DD150001A5 - Verfahren zur herstellung einer pyranon-verbindung - Google Patents

Abstract

Es bedeuten: R &exp 1! COOR &exp 5!, CONHR &exp 5!, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R &exp 6!, worin R &exp 5! Wasserstoff oder C &ind 1-8!-Alkyl und R &exp 6! Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewaehlt aus Halogen, C &ind 1-6!-Alkyl, C &ind 1-4!-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C &1-4!-Alkylsulfinyl, C &1-4!-Alkylsulfonyl, N(R &exp 5!)&ind2!, NHCOR&exp5! und SR&exp5!; R&exp2! R&exp 6 ! oder -CH=CH-R&exp6!, wenn R&exp1! COOR&exp5!, CONHR&exp5!, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R&exp6!, wenn R&exp1! R&exp6! darstellt; R&exp3! Wasserstoff, C&ind1-6!-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH&ind2!R&exp6! und R&exp4! Wasserstoff, C&ind1-6!-Alkyl, oder Halogen, sowie ihrer Salze. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und sie eignen sich insbesondere fuer die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitaetszustaenden, wie z.B. Asthma.

Description

-4- 2 20 21

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung einer Pyranon-Verbindung

Anwendungsgebiet der Erfindung: .

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Pyran~4-on-Verbindungen, die als oder in Pharmazeutika verwendbar sind,* insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Bestimmte Pyran-4-on-Verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben und Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise aus "Annalen", 453, 148 (1927), "J. Chem. Soc", 3663 (1956), "Arch. Pharm.", 3OJ3, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit.¹¹, 4, 527 (1965), und "J. Org. Chem.", 28, 2266 (1963), und 30, 4263 (1965), bekannt. Die pharmazeutischen Eigenschaften dieser

2 20216 -2-

bekannten Verbindungen, die in der 6-Stellung des Pyran-4-on-Ringes durch eine Arylgruppe substituiert sind, sind bisher jedoch noch nicht untersucht worden und in keinem Falle wurde den Verbindungen irgendeine wertvolle biologische Aktivität zugeschrieben.

Ziel der Erfindung;

Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, neue Pyran-4-on-Verbindungen herzustellen, die als Pharmazeutika verwendbar

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyran-4-on-Verbindwngen herzustellen, die als Pharmazeutika, insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen, verwendbar sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Pyranon-Verbindung der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (i) sowie ihrer Salze, das gekennzeichnet ist dadurch, daß α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

\/\/^r4 du)

II

R^ \ OH COOR⁵

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der weiter unten angegebenen Formel (i),

Λ ζ η A

in der R R ,R Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -

2 20 216

Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung ,eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 "

mit einer Säure umgesetzt Wird unter Bildung einer Verbindung der weiter unten angegebenen Formel (i), worin R R oder -CH=CH-R⁶, R? Wasserstoff, Alkyl oder Halogen und R Wasserstoff,

Alkyl oder Halogen bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwand-

5 1

lung der COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,

c) ein Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO mit einem Pyra/iori der ollgemeinen Formel

(viii)

umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der weiter unten angegebenen Formel· (i), worin R¹ COOR⁵ öder R⁶, R²-CH=CH-R⁶,

«J ZA

R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH-R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, woran sich gegebenen-

5 1

falls die Umwandlung einer COOR -Gruppe in einen anderen R Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt, oder

220216

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

/\ X (IX)

1 I

mit einer Säure umsetzt unter Bildung einer Verbindung der wei-

0 f\ "\

ter unten folgenden Formel (i), worin R R , R Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen

5 bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt.

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel

RS S v p4

* N/ ν

worin bedeuten:

R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist*durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C₁ .-Alkyl, C. ,-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C₁ .<-Alkylsulfonyl, N(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R⁶ oder -CH=CH-R , wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

R Wasserstoff, C ',-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH«R und

R Wasserstoff, C. ,-Alkyl oder Halogen,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß

i) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und R COOR oder CONHR , worin R für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,

220216

ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,

λ A 1 t\

iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxy-

phenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder

4-Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl- oder 4-Methoxystyryl bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), das dadurch gekennzeichnet ist, daß es, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

YY

worin bedeuten:

5 6 5

R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C^ ,-Alkyl, C. .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C .-

• Alkylsulfonyl, N(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

220 216 - 7.-

R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-• Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

R Wasserstoff, C. ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OQLR , und

R Wasserstoff, C. ,-Alkyl oder Halogen,

I —ο

und/oder mipdestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung eier Formel (II) als oder in einem Pharmazeutikum, insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen.

Der hier verwendete Ausdruck*"Alkylgruppe" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl, und eine Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die besonders bevorzugten Gruppen Methyl und Äthyl sind.

15 5

Für den Fall, daß R COOR und R Alkyl bedeuten, ist dies so zu verstehen, daß darunter auch substituierte Alkylgruppen fallen und als äquivalent angesehen werden im Hinblick auf die Tatsache, daß es häufig lediglich erforderlich ist, eine Estergruppe daran zu binden, die leicht abgespalten werden kann unter Bildung der freien Säure, und zu Beispielen für solche substituierte Alkylgruppen gehören Acetoxymethyl, Methylthio- methyl, Methylsulfinylmethyl und Methylsulfonylmethyl.

2 20 216

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod und insbesondere auf Chlor oder Brom.

Ein "substituiertes Phenyl oder Naphthyl" kann einen oder ijtniehrere Substituenten, beispielsweise 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise· einen einzigen Substituenten, an dem Kern (Ring) aufweisen. Der Substituent "C. .-Alkoxy" hat die Form RO, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, die irgendeinesder oben aufgezählten Beispiele sein kann, insbesondere handelt es sich dabei um Methoxy oder Äthoxy. Die Gruppe N(R )₀ steht für Amino oder Mono-

5 oder Dialkylamino, wobei eine oder beide R -Gruppen Alkyl, bei-

" spielsweise Methyl oder Äthyl,· darstellen· Ein bevorzugtes

5 "Beispiel für den Substituenten NHCOR ist die Acetamidogruppe,

.5

in der R Methyl bedeutet. Im Falle von Substituenten, wie z.B. Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl, handelt es sich bei dem Alkyl-

• •5 5

rest vorzugsweise um Methyl oder Äthyl, und R in der Gruppe R S bedeutet ebenfalls vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Die Gruppe R ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und wenn sie substituiert ist, weist sie vorzugsweise eine oder mehrere Gruppen auf, die ausgewählt werden aus Halogen, Alkyl und Alkoxy.

