dessus à titre d'exemple, en particulier un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy. Le groupe N(R5)2 est un groupe amino, un groupe monoalkylamino ou un groupe dialkylamino dans lequel un ou les deux groupes R5 est ou sont un ou des groupes alkyle, par exemple le groupe méthyle ou le groupe éthyle. Un exemple préféré du substituant NHCOR5 est le groupe acétamido dans lequel R5 est un groupe méthyle. Dans le cas de substituants tels que les groupes alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, la fraction alkyle est, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et, dans le groupe R5S, R5 est également, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle.

De préférence, le groupe R6 est un groupe phényle éventuellement substitué et, lorsqu'il est substitué, il comporte, de préférence, un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.

Les formules générales indiquées ci-dessus englobent les sels des composés, par exemple ceux dans lesquels R1 est un groupe COOH ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore les composés dans lesquels des groupes acides ou basiques sont reliés au substituant R6. De préférence, les sels d'addition d'acide sont les sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfuri-que ou l'acide phosphorique, ou encore avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide gly-colique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumari-que, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicy-lique, l'acide o-acétoxybenzoïque, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide toluène-p-sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. De préférence, les sels de composés acides sont des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de bases minérales appropriées telles que les hydroxydes de métaux

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65

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alcalins, en particulier les sels de potassium ou de sodium, ou d'hy- 0

droxydes de métaux alcalino-terreux, en particulier les sels de cal- 11

cium, ou encore de bases organiques telles que les aminés. Indépen- y /V r4 (III)

damment des sels pharmaceutiquement acceptables, il est entendu \ / \ /

que d'autres sels font également partie des nouveaux composés de la s I II

présente invention, par exemple ceux obtenus avec l'acide picrique • «

ou l'acide oxalique; ils peuvent être utilisés comme produits intermé- ■^2/' ^COOR^

diaires dans la purification des composés ou, par exemple, dans la préparation d'autres sels pharmaceutiquement acceptables ou en- dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec une base. De core, ils sont utiles à des fins d'identification, de caractérisation ou io préférence, on effectue la réaction à une température allant de 15 à de purification. 100° C et la base peut être, par exemple, le 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-

Dans les formules I et II ci-dessus, certains groupes préférés sont non-5-ène dans le diméthylsulfoxyde ou l'acétate de potassium dans ceux comportant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : l'éthanol.

a) R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle, On peut préparer les produits intermédiaires de formule III dans b) R1 représente COOR5 et R5 représente, en particulier, un 15 laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en fai-atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de sant réagir un composé de formule IV :

carbone, 0

c) R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué, ||

d) R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, ^4

e) R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué par / \ /K (iv) un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le groupe jj jj méthyle ou le groupe méthoxy, • •

f) R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou r2/ pjg/ ^COOR5 un groupe hydroxy, en particulier un atome d'hydrogène,

g) R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo- 25 avec un halogène moléculaire, par exemple le brome, de préférence gène, en proportions molaires équivalentes et dans un solvant approprié

h) R4 représente un atome d'halogène, tel que, par exemple, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le i) R2 représente — CH = — CHR6 où R6 représente un groupe disulfure de carbone ou l'acide acétique. On peut, à son tour, prépa-phényle éventuellement substitué, rer l'hexénoate IV en soumettant une buténone à une condensation j) R® représente un groupe phényle éventuellement substitué, 30 de Claisen catalysée par une base, par exemple avec de l'oxalate de k) R® représente un groupe phényle éventuellement substitué diéthyle dans de l'éther.

par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le g g groupe méthyle ou le groupe méthoxy. j] y

Dès lors, les groupes préférés de composés sont ceux répondant à • 4 • 4

la formule: n 35 / /R

S ii • +(C00E,)> -* 5 j

RV'VR4 Ho'NoOEt

Il II 40 On peut préparer des produits intermédiaires de formule III,

j/ *v / 1 dans laquelle R4 est un atome d'halogène, en faisant réagir un com-

R R- posé de formule V : jj

dans laquelle a) R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle, R2 représente un groupe phényle éventuellement substi- 45 tué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un sel pharmaceutique- JJ JJ

ment acceptable d'un composé de ce type; b)Rx représente COOR5, „2^ ^VnnR5

CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle, R2 représente — CH =

CH—R® où R® représente un groupe phényle éventuellement substi- 50 avec un excès d'halogène moléculaire, de préférence au moins deux tué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome équivalents molaires, par exemple de brome. Lorsqu'on effectue d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou encore un sel pharmaceuti- cette réaction, on constate souvent qu'il convient d'éviter l'isolation quement acceptable d'un composé de ce type; c) R1 représente un du produit intermédiaire de formule iii et de cycliser le composé par groupe phényle éventuellement substitué, R2 représente — CH = addition directe d'une base au mélange réactionnel, par exemple

CH—R® où R® représente un groupe phényle éventuellement substi- 55 conformément au schéma suivant:

tué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de ce type, ou d) R1 représente COOR5, R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, / \ /®r

R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome so #/ (i) 2 Br^ • •

d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé jj || (ii) base || ||

de ce type. . • _/V /\

La présente invention englobe des procédés de préparation de pjçj COOR5 R Vr COOR

composés de formule I, notamment les procédés suivants:

a. On peut préparer des composés de formule i dans laquelle R1 65 b. On peut préparer des composés de formule i dans laquelle R1 représente COOR5, R2 représente R6, R3 représente un atome d'hy- représente COORs, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétra-drogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle zolyle ou R®, R2 représente R® ou — CH = CH—R®, R3 représente ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule iii: un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène et

S

5

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R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule VI :

î

R\ / \ /R<

(VI)

C. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle R1 représente COOR5 ou R6, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou —OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en faisant réagir un aldéhyde de formule R6CHO avec une pyranone de formule:

r2/ ito da Ni1

avec un acide. De préférence, cet acide est un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et la réaction est effectuée le plus avantageusement à une température allant de 0 à 100°C.

Dans le cas de composés dans lesquels R3 ou R4 est un atome d'halogène, la réaction de l'halogène (par exemple le brome) sur le composé correspondant, dans lequel R3 ou R4 est un atome d'hydrogène, provoque la libération d'un acide, par exemple le bromure d'hydrogène, tandis qu'il se produit une cyclisation in situ. En variante, on peut effectuer une halogénation en présence d'une base, par exemple sous l'action combinée du chlorure de trifluorométh-oxysulfonyle et de la triéthylamine pour obtenir un composé de formule V qui, lors du traitement avec un acide, par exemple le chlorure d'hydrogène, subit une cyclisation pour donner le produit désiré.