Die obengenannten allgemeinen Formeln umfassen auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch vertraglichen Salze, der Verbindungen, beispielsweise diejenigen, in denen R COOH oder 5-Tetrazolyl bedeuten, oder Verbindungen, in denen saure oder basische Gruppen an den Substituenten R gebunden sind. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten

20 21«

Säuren/ wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. , organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Ä'thansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-psulfons'äureoder Naphthalin-2-sulfonsä'ure. * Bei *den Salzen der Säureverbindungen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze geeigneter Mineralbasen, z.B. von Alkalimetallhydroxiden, insbesondere die Kalium- oder Natriumsalze, oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere die Calciumsalze, oder von organischen Basen, wie Aminen. Neben den pharmazeutisch verträglichen Salzen umfassen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen auch andere Salze, wie z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer Verbindungen, wie z.B. pharmazeutisch verträglicher Salze, dienen oder sie eignen sich für die Zwecke der Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung.

In den obengenannten Formeln (i) und (II) sind einige der bevorzugten Gruppen solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

a) R¹ bedeutet COOR⁵, CONHR⁵ oder 5-Tetrazolyl,

b) R bedeutet COOR und R bedeutet insbesondere Wasserstoff oder C, .-Alkyl,

c) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

2 20 216

2 -'

d) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

e) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Metjnoxy,

f) R bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy und insbesondere

Wasserstoff,

g) R bedeutet Wasserstoff oder Halogen,

h) R bedeutet Halogen,

Λ ί "6

i) R bedeutet -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes

Phenyl darstellt, ·

j) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl, k) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind somit solche der allgemeinen Formel

'v^R4

I Ii

worin bedeuten:

O)R¹ COOR⁵, CONHR⁵ oder 5-Tetrazolyl,

R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

R Wasserstoff und

R Wasserstoff oder Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

b) R* COOR⁵, CONHR oder 5-Tetrazolyl,

0 f\ (\

R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl

darstellt, 3

R Wasserstoff und

R Wasserstoff oder Haloge'n, *

oder ein Salz,, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

c) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, *

λ 6 R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

3 *

R Wasserstoff und K Wasserstoff oder Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder

d) R¹ COOR⁵,

R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

3 R Wasserstoff und

4 R Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch die nachfolgend angegebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der formel (i):

Ä) Verbindungen der.FormelffI), worin R¹ COOR⁵, R² R / R³ Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der ollgemeinen Formel

2 20 216 - i2 -

γγ

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 100 C durchgeführt und bei der Base kann es sich beispielsweise um 1,5-Diazabi cycloid.3.0]non-5-en (DBN) in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kaliumacetat in Äthanol handeln.

Die Zwischenprodukte der Formel (Hl)₇ worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

/V (IV)

1 I

^NcooR⁵

mit molekularem Halogen, beispielsweise Brom, vorzugsweise in molaren äquivalenten Mengenverhältnissen und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Schwefelkohlenstoff oder Essigsäure. Das Hexenoat (IV) kann seinerseits hergestellt werden unter Anwendung einer Basen-katalysier- ten Claisen-Kondensation eines Butenons mit beispielsweise Diäthyloxalat in Äther:

+(COOAt)₂ -» j ι

r HO COOÄt

2 20 216 -is-

Zwischenprodukte der Formel (Hl), worin R Halogen bedeutet, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

I Y (V)

R²' H0^/NC00R⁵

mit Überschüssigem molekularem Halogen» vorzugsweise mindestens zwei Moläquivalenten von beispielsweise Brom. Bei der Durchführung dieser Reaktion hat es sich häufig als zweckmäßig erwiesen, die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (Hl) zu vermeiden und die Verbindung durch direkte Zugabe der Base zu der Reaktionsmischung zu cyclisieren, z.B. nach der Gleichung

W ill2 Ir,

^C00r5 „rK \ s'\

^R \S COOR⁵

B) Verbindungen der Formel (l), worin R COOR , CONHR , Cyano,

5-Tetrazolyl oder R⁶, R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, R³ Wasserstoff,

Alkyl oder Halogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel -

220 216 -i4-

mit einer Säure· Bei der Säure handelt es sich vorzugsweise um eine·Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und die Reaktion wird am zweckmäßigsten bei einer Temperatur von

0 bis 100 C durchgeführt. Im Falle der Verbindungen, in denen R

4 oder R Halogen bedeutet, kann die Einwirkung eines Halogens, wie

3 z.B. Brom, auf die entsprechende Verbindung, in der R oder

R Wasserstoff bedeutet, zu einer Freisetzung der Säure, z.B.

von Bromwasserstoff, führen und es tritt in situ eine Cyclisierung auf. Alternativ kann die Halogenierung auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise unter dem Einfluß der kombinierten Wirkung von Trifluormethoxysulfonylchlorid und Triäthylamin, durchgeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel (V) erhält, bei der bei der Behandlung mit einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, ein Ringschluß auftritt unter Bildung des gewünschten Produkts.

Diese Reaktion eignet sich insbesondere für die Herstellung von

.Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, und in solchen Fällen führt die Auswahl von geeigneten Bedingungen zur Hydrolyse und zur Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet, oder des

1 5 Esters, in dem R COOR bedeutet. Die zuerst genannte Reaktion kann beispielsweise herbeigeführt werden durch Erhitzen von 2,4,6-Trioxohexanoat (VIl) unter Rückfluß mit einer wäßrigen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure. Die Estergruppe bleibt gebunden, wenn nicht-wäßrige Bedingungen, wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei niedrigen Temperaturen gewählt werden, entsprechend der Gleichung:

£. i W . - 10 -

| . evil)

OH ^NC00R⁵

'2 SO₄

S™_{kfl ß} \*

ϊ ^χί .. .

\ff ^N COOR⁵

Die Verbindungen der Formel (VIl), worin die Gruppen R , R , R und R die in bezug auf die obige Formel (i) angegebenen Bedeutungen haben, stellen neue Verbindungen dar und sie sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Triketon-Zwischenprodukte der Formel (Vl) werden hergestellt durch eine Basen-katalysierte Kondensation von l-Aryl-1,3-butandionen, bei denen es sich um solche eines in der Literatur

1 5 bekannten Typs handelt, mit einem Ester der Formel R COOR ,

wie z.B. R²-C0-CHR³-C0-CH₂R + (C00R⁵)₂ -* Verbindung (VII). Bei dieser Reaktion wird eine überschüssige Menge der Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydrids, in einem inerten nichtwößrigen Medium, wie Dimethoxyäthan oder DMF, verwendet zur Bildung des Dianions des Butandions.

Bei den l-Äryl-1,3-butandionen handelt es sich um bekannte Verbindungen, von denen Beispiele in ¹¹J. Am. Chem. Soc", 56, 2665 (1934), und "J. Am. Chem. Soc", 70, 4023 (1948), angegeben sind. In der zuerst genannten Literaturstelle werden die Verbin-

220 216

düngen hergestellt durch Acylierung des geeigneten Acetophenone mit einer Kombination aus Ester und Bgse, und in der zuletzt genannten Literaturstelle werdmsie hergestellt durch Acylierung des geeigneten Acetophenons mit Anhydriden und Bortrifluorid.

C) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR oder R , R

-CH=CH-R , R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH₀R

und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können herge-

6 stellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel

Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumäthylat in Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 100 C, beispielsweise nach der folgenden Gleichung durchgeführt:

^R\V\ X R3 *

\' \/ NaOXt ^K\

Il II * ^{K CH0} 7

Wenn R COOR und R Alkyl bedeuten, kann die gleichzeitige Hydrolyse des Esters auftreten unter Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet.

Das Zwischenprodukt (VIII), worin R R bedeutet, kann hergestellt werden durch Cyclisieren eines Triketons mit einer Säure

2 20 216 -ι?-

nach Verfahren, wie sie in der Literatur, beispielsweise in "J. Am. Chem. Soc", 80, 6360 (1958), beschrieben sind, beispielsweise nach der Gleichung:

I 1

\ X ^r3V\^r4

³v /\ II

^(vm)

Wenn es sich bei dem Zwischenprodukt (VIII) um eine Verbindung handelt, in der R eine andere Bedeutung als die von R hat, kann es beispielsweise durch milde saure Cyclisierung des Claisen· Kondensationsprodukts eines Acetylacetonmonoketals und Dialkyloxalats hergestellt werden:

(COORS)₀ Λ, S \

Me \y \oOR5

D) Verbindungen der Formel (i), worin R¹ COOR⁵, R² R⁶, R³

4 Halogen oder Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen

bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer

Verbindung der allgemeinen Formel

^NC00R⁵

mit einer Säure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis Il0 C durchgeführt. Die Behandlung mit einer nicht-nukleophilen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Perchlorsäure, führt zu Verbindungen der Formel (i), worin R Hydroxy bedeutet· Die Behandlung mit einem Halogenwasserstoff führt

unter milden Bedingungen zu dem Ester, in dem R Halogen bedeutet, und unter schärferen Bedingungen führt sie zu der Säure, beispielsweise nach der Gleichung:

f Λ F

HCl ν

< I

pioxan X₀ZVoORS Rückfluß R^e/\/\oOH

Dioxan \^ _eo»_c

ff

YY

Das Ausgangsmaterial (IX) kann hergestellt werden durch Einwirkenlassen eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, auf das entsprechende 5-Benzoylpyranon der allgemeinen Formel

R QO s ν jj4

! Y

^NC00R5

Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Säure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 110 C durchgeführt. Die Behandlung mit einer nicht-nukleophilen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Perchlorsäure, führt zu Verbindungen der Formel (i), worin R Hydroxy bedeutet· Die Behandlung mit einem Halogenwasserstoff führt

unter milden Bedingungen zu dem Ester, in dem R Halogen bedeutet, und unter schärferen Bedingungen führt sie zu der Säure, beispielsweise nach der Gleichung:

f ^: ff '

HCl ,

COOH

\00R⁵ Rückfluß _Re ^/ \/ \

Dioxan

ff

\00R⁵

Das Ausgangsmaterial (IX) kann hergestellt werden durch Einwirken lassen eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, ouf das entsprechende 5-Benzoylpyranon der allgemeinen Formel

I \

Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

220216 _₂₀_

beispielsweise Chromoxid verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40 C durchgeführt. Wenn die Spaltung des Benzyläthers erforderlich ist, können bekannte Reagentien, wie z.B. eine Säuremischung, wie Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, verwendet werden, entsprechend der Gleichung:

f ! Υ s ⁵^ ι ι

1 !

^NCOOH

Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden durch Arylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XII)

mit einer Verbindung der Formel R Cf-LX, worin X Halogen, z.B. Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat in Methanol, bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 80 C. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in R CI-LO- wird erzielt unter Anwendung eines Standard-Aralkylierungsverfahrens:

2 20 216

Λ/ /

i —» »

Verbindungen der Formel (XU) sind bekannt und beispielsweise

4 die Verbindung, in der R Wasserstc

Säure in großem Umfange erhältlich. ·*

die Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, ist als Koji-

F) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR ,R R , R

4 Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, .können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

I U (XIII)

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base. Bei dieser Reaktion wird die Verbindung, der Formel (XIIl) cyclisiert, beispielsweise mit einer Base, wie DBN in DMSO, vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 50 C. Verbindungen der Formel (XIIl) können hergestellt werden durch Kondensation eines Vinylhalogenids mit einem Dialkyloxalat entsprechend der Gleichung:

W*⁴ YV

Il (COOR⁵)., ν « »

Es sei bemerkt, daß die nach den obigen Verfahren hergestellten

2 20 216 -22-

1 5

Verbindungen, in denen R COOH oder COOR bedeutet, wie nachfolgend angegeben leicht in Verbindungen mit anderen R Substituenten überführt werden können.

15 5

Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, worin R C. g-Alkyl

darstellt, können durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder durch Umsetzung mit einem Bortrihalogenid in einem inerten Lösungsmittel, mit Lithiumiodid in DMF oder mit Natriumiodid in einer Mischung aus Methyläthylketon und Pyrxdin in die entsprechende freie Säure, in der R COOH bedeutet, überführt werden. Solche Verfahren sind an sich bekannt. Umgekehrt können Verbindungen,

15 5

in denen R COOR bedeutet, worin R C. o-Alkyl darstellt, hergestellt werden aus der freien Säure durch Veresterung der freien Carboxylgruppe mit dem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base. Salze der freien Säure können natürlich einfach durch Umsetzung mit einem Alkali hergestellt werden.

1 5

Verbindungen, in denen R CONHR bedeutet, können hergestellt

1 5 werden durch Umsetzung einer Verbindung, in der R COOR bedeu-

5 tet, worin R C₁ „-Alkyl darstellt, mit Ammoniak oder dem geeig-

5 neten Amin der Formel R NH₉ oder sie können hergestellt werden

5 durch Umsetzung von Ammoniak oder eines Amins der Formel R NH₉ mit dem geeigneten Acylchlorid, das seinerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid aus dem freien Carboxylderivat hergestellt werden kann. Solche Reaktionen sind an sich bekannt.

Verbindungen, in denen R CN bedeutet, können hergestellt werden durch Dehydratation der Amide, in denen R CONH₉ bedeutet,

220Z1Ö

wobei ein geeignetes Dehydratisierungsmittel beispielsweise eine Mischung aus Triphenyiphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ist.

Verbindungen, in denen R 5-Tetrazolyl bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung des oben hergestellten Cyanoderivats mit beispielsweise Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid. Durch Zugabe einer Base können unter Anwendung von Standardverfahren Salze aus den 5-Tetrazolylderivaten hergestellt werden.

Es sei. auch bemerkt, daß viele der Verbindungen der Formel (i) in eine andere Verbindung überführt werden können durch Einführung "Von Gruppen in den R -Kern bzw. -Ring unter Anwendung einfacher ^; und bekannter chemischer Reaktionen. Wenn ein Nitrosubstituent in der R -Gruppe erwünscht ist, kann die unsubstituierte Verbindung

mit einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure nach dem konventionellen Verfahren nitriert werden..