Cette réaction est particulièrement appropriée pour la préparation de composés dans lesquels R1 représente COOR5 et, dans ce cas, un choix de conditions appropriées donne lieu à une hydrolyse et à la formation de l'acide libre dans lequel R1 représente COOH, ou à la formation de l'ester dans lequel R1 représente COOR5. Par exemple, la première réaction peut être amenée à se dérouler lorsqu'on chauffe le 2,4,6-trioxohexanoate VIII à reflux avec un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique. Le groupe ester reste fixé lorsqu'on choisit des conditions non aqueuses, par exemple lorsqu'on emploie de l'acide sulfurique concentré à basse température, par exemple, conformément au schéma suivant:

R3.

/\

R2' ^0 ÜB NC00R5

HCl reflux

(VII)

h2so4 o°c

30

î

R3.

\

(VIII)

Me'

/

\/\>

De préférence, on effectue cette réaction de condensation en présence d'une base telle que, par exemple, l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol à une température allant de 0 à 100° C, par exemple de la manière suivante:

R\ / \

NaOEt R"CH0 }

R\ / \

me

\./ v

25

3CR=CS/ \/

Lorsque R1 représente COOR5 et que R5 représente un groupe alkyle, il peut se produire une hydrolyse simultanée de l'ester pour donner l'acide libre dans lequel R1 représente COOH.

On peut préparer le produit intermédiaire VIII dans lequel R1 représente R®, par cyclisation d'une tricétone avec un acide conformément aux procédés décrits dans la littérature [voir, par exemple, «J. Am. Chem. Soc.», 80, 6360 (1958)] de la manière suivante:

35

R\ / \ /r4

Me/ OÙ

acid e ■

R\ / \ /R4

Me v

(VIII)

Lorsque le produit intermédiaire VIII est un composé dans 40 lequel R1 est différent de R6, on peut le préparer, par exemple, par cyclisation acide modérée du produit de condensation de Claisen d'un monocétal d'acétylacétone et d'un Oxalate de dialkyle.

R\ /\ /r4

R\ / \ /R

t>2/

V

COOH

• •

R2/ \(j/ N COOR5

Les composés de formule VII, dans laquelle les groupes R2, R3, R4 et R5 ont les significations définies en formule I ci-dessus, sont de nouveaux composés et font partie de la présente invention.

On prépare les produits intermédiaires de tricétones de formule VI en soumettant, à une condensation catalysée par une base, des 1-aryl-l,3-butanediones qui sont d'un type connu dans la littérature, avec un ester de formule R'COOR5, par exemple:

R2 - CO - CHR3 - CO - CH2R4 + (COOR5)2 - composé VII.

Au cours de cette réaction, on utilise un excès d'une base, par exemple un hydrure d'un métal alcalin dans un milieu non aqueux inerte tel que le diméthoxyléthane ou le diméthylformamide, afin de former le di-anion de la butanedione.

Les l-aryl-l,3-butanediones sont des composés connus dont des exemples sont décrits dans «J. Am. Chem. Soc.», 56, 2665 (1934) et «J. Am. Chem. Soc.», 70, 4023 (1948). Dans la première référence, on prépare les composés par acylation de l'acétophénone appropriée avec une combinaison d'un ester et d'une base et, dans la seconde référence, par acylation de l'acétophénone appropriée avec des anhydrides et du trifluorure de bore.

(COOR3),

/\

Me

COOR5

D. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle R1 so représente COOR5, R2 représente R6, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule:

60

f r6C<^ y \ yR4

<1 I • •

\Q/' NC00R5

(IX)

avec un acide. De préférence, on effectue la réaction à une température allant de 0 à 110° C. Un traitement avec un acide non nucléo-65 phile, par exemple l'acide formique ou l'acide perchlorique, donne des composés de formule I dans laquelle R3 est un groupe hydroxy. Un traitement avec un halogénure d'hydrogène donne, dans des conditions modérées, l'ester dans lequel R3 est un atome d'halogène

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6

et, dans des conditions plus vigoureuses, ce traitement donne l'acide, par exemple:

R«ÇO/\ /R* /\

<1 i 1 i reflux

\(f/ NCOOR5

ne\j rS/Vn

COOH

dioxarnve\j 80«c HCl

Ck/\

,R4

R°/ \g/ XC00R5

On peut préparer la matière de départ IX en faisant agir un agent oxydant, par exemple le peroxyde d'hydrogène, sur la 5-ben-zoyl-pyranone correspondante:

f r8cç y \ y4

à une température allant de 0 à 40° C. Lorsqu'il est nécessaire de cliver l'éther benzylique, on peut utiliser des réactifs bien connus tels qu'un mélange d'acides, par exemple un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique:

f

R"CH2O V/\/R4

CrO-i r'otjC^ / \ y

• •

R9^ \y NCH20H

R«/

COOH

v

J, HBr/acide acétique

HO.

\/\ /R4

^ \/

COOH

On peut préparer des composés de formule XI par arylation d'un composé de formule:

î

H0\ / \ /r4 (XII)

• •

xcoors

• •

v nch2oh

On peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule:

COR6

R2N-CH=C-CO-CH2R4

(X)

dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un Oxalate de dialkyle (COOR5)2, en présence d'une base, pour effectuer ensuite une acidification. De préférence, la réaction de l'oxalate de dialkyle avec le composé de formule X a lieu dans un solvant organique tel qu'un solvant alcoolique ou éthéré, ce qui nécessite la présence d'une base telle qu'un hydrure ou un al-coxyde d'un métal alcalin. Le traitement du produit avec un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, donne le composé désiré. On peut préparer le produit intermédiaire X en faisant réagir une cétone de formule:

R6CO - CH2COCH2 - R4

avec un dialkylamidodialkylacétal de formule:

(R)2N-CH(OR)2

ou en faisant réagir un composé de formule:

RsCOCH = CHNR2

avec un agent d'acylation répondant à la formule R4CH2COX où X représente un atome d'halogène, ou (R4CH2CO)20.

E. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle R1 représente COOH, R2 représente R6, R3 représente un groupe hydroxy ou un groupe — OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en oxydant un composé de formule XI : Ä

S

avec un composé de formule (R6)2 IX où X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de brome, en présence d'une 30 base, par exemple le méthoxyde de sodium, dans du méthanol, à une température réactionnelle allant de 20 à 80° C. La transformation du groupe hydroxy en un groupe R6CH20— s'effectue par une technique d'aralkylation classique.

35

R4

H\ / \ ✓»

!

«CHQ^

»V

CH,0H

R®

' v*Hs

(XII) V UH2UH R° V CT20H V ^2'

40 Les composés de formule XII sont connus et, par exemple, le composé dans lequel R4 est un atome d'hydrogène est largement disponible sous le nom d'acide kojique.

F. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle R1 représente COOR5, R2 représente R6, R3 représente un atome d'hy-45 drogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule XIII:

R"

w

0H

50

\/\

r8'

,/

/

xcoor5

(XIII)

r8ch2o y \ y* • •

(XI)

r6' \/ xch20h pour effectuer ensuite, lorsque R3 est un groupe hydroxy, le clivage du groupe R6CH2. Dans ce procédé, l'agent oxydant peut être, par exemple, l'acide chromique et la réaction est effectuée, de préférence,

dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec une base. Au cours de cette réaction, le composé de formule XIII est cyclisé, par exemple avec une base telle que le l,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ène dans le diméthylsulfoxyde, de préférence à une température allant de 60 15 à 50° C. On peut préparer des composés de formule XIII par condensation d'un halogénure de vinyle avec un Oxalate de dialkyle de la manière suivante:

65 x /\ /r4 \ /\ x

. • •

jj (COOR5)., y 11 11

Ht/ XC00R5

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On comprendra que des composés, préparés par les procédés ci-dessus et dans lesquels R1 représente COOH ou COOR5, peuvent être aisément transformés en composés comportant d'autres substituants R1, ainsi qu'on le décrira ci-après.

Des composés dans lesquels R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, peuvent être transformés en acides libres correspondants dans lesquels R1 représente COOH, par hydrolyse en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou par réaction avec un trihalogénure de bore dans un solvant inerte, avec de l'io-dure de lithium dans du diméthylformamide ou avec de l'iodure de sodium dans un mélange de méthyléthylcétone et de pyridine. Ces procédés sont bien connus dans la technique. En revanche, on peut préparer des composés dans lesquels R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, à partir de l'acide libre, par estérification du groupe carboxy libre avec l'alcool approprié ou par traitement avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base. Bien entendu, on peut préparer des sels de l'acide libre simplement par réaction avec un alcali.

On peut préparer des composés dans lesquels R1 représente CONHR5, en faisant réagir un composé dans lequel R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, avec de l'ammoniac ou avec l'amine appropriée de formule R5NH2, ou on peut les préparer en faisant réagir de l'ammoniac ou une amine de formule R5NH2 avec le chlorure d'acyle approprié qui, à son tour, peut provenir du dérivé carboxy libre, par réaction du chlorure de thionyle. Ces réactions sont bien connues dans la technique.

On peut préparer des composés, dans lesquels R1 représente CN, par déshydratation des amides dans lesquels R1 représente CONH2, un agent déshydratant approprié étant, par exemple, un mélange de triphénylphosphine et de tétrachlorure de carbone.

On peut préparer des composés dans lesquels R1 représente un groupe 5-tétrazolyle, en faisant réagir le dérivé cyano préparé comme décrit ci-dessus, par exemple avec de l'azide de sodium et du chlorure d'ammonium dans du diméthylformamide. On peut préparer des sels à partir des dérivés 5-tétrazolyle par addition d'une base conformément aux techniques classiques.

On comprendra également que de nombreux composés de formule I peuvent être transformés en d'autres composés par introduction de groupes dans le noyau R6, en recourant à des réactions chimiques simples et bien connues. Lorsqu'on désire avoir un substituant nitro dans le groupe R6, le composé non substitué peut être soumis à une nitration avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentrés par le procédé classique. Le composé nitro peut être ensuite transformé en d'autres substituants tels que des substituants amino ou acylamino. Le composé amino peut être soumis à une diazotation et le sel de diazonium obtenu peut être transformé en différents autres produits, par exemple par décomposition dans un alcool pour donner le composé correspondant substitué par un groupe alcoxy, ou par réaction avec une halogénure cuivreux pour obtenir le composé correspondant substitué par un atome d'halogène et répondant à la formule I. On peut préparer des composés substitués par un groupe hydroxy à partir des composés méthoxy correspondants par clivage, par exemple avec du tribromure de bore. On peut préparer des dérivés aryliques substitués par des groupes alkylsulfonyle et alkylsulfinyle par oxydation du composé alkylthio correspondant, par réaction avec l'acide m-chloroperoxy-benzoïque.

Lorsque, dans la formule I, R3 représente R6CH20, on comprendra que l'on peut préparer aisément ces composés à partir des dérivés hydroxy correspondants par des techniques classiques d'al-kylation.

Bien que les composés répondant aux formules III, IV, V, VI, VII et XIII, par exemple, aient été représentés sous forme d'énols, ils existent également sous forme de composés cèto et, dans la plupart des systèmes, sous forme d'un mélange tautomère.

Il a été indiqué que les pyranones répondant aux formules I et II ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables étaient utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies dues à l'hypersensibilité immédiate, notamment l'asthme, de même que 5 pour soulager l'état asthmatique. Ces pyranones et leurs sels ont également une faible toxicité.

Cette activité a été démontrée chez des cobayes en pratiquant l'essai sur poumons de cobayes hachés décrit par Mongar et Schild dans «Journal of Physiology» (Londres), 131, 207 (1956) ou par 10 Brocklehurst dans «Journal of Physiology» (Londres), 151,416 (1960) ou encore l'essai de Herxheimer décrit dans «Journal of Physiology» (Londres), 117, 251 (1952). Par exemple, des composés ont inhibé, à raison de plus de 15%, la libération du médiateur dans l'essai sur poumons de cobayes hachés. Dans l'essai de Herxheimer, qui 15 est basé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque d'asthme chez l'homme, certains composés ont exercé une activité à des doses allant de 25 à 200 mg/kg.

Les composés peuvent être administrés de diverses manières, en-20 core que, selon une caractéristique particulière, ils soient administrés efficacement par voie orale. C'est ainsi que ces composés peuvent être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique et par voie parentérale, par exemple par injection en les utilisant habituellement sous forme d'une composition pharmaceutique. Ces com-25 positions sont préparées de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et elles comprennent normalement au moins un composé ou un sel actif suivant l'invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel. Lors de la préparation des compositions de la présente invention, on 30 mélange habituellement l'ingrédient actif avec un support, on le dilue au moyen d'un support ou on l'enferme dans un support qui peut être sous la forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Lorsque le support fait office de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide, agissant comme véhi-35 cule, excipient ou milieu pour l'ingrédient actif. Dès lors, la composition peut être sous forme de comprimés, de pastilles, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols (sous la forme d'un solide ou dans un milieu liquide), d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif, de capsules de gélatine 40 molle et de gélatine dure (gélules), de suppositoires, de suspensions pour injection et de poudres à conditionnement stérile.

Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la 4J gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthylcellulose, l'hydroxyben-zoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. De façon bien connue dans la technique, les compositions de l'invention peuvent être formulées de J0 façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après administration au patient.

De préférence, les compositions sont formulées en un dosage unitaire, chaque dosage contenant 5 à 500 mg, plus souvent 25 à 200 mg de l'ingrédient actif. L'expression forme de dosage unitaire S5 désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour l'homme et l'animal, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de façon à produire l'effet thérapeutique souhaité, et ce en association avec le support pharmaceutique requis.