. Der Nitrosubstituent kann anschließend in andere Substituet^ten, wie 2.B.Amino oder Acylamino, überführt werden. Die Aminoverbindung kann diazotiert werden und das erhaltene Diazoniumsalz kann in die verschiedensten anderen Produkte überführt werden, beispielsweise durch Zersetzung in einem Alkohol unter Bildung der entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung oder durch Umsetzung mit einem Κυρfer(l)halogenid unter Bildung der entsprechenden halogensubstituierten Verbindung der Formel (i). Hydroxysubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt werden durch Spaltung beispielsweise mit Bortribromid. Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinyl-substituierte Arylderivate könnten hergestellt werden durch die Oxidation der entsprechenden Alkylthioverbindung durch Umsetzung beispielsweise mit m-Chlorperoxy-

220 216

benzoesäure.

Wenn R in der Formel (I) R -CH_O bedeutet, so sei bemerkt, daß solche Verbindungen unter Anwendung von Standard-Alkylierungsverfahren leicht aus den entsprechenden Hydroxyderivaten hergestellt werden können.

Obgleich die Verbindungen der Formeln (ill), (IV), (V), (Vl), (VIl) und (XIIl) beispielsweise in ihrer Enolform dargestellt worden sind, liegen sie auch als Ketoverbindungen und in den meisten Systemen in Form einer tautomeren Mischung vor.

Die Pyranone der Formeln (i) und (II') und ihre· pharmazeutisch verträglichen Salze haben sich als nützlich erwiesen bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschließlich Asthma und bei der Linderung des Status asthmaticus. Sie weisen euch eine geringe Toxizität auf.

Diese Aktivität wurde nachgewiesen bei Meerschweinchen unter Anwendung des von Mongar und Schild in "Journal of Physiology (London)", 13J_, 207 (1956), oder von Brocklehurst in "Journal of Physiology (London)", .151/,4Io . fl960) beschriebenen "Meerschweinchen-Hacklungentest" oder des in "Journal of Physiology (London)", VY7, 251 (1952), beschriebenen "Herxheimertest". In dem "Meerschweinchen-Hacklungentest" ergaben beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung der Ambozeptor-Freisetzung von mehr als 15 %, In dem "Herxheimer-Test", der auf bei Meerschweinchen künstlich hervorgerufenen allergischen Bronchospasmen basiert, die einem Asthmaanfall beim Menschen

sehr ähneln, waren die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv (wirksam) in Dosen innerhalb des Bereiches von 25 bis 200 mg/kg.

Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen' verabreicht werden, obgleich es ein spezielles Merkmal der Verbindungen ist, daß sie wirksam sind', wenn sie oral verabreicht werden· Die Verbindungen können daher auf oralem und rektalem Wege, topisch und parenteral/ beispielsweise durch Injektion, verabreicht -werden, wobei sie in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. . Solche Mittel bzw* Zubereitungen werden' auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine aktive Verbindung und/oder mindestens ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung,gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeu-, tisch verträgMchen Träger und/oder Hilfsstoff.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen wird der Wirkstoff (die aktive Komponente) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vekiculum, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff (die aktive Komponente) dient. Das Mittel bzw. die Zubereitung kann somit in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu

220 216 _₂₆.

10 Gew.-# Wirkstoff enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionssuspensionen und steril abgepackten Pulvern vorliegen.

Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zusammensetzungen können, wie auf diesem Gebiet üblich, so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) nach der Verabreichung an den Patienten ergeben·

Bevorzugte Mittel bzw· Zubereitungen werden in einer Einheits-•dosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 5 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg, des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge des Wirkstoffes (aktiven Materials) enthält, die so berechnet ist, daß in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird.

Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und in diesen Bereich fallen normalerweise tägliche Dosen von beispielsweise 0,5 bis 300 mg/kg, und bei der Behandlung von erwachsenen Menschen liegen sie vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 5 bis .100 mg/kg· Es ist

. 27 -

, jedoch klar, daß die Meng,e der tatsächlich verabreichten* Ver-, bindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der Auswahl'der verabreichten Verbindung und des gewählten Verabreichungsw'eges bestimmt wird und daß die vorliegende Erfindung keineswegs auf den gewählten Verabreichungsweg und damit die obengenannten Dosierungsbereiche beschränkt ist.

Ausfü'hrunasbeispiele:

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,

ohne jedoch darauf beschränkt zu sein· * *

ZZOZI

Beispiel T " .

Xthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxo-hex-5-enoat

Eine Lösung von 27,1 g 4-(4-Chlorphenyl)-3-buten-2-on und 21,9 g Diäthyloxalat in 200 ml trockenem Diäthylöther wurde über einen Zeitraum von' 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumäthylat (3,5 g Natrium wurden in absolutem Äthanol gelöst und das überschüssige Äthanol wurde abgedampft) in 400 ml trockenem Diäthyläther zugetropft, die mit einem Eisbad auf 5 bis 10 C gekühlt wurde. Nach 5 Minuten begann ein gelber Feststoff auszufallen.

Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff (das Natriumsalz des Produkts) abfiltriert und mit 200 ml Äther gewaschen. Der Feststoff wurde dann 30 Minuten lang in 600 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure stark gerührt und das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln, F. 117 bis 118⁰C.

Beispiele 2-4

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt: '

Beispiel Nr.

2 3

Beispiel 5

2-Cl

4-CH₃

4-SCH,

F, (⁰C)

69-70 117-118 99-102

CO₂CH₂CH₃

Umkristallisations· lösungsmittel

Äthanol X thanol X,thanol

Äthyl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyphenyl)hexanoat 8,7 g Brom in 15 ml Eisessig v/urden über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer geführten Suspension von 15,0 g Äthyl-2,4-dfoxo-6-(4-methoxyphenyl)-hex-5-enoat in 54 ml Essigsäure, die auf 15 bis 20 C gekühlt war, zugetropft. Die Mischung wurde rot und der Reaktant löste sich darin unter Bildung einer klaren Lösung. Nach 30 Minuten begann das Produkt in Form eines gelben Feststoffes auszufallen.

Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser und 50 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Als Umkristallisationslösungsmittel wurde Petroläther (80 bis 100°C) verwendet. Die heiße Lösung wurde von einer geringen Menge eines unlöslichen klebrigen Materials dekantiert und ergab das Titelprodukt in Form von gelben pulverförmigen Kristallen, F. 111°C.

220 216

Beispiel 6

Xthyl--5_>6-dibrom-2,4"dioxo-6-(4-methy _i lthiophenyl)hexanoatDie obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert, F. 123 bis 125⁰C.

Beispiel 7

Xthyl-5,6-dibrom-2_r4-dioxo-6--(2-fnethoxyphenyl)hexanoatDie obige Verbindung wurde durch Bromieren wie in Beispiel 5 hergestellt unter Verwendung einer Mischung aus Schwefelkohlenstoff und Chloroform als Reaktionslösungsmittel. Die Lösungsmittelkomponente der Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Xthanol/lPetroläther (60 bis 80°C) umkristallisiert, wobei man das obige Produkt erhielt, F. Π3 bis Π5 C.