60 Les composés actifs sont efficaces dans une large gamme de dosages et, par exemple, des dosages quotidiens se situent normalement dans l'intervalle allant de 0,5 à 300 mg/kg tandis que, pour le traitement de l'être humain adulte, on adopte plus couramment des dosages se situant dans l'intervalle allant de 5 à 100 mg/kg. Toute-65 fois, il est entendu que la quantité du composé réellement administré sera déterminée par un médecin qui tiendra compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration choisi; en consé

645 370

8

quence, il est entendu que les intervalles de dosages mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

6-(4-Chlorophênyl)-2,4-dioxohex-5-énoate d'éthyle

Pendant 15 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,1 de 4-(4-chlorophényl)-3-butén-2-one et de 21,9 g d'oxalate de di-êthyle dans 200 ml d'êther diéthylique sec à une suspension agitée d'éthoxyde de sodium (3,45 g de sodium dissous dans de l'éthanol absolu et un excès d'éthanol que l'on évapore) dans 400 ml d'éther diéthylique sec, cette suspension étant refroidie à 5-10° C au moyen d'un bain de glace. Un solide jaune commence à précipiter après 5 min.

Après 2 h à la température ambiante, on sépare le solide (sel de sodium du produit) par filtration et on le lave avec 200 ml d'éther. Ensuite, on agite vigoureusement le solide pendant 30 min avec 600 ml d'acide chlorhydrique dilué 1M, puis on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 117-118°C.

Exemples 2 à 4:

On prépare les composés ci-après par le procédé de l'exemple 1 :

0

HO^CCLCH^CH.

r

Exemple

R

Point de fusion (°C)

Solvant de recristallisation

2

2-C1

69-70

Ethanol

3

4-CH3

117-118

Ethanol

4

4-SCH3

99-102

Ethanol

Exemple 5:

5,6-Dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)hexanoate d'éthyle

Pendant 1 h, on ajoute goutte à goutte 8,7 g de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial à une suspension agitée de 15 g de 2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)hex-5-énoate d'éthyle dans 54 ml d'acide acétique, cette suspension étant refroidie à 15-20°C. Le mélange vire au rouge et le réactif se dissout pour donner une solution claire. Après 30 min, le produit commence à précipiter sous la forme d'un solide jaune.

Après 1 h à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et 50 ml d'éther de pétrole 40-60° C, puis on sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. Comme solvant de recristallisation, on utilise de l'éther de pétrole 80-100° C. On décante la solution chaude d'une faible quantité d'une matière collante insoluble et l'on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux jaunes en poudre d'un point de fusion de 111°C.

Exemple 6:

5,6-Dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthylthiophényl)hexanoate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 5 et on le recristallise dans de l'éther de pétrole 80-100°C (point de fusion: 123-125°C).

Exemple 7:

5,6-Dibromo-2,4-dioxo-6- (2-méthoxyphényl) hexanoate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus par bromation comme décrit à l'exemple 5 en utilisant un mélange de disulfure de carbone et de chloroforme comme solvant réactionnel. On sépare le solvant du mélange réactionnel par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit ci-dessus d'un point de fusion de 113-115° C.

Exemple 8:

6-(4-Mèthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 3,2 g de l,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ène à une solution agitée de 5,6 g de 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)hexanoate d'éthyle dans 30 ml de diméthyl-sulfoxyde, cette solution étant maintenue à une température de 15-20° C. Après 30 min à la température ambiante, tout en refroidissant, on ajoute 50 ml d'eau et 20 ml d'éther de pétrole 40-60° C. Par filtration, on sépare le solide jaune qui précipite, puis on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Une deuxième recristallisation dans un mélange d'acétate' d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80°C donne le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 131-133°C avec sublimation.

Exemple 9:

6-(4-Méthylthiophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 8 et on le recristallise dans de l'éther de pétrole 80-100°C (point de fusion: 119-123°C).

Exemple 10:

6-(2-Méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 5 h, on chauffe à reflux une solution de 9,5 g de 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(2-méthoxyphényl)hexanoate d'éthyle et de 10 g d'acétate de potassium dans 100 ml d'éthanol absolu, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le mélange et on dissout le résidu brun obtenu dans 150 ml d'eau et 150 ml d'éther diéthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir un solide de couleur tan. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 78-81°C.

R: BR16 J: 38-8 PTI38-8b 645370

Exemple 11:

6-(2-Chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 30 min, on ajoute goutte à goutte 11,4 g de brome dans 70 ml de chloroforme à une solution agitée de 20 g de 6-(2-chloro-phényl)-2,4-dioxohex-5-énoate d'éthyle dans 200 ml de chloroforme, cette solution étant refroidie à 5-10°C. La couleur du brome pâlit rapidement. Après 1 h à la température ambiante, on évapore la solution et on dissout le 6-(2-chlorophényl)-5,6-dibromo-2,4-dioxo-hexanoate d'éthyle brut dans 200 ml de diméthylsulfoxyde.

A la solution agitée maintenue à 15-20°C, on ajoute 17,4 g de l,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ène. Après 1 h à la température ambiante, on ajoute 300 ml d'eau au mélange refroidi et on sépare le précipité brun obtenu par filtration. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis en recristallisant deux fois dans de l'éther de pétrole 80-100° C, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 104-106° C.

Exemple 12:

6- (4-Chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

645 370

et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 131-135°C).

Exemple 13:

A cide 6- (4-méthylphènyl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy-late d'éthyle à partir du 2,4-dioxo-6-(4-méthylphényl)hex-5-énoate d'éthyle par le procédé de l'exemple 11 et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 140-146°C). On hydrolyse cet ester avec de l'acide chlorhydrique concentré à reflux pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 237-238° C.

Exemple 14:

3-Bromo-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte une solution de 7,06 ml de brome dans 70 ml de chloroforme à une solution agitée de 19,2 g de 6-(4-chloro-phényl)-2,4-dioxohex-5-énoate d'éthyle dans 300 ml de chloroforme à une température de 5-10°C. On agite la solution pendant 30 min à la température ambiante, puis on l'évaporé pour obtenir une huile jaune. On dissout ce tribromure brut dans 150 ml de diméthylsul-foxyde et on ajoute 16,9 g de l,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-ène à une température de 20-25° C. On agite le mélange pendant 30 min à la température ambiante, puis on le dilue avec 300 ml d'eau glacée afin de précipiter un solide brun collant. On fait descendre une solution de ce produit brut dans du chloroforme à travers une petite colonne de gel de silice (100 g), puis on l'évaporé. On lave le solide résiduel avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C, puis on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes (point de fusion: 146-149°C).

Exemple 15:

3-Bromo-6- (2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 14 (point de fusion: 104-107°C).

Exemple 16:

A cide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxy-late d'éthyle par le procédé décrit à l'exemple 14 (point de fusion: 135-138° C). On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 33 ci-après pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 247° C avec décomposition.

Exemple 17:

6-(4-Hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 5 g de tribromure de bore à une solution agitée de 5,48 g de 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml dichlorométhane, cette solution étant refroidie à une température de 0-5° C. Après 2 h à une température inférieure à 5°C, on ajoute prudemment de l'eau au mélange réactionnel, tout en refroidissant et, par filtration, on sépare le solide jaune qui précipite. Par recristallisation dans de l'éthanol, puis dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 213-215°C.