Beispiel 8

Äthyl~6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2~carboxylat3,2 g 1,5-DiazabicycloC4.3.0]non-5-en wurden zu einer gerührten Lösung von 5,6 g Äthyl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyphenyl)-hexanoat in 30 ml Dimethylsulfoxid, die bei einer Temperatur von 15 bis 20 C gehalten wurde, zugetropft. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden unter Kühlen 50 ml Wasser und 20 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben. Der ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Xthanol/Wasser umkristallisiert. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Xthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben

220 216

Nadeln, P. 131 bis 133°C (unter Sublimation).

Beispiel 9 Äthyl~6-(4-methylthiophenvl)-4-oxo-4H-pvran-2-carboxylat

Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert, F. 119 bis 123°C.

Beispiel 10

Xt hyl-6-(2-met hoxyp hen yl)-4-oxo-4H-pyraη-2-ca r boxyla t Eine Lösung von 9,5 g Äthyl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-6-(2--methoxy~ phenyl)hexanoat und 10,0 g Kaliumacetat in 100 ml absolutem Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der dabei erhaltene braune Rückstand wurde in 150 ml Wasser und 150 ml Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen dunkelgelb gefärbten Feststoff erhielt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser erhielt man das titelprodukt in Form von blaßgelben Nadeln, F. 78 bis 81 C.

Beispiel 11 Xthyl-6-(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat

11,4 g Brom in 70 ml Chloroform wurden über einen Zeitraum von

2 20 216

.-. 32 -

30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 20,0 g Äthyl-6-(2-chlorphenyl)-2,4-dioxohex-5-enoat in 200 ml Chloroform, die auf 5 bis 10°C abgekühlt wurde, zug'etropft. Die Bromfarbe verschwand schnell. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft und das rohe Äthyl-6-(2-chlorphenyl)-5,6-dibrom-2,4-dioxo-hexanoat wurde in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.

Zu der bei 15 bis 20 C gehaltenen gerührten Lösung wurden 17,4 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 300 ml Wasser zu der gekühlten Mischung zugegeben und der dabei entstehende braune Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser und der anschließenden zweifachen Umkristallisation aus Petroläther (80 bis 100 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln, F. 104 bis 106°C.

Beispiel 12

Xthyl-6-(4-chlorphenyl-4-oxo-4H-pyran--2-carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 11 hergestellt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 131 bis 135°C.

Beispiel 13

6-(4-Methylphenyl)~4-oxo-4H-pvran-2-carbonsäure Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde Äthyl-6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-pyranrⁱ2-carbonsäure aus Kthy 1-2,4-dioxo-6-(4-methylphenyl)-hex-5-enoat hergestellt und aus Xthanol/V/asser

2 20 216

umkristallisiert,. F. ,140 bis 146 C. Dieser Ester wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 237 bos 238 C.

Beispiel 14 '

_i Xthyl-3-brom-6-(4-chlorphenvl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Eine Lösung von 7,06 ml Brom in 70 ml Chloroform wurde zu einer gerührten Lösung von 19,2 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxohex-5-enoat in 300 ml Chloroform bei 5 bis 10 C zugetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses rohe Tribromid wurde in Ί50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20 bis 25 C wurden 16,9 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser verdünnt, wobei ein klebriger brauner Feststoff ausfiel. Eine Lösung dieses Rohprodukts in Chloroform wurde über eine kurze Silicagelkolonne (lOO g) laufen gelassen und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Xthylacetat/i'etro!either (60 bis 80°C) gewaschen, dann cfus Äthylacetat/fcetroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln erhielt, F. 146 bis 149 C.

Beispiel 15

Xthyl-3"brotn-6-(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-carboxylat Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 104 bis 107 C.

2 20 216

Beispiel 16 .

S-Brom^-oxo-o-phenyl-^H-pyran^-carbonsäure Äthyl-S-brom^-oxo-o-phenyl^H-pyran-^-carboxylat wurden nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 135 bis 138 C. Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.).

Beispiel 17

_i Xthyl~6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat 5,0 g Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,48 g Äthyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in 40 ml Dichlormethan, die auf 0 bis 5 C gekühlt war, zugetropft. Nach 2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 5 C wurde unter Kühlen Wasser vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben und der ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol und danach aus Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Kristallen, F. 213 bis 215 C.

Beispiele 18 und 19 Äthyl-6-(3--nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat und Äthyl-6-(2-nitrophenyl)-4-oxo-!-4H-pyran-2-carboxylat

Eine Lösung von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml konzentrierter (70 jSiger) Salpetersäure wurde zu einer gerührten Lösung von 48,8 g Äthyl-o-phenyl^-oxo-^H-pyran-^-carboxylat in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf -10 bis -15°C gekühlt worden war, zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die klare

220216

-' 35 -

Lösung unter Rühren in 800 ml Eiswasser und 200 ml Petroläther (40 bis 60 C) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt enthielt eine Mischung der 2-, 3- und 4-Nitrophenylisomeren.

. i > " ί β

Nach der UmkristaHisation aus Äthanol und der anschließenden zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt man Äthyl-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in Form eines weißen Feststoffes, F. 148 bis 152°C.

Beim Eindampfen der Mutterlaugen aus der vorangegangenen Umkristallisation aus Äthanol, der nachfolgenden Umkristallisation aus Diäthyläther und einer zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt man Äthyl-6-(2-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat, F. 140 bis 142°C.

Beispiel 20

6-(4-Nitrophenyl)-4-oxo-4H-pvran-2-carbonsäureDurch Eindampfen der Mutterlaugen gtus de,x ersten Umkristallisation aus Toluol in Beispiel 18 und der nachfolgenden säulenchromatographischen Trennung und Umkristallisation aus Xthylacetat/^etroläther (60 bis 80°C) erhielt man Äthyl-6-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat_/ F. 160 bis 162 C. Der Ester wurde hydrolysiert durch Erhitzen unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 248 bis 250°C (Zers.).

2 20 216

Beispiel 21

Äthyl-6-{3-aniinophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man von dem Produkt des Beispiels 18 ausging, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 178 bis 181°C.

Beispiel 22

Äthyl--6-(3-acetamidophenyl)-4--oxo-4H-pyran-2-carboxylat Diese Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren aus dem Produkt des Beispiels hergestellt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 205 bis 207⁰Cv

Beispiel 23

6-(2-Chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Eine Mischung von 3,9 g Äthyl-6-(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H~pyran-2-carboxylat und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktant löste sich beim Erwärmen und es begann ein Feststoff auszufallen. Zu der gekühlten Mischung wurden 40 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene ledergelbe Feststoff ergab das Titelprodukt in Form von grauweißen Nadeln, F. 241 bis 246°C (Zers.).