Exemples 18 et 19:

6-(3-Nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et 6-(2-Nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte une solution de 20 ml d'acide sulfurique concentré et de 20 ml d'acide nitrique concentré à 70% à une solution agitée de 48,8 g de 6-phényl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy-late d'éthyle dans 200 ml d'acide sulfurique concentré, cette solution étant refroidie à une température allant de —10 à — 15°C. Après

30 min, on verse la solution claire obtenue sur 800 ml d'eau glacée et 200 ml d'éther de pétrole 40-60° C, tout en agitant. Par filtration, on sépare le solide blanc qui précipite et on le lave avec de l'eau. Le produit brut contient un mélange des isomères 2-nitrophényle, 3-ni-trophényle et 4-nitrophényle.

Par recristallisation dans de l'éthanol, puis dans du toluène, on obtient le 6-(3-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 148-152°C.

On obtient le 6-(2-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle par évaporation des liqueurs mères de la recristallisation précédente dans l'éthanol, puis par recristallisation dans de l'éther diéthylique et une deuxième recristallisation dans du toluène (point de fusion: 140-142°C).

Exemple 20:

Acide 6-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On obtient le 6-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle par évaporation des liqueurs mères de la première recristallisation dans du toluène effectuée à l'exemple 18, puis par séparation par Chromatographie en colonne et par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C (point de fusion: 160-162°C). On hydrolyse l'ester au moyen d'acide chlorhydrique concentré chauffé à reflux pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 248-250° C (avec décomposition).

Exemple 21 :

6-(3-Aminophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 59 ci-après à partir du produit de l'exemple 18, puis on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 178-181°C).

Exemple 22:

6-(3-Acétamidophênyl)-4-0X0-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 59 ci-après à partir du produit de l'exemple 21 et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 205-207°C).

Exemple 23:

A cide 6- ( 2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 2 h, on chauffe à reflux un mélange de 3,9 g de 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le réactif se dissout lors du chauffage et un solide commence à précipiter. On ajoute 40 ml d'eau au mélange refroidi et le solide obtenu de couleur chamois donne le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles de couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 241-246°C avec décomposition).

Exemples 24-31 :

On prépare les composés suivants par le procédé de l'exemple 23.

co_h

Exemple

R

Point de fusion (°C)

Solvant de recristallisation

24

4-C1

264-265

Eau

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 370

10

Exemple

R

Point de fusion (°C)

Solvant de recristallisation

25

2-OCH3

257-260

Eau

26

4-OCH3

250-253

Acide acétique

27

4-OH

261-265

Acide acétique

28

4-SCH3

230-236

Acide acétique/eau

29

3-N02

290-291

Acide acétique/eau

30

2-N02

257-258

Acide acétique/eau

31

3-NH2

>300

Eau

Exemple 32:

Acide 6-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 6-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle par le procédé de l'exemple 17 (point de fusion: 213-215° C). On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion: 256-258° C).

Exemple 33:

A cide 3-bromo-6- (2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 4 h, on chauffe à reflux une solution agitée de 2,3 g de

3-bromo-6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et de 2,5 ml de tribromure de bore dans 25 ml de dichlorométhane. Un solide de couleur tan se sépare par précipitation. Au mélange refroidi, on ajoute 25 ml d'eau et on sépare le solide jaune par filtration. Par recristallisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles de couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 205-207°C avec décomposition). '

Exemple 34:

A cide 3-bromo-6- ( 4-chlorophènyl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 33 (point de fusion : 203-205° C avec décomposition).

Exemple 35:

Acide 6- (3-octanamidophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique On prépare le 6-(3-octanamidophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle par le procédé décrit dans l'exemple 59 ci-après en utilisant de l'anhydride octanoïque comme agent d'acylation,

puis on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 176°C). On hydrolyse cet ester éthylique par le procédé de l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion: 242-247° C avec décomposition).

Exemple 36:

Acide 4-oxo-6-phênyl-5-phénylmêthoxy-4H-pyranne-2-carboxylique Pendant 20 h, on chauffe, à 50° C, une solution agitée de 10,2 g de 5-hydroxy-2-hydroxyméthyl-4H-pyran-4-one, de 26 g de bromure de diphényliodonium et de 4,3 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de méthanol. On refroidit la solution et on la traite avec 200 ml d'eau et 100 ml d'éther de pétrole 60-80° C, puis on recristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau et, ensuite, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir la 3-hydroxy-6-hydroxyméthyl-2-phényl-4H-pyran-4-one d'un point de fusion de 151 -154° C.

Pendant 1 h, on chauffe, à 60° C, un mélange de 4,1 g de ce composé 3-hydroxy, de carbonate de potassium anhydre et de bromure de benzyle (3,42 g) dans 40 ml de diméthylformamide sec. Au mélange refroidi, on ajoute 100 ml d'eau, on filtre le précipité jaune obtenu de 6-hydroxyméthyl-2-phényl-3-phénylméthoxy-4H-pyran-

4-one et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 108-110°C).

On ajoute goutte à goutte 7,30 ml (2,67M) d'un réactif de Jones à une solution agitée de 4,5 g de ce composé hydrométhyle dans 300 ml d'acétone, cette solution étant refroidie à 5-10°C. Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir un solide de couleur vert pâle. On dissout ce solide dans du bicarbonate de sodium aqueux et on filtre le précipité qui se sépare lors de l'acidification. Par recristallisation dans un mélange d'acide acétique et d'eau, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 161-170°C).

Exemple 37:

6-(4-Méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxamide

Pendant 1 h, on chauffe à reflux un mélange de 27,4 g de 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, de 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% et de 300 ml d'éthanol. Par filtration, on sépare le solide jaune qui précipite lors du refroidissement et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion: 303-308° C avec décomposition).

Exemples 38 et 39:

On prépare les composés ci-après par le procédé de l'exemple 37:

conhr'

Exemple

R

R'

Point de fusion (°Q

Solvant de recristallisation

38

4-och3

ch3

262-264

Ethanol/eau

39

4-OCH3

n-qhg

107-108

Acétate d'éthyle/

éther de pétrole

60-80° c

Exemple 40:

4-Oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile

Pendant 4 h, on agite, à la température ambiante, un mélange de 4,26 g de 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxamide, de 10,48 g de triphénylphosphine et de 2,8 ml de triéthylamine dans 40 ml de tétrachlorure de carbone et 80 ml de dichlorométhane. Le réactif se dissout lentement. On ajoute 50 ml (1M) d'acide chlorhydrique dilué et 100 ml de chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé. On recristallise deux fois le résidu brun dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 146-149° C).

Exemple 41 :

6- (4-Méthoxyphényl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carbonitrile

On prépare le composé ci-dessus par le même procédé que celui décrit à l'exemple 40, puis on le recristallise dans de l'éthanol (point de fusion: 148-150°C).