Beispiele 24 bis 31

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren

2 20 2U

des Beispiels 23 hergestellt

Beispiel Nr. 24

26 27

28

29 30

31

4-Cl

2-OClL

4-OCH, 4-0H^-

4-SCH,

3-NO, 2-Noi

3-NlL

Umkristallisations· lösungsmittel

264-265 _Wasser 257-260 _s, "«

250-253 Essigsäure 261-265 "

230-236 Essigsäure/Wasser-290-291 Essigsäure/Wasser 257-258 Essigsäure/Wasser Wasser

Beispiel

6-(2-Hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure

Nach dem Verfahren des Beispiels 17 wurde Äthyl-6-(2-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat hergestellt, F. 213 bis 215°C. Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 23 hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 256 bis 258°C.

Beispiel

3-Brom-6-(2-chlorp he nyl)»4»-oxo-4H-p yran-2-car bon säure ⁴

Eine gerührte Lösung von 2,3 g Äthyl-3-brom-6-(2-chlorphenyl). ^oxo^H-pyran^-carboxylat und 2,5 ml Bortribromid in 25 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es

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fiel ein dunkelgelber Feststoff aus. Zu der gekühlten Mischung Wurden 25 ml Wasser zugegeben und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Eisessig erhielt man das Titelprodukt in Form von grauweißen Nadeln, F. 205 bis 207 C (Zers.). -

Beispiel 34

3-Brom-6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäureDie obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 33 hergestellt, F. 203 bis 205°C (Zers.).

Beispiel 35 '

6-(3-0ctanamidophenyl)-4-oxo-4H-pyraη-^-carbonsäureNach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurde Äthyl-6-(3-octanamidophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat hergestellt unter Verwendung von Octansäureanhydrid als Acylierungsmittel und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 176 C. Dieser Äthylester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 23 hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 242 bis 247°C (Zers.).

Beispiel 36

4-0xo"6-phenyl-5-phenylmethoxy-4H-pyran-2~ccirbonsäure Eine gerührte Lösung von 10,2 g ö-Hydroxy-^-hydroxymethyl-^H-pyran-4-on, 26,0 g Diphenyl]odoniumbromid und 4,3 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wurde 20 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 200 mi Wasser und 100 ml

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Petroläther ,(6O bis 80 C) behandelt und das* feste Produkt wurde aus Xthanol/Wasser umkristallisiert und danach aus Äthylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man 3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyran-4-on erhielt, F. 151 bis 154 C.

ti

Eine Mischung aus 4,1 g dieser 3-Hydroxyverbindung, wasserfreiem Kaliumcarbonat und Benzylbromid (3,42 g) in 40 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Zu der gekühlten Mischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene gelbe Niederschlag aus o-Hydroxymethyl^-phenyl-S-phenylmethoxy-4H-pyran-4-on wurde abfiltriert und aus Xthanol/Wasser umkristallisiert,' F.. 108 bis 110°C, , , ,

7,30 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einer gerührten Lösung von 4,5 g dieser Hydroxymethy!verbindung in 300 ml Aceton, die auf 5 bis 10 C abgekühlt worden war, zugetropft. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen blaß-grünen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und der sich beim Ansäuern ausscheidende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser erhielt man die Titelverbindung in Form von grauweißen Kristallen, F. 161 bis 170 C.

Beispiel 37

6-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxamid Eine Mischung von 27,4 g Xthyl-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat, 50 ml einer 30 ?Sigen Ammoniaklösung und 300 ml Xthanol wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.

2 20 216

Der beim Abkühlen ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure/Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 303 bis 308°C (Zers.).

Beispiele 38 und 39

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 37 hergestellt:

CONHR¹

Beispiel Nr.	R	Il	F(0C)	Umkristallisations- lösunqsmittel
38	4-0CH3	CH3	• 262-264	Äthanol/Wasser
39	4-0CH3	E-C4H9	107-108	Äthylacetat/P et rolä"· (60-800C)
Beispiel	40
4-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril

Eine Mischung von 4,26 g ^-Oxo-o-phenyl-^H-pyran-^-carboxamid, 10,48 g Triphenylphosphin und 2,8 ml Triäthylamin in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktant löste sich langsam auf* Es wurden 50 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abge-

2 20 216 -41-

·· .

trennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braune Rückstand wurde 2 mal aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt in Form von grauweißen Kristallen erhielt, F. 146 bis 149°C. .3

Beispiel 41 "··....

_J5,(4-Methoxvphenvl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonitril Die obige Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 40 hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert, F. 148 bis 150⁰C. " '

Beispiel 42

o-Phenyl-^-tetrazol-S-vl^H-pvran-^-on

Eine Mischung von 1,10 g 4-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril, 0,45 g Natriumazid und 0,37 g Ammoniumchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand ein Niederschlag. Es wurden 20 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkrista Hi sation aus Essigsäure erhielt man das Titelprodukt in Form von weißen Kristallen, F. 251 bis 254 C (Zers.).*

Beispiel 43

j '" -

6~(4-Methoxyphenyl)-2-tetrazol~5-yl-4H-pyran-4-on Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 42 hergestellt und aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert, F. 237 bis 240°C (Zers.).

220 216 -42-

Beispiel 44

ffthyl-S-chlor^-oxo-o-phenyl^H-pyran^-carboxylat Eine gerührte Mischung von 16,2 g Benzoylaceton und 16,2 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurde 40 Minuten lang auf einem Ölbad auf 80 C erhitzt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Äther kristallisiert, wobei man 2-(Dimethylaminomethylen)-l-phenyl-l,3-butandion erhielt, F. 81 bis 83⁰C.

Eine Lösung .,von 19,0 g dieses Enamins und 23,7 ml Diäthyloxalat in 120 ml Äthanol wurde zu einer durch Auflösen von 3,0 g Natrium in 60 ml Äthanol hergestelltenNatriumäthylatlösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml einer 5 η Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt, wobei man Äthyl-S-benzoyl-^-oxo-^H-pyran-2-carboxylat in Form von blassen Kristallen erhielt, F. bis 86°C.

2,0 g festes Natriumacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 5,4 g dieses Esters in 80 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 C zugegeben. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 10 ml einer 30-jSigen Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann wurde sie langsam mit 240 ml Wasser verdünnt. Das feste Produkt wurde getrocknet und aus Äther/Petroläther (40 bis 60°C) umkristallisiert, wobei man das Epoxid Äthyl-6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo[4.1.0]-hept-3-en-3-carboxylat erhielt, F. 96 bis 98°C.

2 20 216

' Eine Lösung von 1,9 g dieses Epoxids in 30 ml Dioxan und 10 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure wurde 1 1/2 Stunden lang auf 55 bis 60 C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt Wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung

. gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Äther/1³etroläther (40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei man das Ti-felprodukt erhielt, F. 103 bis 105 C.