Exemple 42:

6-Phényl-2-tétrazol-5-yl-4H-pyran-4-one

Pendant 2 h, on agite, à la température ambiante, un mélange de 1,10 g de 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile, de 0,45 g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

645 370

d'azide de sodium et de 0,37 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de diméthylformamide sec. Il se forme un précipité. On ajoute 20 ml (1M) d'acide chlorhydrique dilué et, par filtration, on sépare le solide blanc obtenu. Par recristallisation dans de l'acide acétique, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 251-254° C (avec décomposition).

Exemple 43:

6- ( 4-Mëthoxyphênyl) -2-tétrazol-5-yl-4H-pyran-4-one

On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 42 et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'eau (point de fusion: 237-240°C avec décomposition).

Exemple 44:

5-Chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 40 min, on chaulfe, dans un bain d'huile à 80° C, un mélange agité de 16,2 g de benzoylacétone et de 16,2 ml de diméthyl-formamidediméthylacétal. On élimine les matières volatiles sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther pour obtenir la 2-(diméthylaminométhylène)-l-phényl-l,3-butanedione d'un point de fusion de 81-83°C.

On ajoute une solution de 19 g de cette énamine et de 23,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 120 ml d'éthanol à une solution d'éth-oxyde de sodium préparée en dissolvant 3 g de sodium dans 60 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 6 h à la température ambiante, puis on l'acidifie avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5M. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis on le refroidit et on le dilue avec 300 ml d'eau pour obtenir des cristaux pâles de 5-benzoyl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 84-86° C.

On ajoute 2 g d'acétate de sodium solide à une solution agitée de 5,4 g de cet ester dans 80 ml de diméthylformamide à 0-5° C. Pendant 15 min, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30% et on agite le mélange pendant 1 h supplémentaire à 0-5° C, puis on le dilue lentement ave 240 ml d'eau. On sèche le produit solide et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir l'époxyde à savoir le 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo-[4,l,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 96-98° C.

Pendant 1 h 30, on chauffe, à 55-60° C, une solution de 1,9 g de cet époxyde dans 30 ml de dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique 5M, on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évaporé, puis on cristallise le résidu solide dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 103-105° C.

Exemple 45:

5-Hydroxy-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 1 h 30, on chauffe à reflux une solution de 3,5 g de 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo-[4,l,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acide formique à 98-100%, puis on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec un excès d'une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évaporé, puis on cristallise deux fois le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 155-157° C.

Exemple 47:

5-Hydroxy-6- ( 4-hydroxyphényl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

5 On prépare l'époxyde 6-(4-méthoxybenzoyl)-5-oxo-2,7-dioxabi-cyclo-[4,l,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 96° C par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 44 et on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exemple 45 pour obtenir le 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-0 2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 163-164°C.

Tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 1,2 ml de tribromure de bore à une solution agitée de 1,2 g de cet ester dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 6 h à la température ambiante, puis on le dilue prudemment avec 25 ml d'eau. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 228-242° C.

Exemple 48:

Acide 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy-„„ lique

20 '

Pendant 2 h, on chauffe, au bain de vapeur, une solution de 2,6 g de 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit à l'exemple 47) dans 30 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le 25 produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 258-260° C (avec décomposition).

Exemple 49:

Acide 5-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

3° Pendant 2 h, on chauffe à reflux une solution de 2,9 g de 6-ben-zoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo-[4,1,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit à l'exemple 44) dans 30 ml de dioxanne et 10 mol d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution sous vide et on cristallise le résidu solide dans un mélange 35 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C, puis dans un mélange de dioxanne et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 216-218°C (avec décomposition).

Exemple 50:

40 Acide 6-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxyli-que

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 48 (point de fusion: 255-256°C avec décomposition).

45 Exemple 51 :

2-[2- (4- Chlorophényl) éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one

On dissout 3,7 g de 2-méthyl-6-phényl-4H-pyran-4-one dans une solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 0,46 g de so sodium dans 50 ml d'éthanol. On ajoute une solution de 5,6 g de 4-chlorobenzaldéhyde dans 50 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 169-171°C.

55

Exemples 52-56:

On prépare les composés ci-après par le procédé décrit à l'exemple 51.

Exemple 46:

6-(4-Chlorophényl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare l'époxyde 6-(4-chlorobenzoyl)-5-oxo-2,7-dioxabicy-clo-[4,1,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 65 100° C par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 44, puis on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exemple 45 et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 157-159° C.

r

645 370

12

Exemple

R

R'

Point de

Solvant de fusion (°C)

recristallisation

52

4-N02

H

246-249

Diméthylform-

(décom amide/éthanol

position)

53

3-CF3

H

149-151

Ethanol/eau

54

4-MeS

H

167-168

Ethanol/eau

55

4-MeO

4-C1

187-189

Ethanol

56

4-C1

4-MeO

171-172

Ethanol

Exemple 57:

Acide 4-[2-(4-oxo-6-phényl-4H-pyran-2-yl) éthényl] benzoïque

On ajoute 3,7 g de 2-méthyl-6-phényl-4H-pyran-4-one et 3 g de 4-carboxybenzaldéhyde à une solution agitée d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1 g de sodium dans 75 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on l'acidifie avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2M. On recristallise le solide obtenu dans de l'acide acétique, puis dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique de couleur jaune pâle et d'un point de fusion supérieur à 300° C.

Exemple 58:

2-[2- (4-Hydroxyphényl) éthénylJ-6-phényl-4H-pyran-4-one

On clive la liaison éther de la 2-[2-(4-méthoxyphényl)éthén-yl]-6-phényl-4H-pyran-4-one avec du tribromure de bore comme décrit à l'exemple 47 et l'on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles de couleur orange (point de fusion: 198-201°C).

Exemple 59:

2-[2-(4-Acétamidophényl)èthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one

On ajoute une solution de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 20 ml d'éthanol à une suspension agitée à reflux de 8,5 g de 2-[2-(4-nitrophényl)éthényl]-6-phênyl-4H-pyran-4-one et de 4,5 g de poudre de fer dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 5 h et l'on ajoute encore 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré après 2 h. On filtre le mélange chaud et on évapore le filtrat sous vide. On cristallise le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir la 2-[2-(4-aminophényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one d'un point de fusion de 192-194°C.

Pendant 1 h, on chauffe à reflux une suspension agitée de 2,3 g de ce composé dans 0,75 ml d'anhydride acétique et 50 ml de toluène. On refroidit le mélange et on cristallise le solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 271-272° C (avec décomposition).

Exemple 60:

2-[2- (4-Méthylsulfonylphênyl) éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one

Pendant 2 h, on agite, à la température ambiante, une solution de 2,8 g de 2-[2-(4-méthylthiophényl)éthényl]-6-phény]-4H-pyran-4-one et de 3,6 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque dans 45 ml de chloroforme exempt d'éthanol. Par filtration, on sépare le solide blanc formé et on lave le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium, puis on le sèche et l'évaporé. On cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et de chloroforme pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 239-241°C.

Exemple 61:

A cide 4-0X0-6- (2-phényléthényl)-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 30 min, on ajoute une solution de 49 g de 2-méthyl-2-(2-oxopropyl)-1,3-dioxolane et de 55 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éthanol à une solution agitée et refroidie d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 9,4 g de sodium dans 150 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 5 h à la température ambiante,

puis on l'acidifie avec 200 ml d'acide chlorhydrique 5M et, ensuite, on l'agite pendant 1 h supplémentaire. On dilue le mélange avec 800 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on l'évaporé, puis on distille le résidu sous vide (point d'ébul-lition: 110-120°C/0,2 mm). On cristallise 53,8 g du distillât dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir le 6-mé-thyl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 35-38°C.

On ajoute une solution de 3,6 g de cet ester dans 100 ml d'éthanol à une solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1 g de sodium dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 2,45 ml de benzaldé-hyde et on chauffe le mélange agité à 80-90° C pendant 1 h, on le refroidit, on le dilue avec 800 ml d'eau et on le lave avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé, puis on recristallise le résidu solide dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 227-228°C (avec décomposition).

Exemple 62:

Acide 6-[2-(4-méthoxyphényl) éthényl]-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le composé ci-dessus comme décrit à l'exemple 61 (point de fusion: 232-234°C avec décomposition).

Exemple 63:

Acide 6-[2- (4-hydroxyphényl) éthénylJ-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On ajoute 2,5 ml de tribromure de bore à une suspension agitée de 1,4 g d'acide 6-[2-(4-méthoxyphényl)éthényl]-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique dans 140 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante et pendant 1 h à la température de reflux. On ajoute 30 ml d'eau au mélange agité et on cristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 256° C (avec décomposition).

Exemple 64:

5-Bromo-6-(4-chlorophényl)-2,4-dioxo-5-hexénoate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion: 79-81°C).

Exemple 65:

6-(4-Chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare le composé ci-dessus à partir de 5-bromo-6-(4-chlo-rophényl)-2,4-dioxo-5-hexénoate d'éthyle (exemple 64) par le procédé décrit à l'exemple 8 et ce composé est identique au produit de l'exemple 12 en ce qui concerne le point de fusion, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire.

Exemple 66:

6-(4-Chlorophényl)-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle

On ajoute une solution de 0,6 g de l-(4-chlorophényl)-l,3-buta-nedione et de 0,83 ml d'oxalate de diéthyle dans 2 ml de 1,2-diméth-oxyéthane à une suspension agitée de 0,44 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans l'huile minérale, lavée avec de l'essence 40-60° C) dans 5 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous une atmosphère d'azote. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on l'acidifie avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2M. On recristallise le solide brun formé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 93-94° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

645 370

Exemple 67:

6-(4-Chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 3 h, à une température de 0-5° C, on agite une solution de 0,26 g de 6-(4-chlorophényl)-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 3 ml d'acide sulfurique concentré froid, puis on la verse sur 10 g de glace. On recristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique qui est identique au produit décrit à l'exemple 12 concernant le point de fusion, le spectre d'absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la Chromatographie sur couche mince.

Exemple 68:

Acide 6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 2 h, on chauffe, au bain de vapeur, une solution de 0,30 g de 6-(4-chlorophényl)-2,4-6-trioxohexanoate d'éthyle dans 2 ml de dioxanne et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le solide formé de couleur pâle dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique qui est identique au produit décrit à l'exemple 24 en ce qui concerne le point de fusion, le spectre d'absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la Chromatographie sur couche mince.

Exemple 69:

6-Phény 1-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle

On prépare ce composé par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 66 (point de fusion: 105°C).

Exemple 70:

6-Phény 1-2,4,6-trioxohexanoate de méthyle^

On prépare ce composé par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 66 en utilisant une solution d'oxalate de diméthyle dans du diméthylformamide (point de fusion: 107-109°C).

Exemple 71:

A cide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 30 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,25 ml (0,198 mol) de brome dans 50 ml de chloroforme à une solution agitée de 52 g de 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 400 ml de chloroforme à une température de —10 à — 20° C. On agite la solution de couleur pâle pendant 3 h supplémentaires sans refroidissement, on la lave avec de l'eau et on l'évaporé. On recristallise le solide résiduel dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 135°C. On hydrolyse cet ester comme décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 247° C (avec décomposition).

Exemple 72:

Acide 3-bromo-6-(4-mêthylphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique On prépare le 6-(4-méthylphényl)~2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle (point de fusion: 76°C) par le procédé décrit à l'exemple 66, puis on le soumet à une bromation et à une cyclisation comme décrit à l'exemple 71 pour obtenir le 3-bromo-6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 144°C. On hydrolyse cet ester par le procédé décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 202-204° C (avec décomposition).

Exemple 73:

A cide 3-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 10 min, on ajoute 3,98 ml de chlorure de trifluoro-méthanesulfonyle à une solution agitée de 8,1 g de 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle et de 6,5 ml de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane à une température de 0-5° C. On agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante, on le lave avec de l'eau et on l'évaporé pour obtenir une huile brune que l'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau, ainsi que dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le 3-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 121°C.

On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 250° C (avec décomposition).

Exemple 74:

3-Bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthyle

On prépare le composé ci-dessus par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 71 en utilisant du dichlorométhane comme solvant (point de fusion: 130°C).

Exemple 75:

A cide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

On ajoute 587 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthyle à une solution agitée de 315 g d'iodure de sodium sec dans 8 1 de méthyléthylcétone sèche. On chauffe la solution à reflux pendant 5 min, puis on ajoute 152 ml de pyridine et l'on poursuit le chauffage pendant 3 h 30. On refroidit le mélange, on dissout le produit solide dans 21 d'eau, puis on lave la solution avec du dichlorométhane et on la filtre. On dilue le filtrat à 101 et on l'acidifie avec 760 ml d'acide chlorhydrique 5M pour précipiter le produit sous rubrique d'un point de fusion de 247° C (avec décomposition).

Exemple 76:

Acide 6-( l-naphta!ényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On ajoute goutte à goutte une solution de 5,3 g de l-(l-naphtalé-nyl)-l,3-butanedione et 6,75 ml d'oxalate de diéthyle dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane à une suspension agitée de 3,6 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans de l'huile minérale, lavée avec de l'essence 40-60° C) dans 40 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous une atmosphère d'azote. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 5 min, on le refroidit, on l'acidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2M, on le dilue avec 50 ml d'eau et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait, puis on l'évaporé pour obtenir le 6-(l-naphtalényl)-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle sous la forme d'une huile de couleur foncée.

On dissout cet ester brut dans 50 ml de dioxanne et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe la solution à reflux pendant 1 h 30 et, ensuite, on la concentre sous vide pour obtenir un solide brun. On recristallise ce solide dans de l'éthanol, ainsi que dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 248-249° C (avec décomposition).