Beispiel 45 ' > *

ffthyl-S-hydroxy^-oxo-a-phenyl^H-pyran^-carboxylat Eine Lösung von 3,5 g Äthyl-6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo[4.1.03-hept-S-en-S-carboxylat in 50 ml 98 bis 100 %igex Ameisensäure wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mil^iSthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung im Überschuß gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde 2 mal in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 155 bis 157 C.

Beispiel 46

Xthyl-6-(4-chlorphenyl)-5-hydroxy-4-oxO'-4H-pyran-2-carboxylat Das Epoxid Äthyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5~oxo-2,7-dioxabicyclo[4.1.0]-hept~3-en-3-carboxylat (F. 100 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt und mit Ameisensäure wie in Beispiel 45 angegeben umgesetzt, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 157 bis 159°G.

220 216

Beispiel 47

Xthyl-5-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo--4H-pyran-2-carboxylatDas Epoxid Äthyl-6-(4-methoxybenzoyl)-5-oxo-2_/7-dioxabicyclo-A4,1.0]-hept-3-en-3-carboxylat (F· 96 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 angegeben hergestellt und wie in Beispiel 45 beschrieben mit Ameisensäure umgesetzt, wobei man Äthyl-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)~4~oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 163 bis 164⁰C.

1,2 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,2 g dieses Esters in 50 ml Methylenchlorid unter Kühlen zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 25 ml Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 228 bis 232°C.

Beispiel 48

5-Hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäureEine Lösung von 2,6 g Äthyl-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo~4H-pyran-2-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 47, in 30 ml Dioxan und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das feste Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 258 bis 260°C (Zers.).

2 20 216 ./ :_

Beispiel 49 ν · ι » .. .,

5»Chlor~4-oxo-6-phenyl-4H-pyran~2-carbonsäure Eine Lösung von 2,9 g Äthyl-6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclop.1.0]· hept-S-en-S-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 44, in 30 nil Dioxan und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand wurde in Äthylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert und dann in Dioxan/Wasser kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 216 bis 218⁰C (Zers.)._v

Beispiel 50

6-(4~Chlorphenyl)-D-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2~carbonsäure Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 255 bis 256°C (Zers.).

Beispiel 51

2-[2-(4-Chlorphenyl)äthenyl]~6~phenyl-4H~pyran-4-on 3,7 g 2-Methyl-6-phenyl-4H-pyran-4-on wurden in einer durch Auflösen von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natrium-Qthylatlösung gelöst. Eine Lösung von 5,6 g 4-Chlorbenza]?dehyd in 50 ml Äthanol wurde.zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 169 bis 171°C.

22021ε

Beispiele 52 - 56 ' .

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren hergestellt:

Beispiel	JL	' £1	F. Cc)	Umkristallisations-	Äthanol/Wasser
Nr. ~				lb'sunqsmittel	Äthanol/Wasser
52	4-NO2	H	246-249<Zers.)DMF/Äthanol	Äthanol
53	3-CF3	H "	149-151	Äthanol
54	4-MeS	H	167-168
55	4-MeO	4-Cl	187-189	4-[2-(4-0xo-6~phenyl-4H-.pyran-2-yl)äthenyl]benzoesäure
. 56	4-Cl	4-MeO	171-172
Beispiel 57

3,7 g 2-Methyl-6-phenyl-4H-pyran-4-on und 3,0 g 4-Carboxybenzaldehyd wurden zu einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 75 ml Äthanol hergestellten gerührten Natriumäthylatlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 25 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäure und dann aus Dimethylformdmid/Wasser umkristallisiert, wobei man das blaßgelbe Titelprodukt erhielt, F. > 300°C.

220 216

Beispiel 58

2»[2-(4-Hydroxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran--4-c Die Ätherbindung von 2-[2-(4-Methoxyphenyl)äthenylj-4H-pyran-4-on wurde ,wie ijn Beispiel 47 angegeben mi ^ gespalten (getrennt), wobei man das Titelprodukt in F orangefarbenen Nadeln erhielt, F„ 198 bis 201 C.

Beispiel 59

ienylrtribrqmid ^ von

2-[2-(4-Aceta mi dop hen yl)ät hen yl]-6-p hen yl-4H-pyron-4 Eine Lösung von 0,2 ml konzentrierter ChlorwasserseoiF 20 ml Äthanol wurde zu einer gerührten, unter Rückfl ί Suspension von 8,5 g 2-[2-(4-Nitrophenyl)äthenyl3-ö~H 4H-PVrOn₅^-On und 4,5 g Eisenpulver in 80 ml Äthanol Wasser zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 5 Stunc unter Rückfluß erhitzt, nach 2 Stunden wurden weitefi konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die te wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum Der feste Rückstand wurde in Chloroform/fcetroläther kristallisiert, wobei man 2-[2-(4-Aminophenyl)äthenyL 4H-pyran-4-on erhielt, F. 192 bis 194°C.

in siedenden

i 20 ml

lang

2 ml

ΐ Mischung ; dampft.

bis 80°C) i-phenyl-

Eine, gerührte Suspension von 2,3 g dieser Verbinduiif 0,75 ml

Essigsäureanhydrid und 50 ml Toluol wurde 1 Stunde i unter

Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der ststoff

wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man das Titel. dukt erhielt, F. 271 bis 272°C (Zers.).

Beispiel 60

2-[2-(4-Methylsulfonylphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-onEine Lösung von 2,8 g 2-[2-(4-Methylthiophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on und 3,6 g m-Ghlorperoxybenzoesäure in 45 ml äthanolfreiem Chloroform wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer Natriumbicarbonatlö- sung gewaschen, getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wurde in Äthanol/Chloroform kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 239 bis 241°C.

Beispiel 61

4-0xo-6-(2-phenyläthenyl)-4H-pyran-2-carbonsäure Eine Lösung von 49 g 2-Methyl-2-(2-oxopropyl)-1,3-dioxolan und 55 ml Diäthyloxalat in 50 ml Äthanol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer durch Auflösen von 9,4 g Natrium in 150 ml Äthanol hergestellten gerührten, gekühlten Natriumäthylatlösung zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend eine weitere Stunde lang gerührt· Die Mischung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 110 bis 120°C/0,2 mm. Das Destillat (53,8 g) wurde in Äther/ί³ et ro lather (40 bis 60°C) kristallisiert, wobei man Äthyl-o-methyl^-oxo^H-pyran^-carb" oxylat erhielt, F. 35 bis 38°C.

Eine Lösung von 3,6 g dieses Esters in 100 ml Äthanol wurde zu

2 20 216

einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 100 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlb'sung zugegeben. Es wurden 2,45 ml Benz- '* aldehyd zugegeben und die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80 bis 90°C erhitzt, gekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 227 bis 228°C (Zers.).

Beispiel 62

O-[2'»(^J4-Methoxyphenyl)ät hen yl]-4-oxo-"4H-pyran-2-car bon säure Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 61 angegeben hergestellt, F. 232 bis 234°C (Zers.).