Exemple 77:

Acide 6-(4-benzyloxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 20 h, on agite, à la température ambiante, un mélange de 3,3 g de 6-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, de 3,5 g de carbonate de potassium anhydre et de 2 ml de bromure de benzyle dans 30 ml de diméthylformamide sec. On filtre le mélange, on refroidit le filtrat et on l'acidifie avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,4M. On recristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir un mélange de 6-(4-benzyloxy-phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et de benzyle.

Pendant 6 h, sous une atmosphère d'azote, on chauffe une solution de 1,1 g de cet ester mixte et de 2 g d'iodure de lithium sec dans 30 ml de diméthylformamide sec à une température de 165-170° C, on la refroidit, puis on la dilue avec 60 ml d'acide chlorhydrique 1M. On recristallise le produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 235° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 370

14

Exemple 78:

Acide 6-(4-mèthylsulfonylphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique On prépare le 6-(4-méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 176-179°C) par oxydation de 6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle en adoptant le procédé décrit à l'exemple 60.

On hydrolyse cet ester éthylique par le procédé décrit à l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 269-271°C (avec décomposition).

Exemple 79:

N-méthyl-6- (4-méthylsulfonylphényl) -4-oxo-4H-pyranne-2-car-boxamide

On prépare ce composé à partir de 6-(4-méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (voir exemple 78) par le procédé décrit à l'exemple 37 (point de fusion: 262-266°C).

Exemple 80:

A cide 6- (3-acétamidophênyl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 33 (point de fusion: 245-248°C).

Exemple 81:

3-Bromo-4-oxo-6-phênyl-4H-pyranne-2-carboxylate d'acétoxyméthyle

On ajoute 2,2 ml d'acétate de chlorométhyle à une solution agitée de 5,9 g d'acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique et de 2,9 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide sec. On chauffe la solution à 70-80° C pendant 3 h, puis on la verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évaporé, puis on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau. On purifie le produit brut par Chromatographie sur du gel de silice et, par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 121° C.

Exemple 82:

3-Bromo-4-oxo-6-phènyl-4H-pyranne-2-carboxylatede méthylthio-méthyle

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 81 (point de fusion: 148°C).

Exemple 83:

3-Bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylsulfinyl-méthyle

Pendant 4 h, on agite, à la température ambiante, une solution de 0,36 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle et de 0,22 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque (pur à 80%) dans 5 ml de chloroforme, puis on la filtre, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 159°C.

Exemple 84:

3-Bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthyl-sulfonylmèthyle

Pendant 1 h, on chauffe, à 60° C, une solution agitée de 0,36 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle et de 0,44 g d'acide m-chloroperoxybenzoïque (pur à 80%) dans 5 ml de chloroforme. On dilue le mélange avec 50 ml de chloroforme pour dissoudre tout le solide, puis on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 192°C.

Exemple 85:

Acide 5-mêthyl-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 5-méthyl-6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle à partir de 2-méthyl-l-phényl-l,3-butanedione par le procédé décrit à l'exemple 66. On soumet l'hexanoate huileux brut à une cyclisation comme décrit à l'exemple 68 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 218° C.

On peut préparer les formulations ci-après en utilisant, comme ingrédient actif, le composé acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique et on peut préparer des formulations analogues à partir d'autres composés solides.

Exemple 86:

On forme des comprimés contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

Ingrédient actif 50 mg

Amidon 200 mg

Lactose 200 mg

Polyvinylpyrrolidone (solution aqueuse à 10%) 20 mg

Glycolate d'amidon sodé 20 mg

Stéarate de magnésium 10 mg

Total 500 mg

On fait passer l'amidon, le lactose et l'ingrédient actif à travers un tamis, puis on les mélange intimement. On mélange la solution de poly vinylpyrrolidone avec le mélange obtenu et on fait passer la combinaison à travers un tamis à mailles N° 12 (normes britanniques). On sèche les granules ainsi obtenus à une température d'environ 55° C et on les fait passer à travers un tamis à mailles N° 16 (normes britanniques). Ensuite, on ajoute le stéarate de magnésium et le glycolate d'amidon sodé [que l'on a fait passer préalablement à travers un tamis à mailles N° 60 (normes britanniques)] aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine formant des comprimés pesant chacun 500 mg.

Exemple 87:

On prépare des capsules contenant chacune 50 mg de médicament de la manière suivante:

Ingrédient actif 50 mg

Amidon 42 mg

Lactose 45 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

Total 140 mg

On fait passer le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles N° 44 (normes britanniques), puis on remplit des gélules dures avec le mélange ainsi formé en quantités de 140 mg.

Exemple 88:

On prépare des suppositoires contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

Ingrédient actif 50 mg

Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2000 mg

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles N° 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en appliquant la chaleur minimale nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroidir.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims (11)

1. 645 370

   2

   REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule:

   0

   dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R6, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et R6 représentant un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, N(RS)2, NHCOR5 et SR5; R2 représente R6 ou — CH = CH—R6 lorsque R1 représente COOR5, CONHRs, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore R2 représente — CH = CH—R6 lorsque R1 représente R6; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe —OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, de même que les sels de ce composé, à condition que:

   (i) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, que R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et que R1 représente COOR5 ou CONHR5 où R5 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R2 ne soit pas un groupe phényle,

   (ii) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 représente COOR5 où R5 est un groupe méthyle, R2 ne soit pas un groupe 2-méthoxyphényle ou un groupe 4-méthoxy-phényle,

   (iii) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 représente COOR5 où R5 est un groupe éthyle, R2 ne soit pas un groupe 3,4-diméthoxyphényle, et

   (iv) lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et que R1 est un groupe phényle ou un groupe 4-méthoxyphényle, R2 ne soit pas un groupe styryle ou un groupe 4-méthoxystyryle.
2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué.
3. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle.
4. 4. Composé suivant l'une des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy.
5. 5. Composé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène, et R4 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
6. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente COORs, R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène.
7. 7. Composition pharmaceutique comprenant un support phar-maceutiquement acceptable en association avec un composé répondant à la formule:

   dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou Rfi où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et R® est un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce 5 groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 ato-io mes de carbone, alkylsulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, N(R5)2, NHCOR5 et SR5; R2 représente R6 ou —CH = CH—R6 lorsque R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore R2 représente —CH = CH—R6 losque R1 représente R6; R3 représente un atome 15 d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou — OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à

   6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou un sel pharmaceu-tiquement acceptable de ce composé.
8. 8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 2 à 6.
9. 9. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications

   7 ou 8 sous une forme de dosage unitaire.
10. 10. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 dans lequel R1 représente COORs, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R6, R2 représente R6 ou — CH = CH—R6, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule:

    avec un acide.
11. 11. Composé pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 10, répondant à la formule:

    0

    R2 ^OH H(J\ COOR5

    dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations définies dans la revendication 1.