Beispiel 63

6-[2-(4-Hydroxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure 2,5 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,4 g 6-[2-(4-Methoxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbons3 ure in 140 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Zu der gerührten Mischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Feststoffprodukt wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 256 C (Zers.).

Beispiel 64 Äthyl-5-brom-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoat

Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen

2 20 216 _₅₀_

Verfahren hergestellt, F. 79 bis 81 C,

Beispiel 65 -

)(thyl~6»(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylatDie obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aus Äthyl-5-brom-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxo-5--hexenoat (Beispiel 4) hergestellt und war mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch (F., IR, NMR). '

Beispiel 66 Xthyl~6~(4-chlorphenyl)-2,4_/6-trioxohexanoat

Eine Lösung von 0,6 g l-(4-Chlorphenyl)-1,3-butandion und 0,83 ml Diäthyloxalat in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten Suspension von 0,44 g Natriumhydrid (50 ^ige Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Petroläther (40 bis 60°C)) in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete braune Feststoff wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 93 bis 94°C.

Beispiel 67

Xthyl~6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylatEine Lösung von 0,26 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat in 3 ml konzentrierter kalter Schwefelsäure wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt und dann auf 10 g Eis gegossen. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert,

220216

wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem, in Beispiel 12, beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).

Beispiel 68

6~(4-Chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Eine Lösung von 0,30 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanpat in 2 ml Dioxan und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Der gebildete blaße Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem in Beispiel beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).

Beispiel 69 _v

Äthyl-6-phenyl-2,4,6-trioxohexanoat

Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt, F. 105 C.

Beispiel 70 Methyl-6-phenyl-2_/4_>6-trioxohexanoat

Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt unter Verwendung von Dimethyloxalat in einer Dimethylformamidlösung, F. 107 bis 109°C.

220 216 -52-

Beispiel 71

3»Brom-4-oxo-6"p henyl«-4 H-p yran~2-carbon säure Eine Lösung von 10,25 ml (0,198 Mol) Brom in 50 ml Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 52,0 g Äthyl-6-phenyl-2,4,6-trioxohexanoat in 400 ml Chloroform bei -10 bis -20°C zugetropft. Die blasse Lösung wurde weitere 3 Stunden lang ohne Kühlung gerührt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man Äthyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 135 C. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.).

Beispiel 72

3-Brom-6—(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde Äthyl-6-(4-methylphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat, F. 76 C, hergestellt und wie in Beispiel 71 angegeben bromiert und cyclisiert, wobei man Äthyl-3-brom-6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 144 C. Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 202bis 204°C (Zers.).

Beispiel 73

3-Chlor-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure Über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden 3,95 ml Trifluormethan· sulfonylchlorid zu einer gerührten Lösung von 8,1 g Xthy1-6-

220 216

phenyl-?,4,6-trioxohexapoat und 6,5 ml Triethylamin in . 1.00 ml Dichlormethan bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas angesäuert. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewascheti und' zu einem braunen öl eingedampft, das in Äthanol/Wasser kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äthanol/Wasser und Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) omkristallisiert, wobei man Äthyl-3-chlor~4-oxo-6-phenyl-4-H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 121 C.

Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 250 C (Zers.).

Beispiel 74

Methyl-3-brom-4-oxo-6~phenyl-4H-pyran--2-carboxylat _s Die obige Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie es in Beispiel 71 angegeben ist hergestellt unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel, F. 130 C.

Beispiel 75

3-Brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure587 g Methyl-S-brom^-oxo-o-phenyl^H-pyran^-carboxylat wurden zu einer gerührten Lösung von 3,15 g trockenem Natriumiodid in 8 1 trockenem Methylethylketon zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 152 ml Pyridin zugegeben und das Erhitzen wurde 3 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, das Feststoffprodukt wurde in 2 1 Wasser

220 216 - 54 -

gelöst und die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde auf 10 1 verdünnt und mit 760 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei das Titelprodukt ausfiel, F. 247°C (Zers.).

Beispiel 76.

6-( T-Napht ha lenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-car bon säure Einer Lösung von 5,3 g l-(HNaphthalenyl)-l,3-butandion und 6,75 ml Diäthyloxalat in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten Suspension von 3,6 g Natriumhydrid (50 ^ige Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Petr.oläther (40 bis 60°C)) in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugetropft. Die gerührte Mischung wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man Äthyl-6-(l-naphthalenyl)-2,4,6-trioxohexanoat in Form eines dunklen Öls erhielt.

Dieser rohe Ester wurde in 50 ml Dioxan und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum eingeengt, Wobei man einen braunen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus Äthanol und Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 248 bis 249°C (Zers.).

Beispiel 77 .

6-(4-Βθηζν1οχνρΙΐ6ηνΐ)-4-οχο-4Η-ρνΓαη-2-οαΓ bonsäureEine Mischung von 3,3 g Äthyl-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-

' 2 20 216 -55-

•2-carboxylat, 3,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,0 ml ^

Benzylbromid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt und mit 100 ml 0,4 η Chlörwasserstoffsäure angesäuert. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man ein Gemisch von Äthyl- und Benzyl-6-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt.

Eine Lösung von 1,1 g dieses Estergemisches und 2,0 g trockenem Lithiumiodid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang unter Stickstoff auf 165 bis "17O°C erhitzt, abgekühlt und mit 60 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 235°C.

Beispiel 78 " .".

6-(4-MethylsuIfonyIphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Äthyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat (F. 176 bis 179 C) wurde durch Oxidation von Äthyl-6-(4-methylthiophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat unter Anwendung des in Beispiel 60 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Dieser Äthylester wurde-nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 269 bis 271⁰C (Zers.).

Beispiel 79 . ,

- N-Methyl"6-(4-methylsulfonylphenyl)-4~oxo»-4H--pyran-2-carboxamid Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Ver-

2 20 216

fahren aus Äthyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat (vgl. Beispiel 78) hergestellt.

Beispiel 80

6-(3-Acetamidophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 33 angegebenen Verfahren hergestellt, F. 245 bis 248°C.

Beispiel 81

Acetoxymethyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl--4H-pyran-2-carboxylat 2,2 ml Chlormethylacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 5,9 g 3-Brom-4-oxo~6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure und 2,9 ml Triethylamin in 40 ml trockenem DMF zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 70 bis 80 C erhitzt, dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert« Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol/V/asser kristallisiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Äthylacetat/fcetroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt in Form von weißen Nadeln erhielt, F. 121°C.

Beispiel 82

Methylthiornethyl-S-brom^-oxo-o-phenyl^H-pyran^-carboxylat Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 81 angegebenen Verfahren hergestellt, F. 148°C.

220216

Beispiel 83 ' .

Methylsulfinylmethyl-S-brom-^-oxo^-phenyl^H-pyran^-carboxylat Eine Lösung von 0,36 g Methylthiomethyl-S-brom-^-oxo-o-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat und 0,22 g m-Chlorperoxybenzoesäure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit einer. Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 159°C.

Beispiel 84

Methylsulfonylmethyl-S-brom-^-oxo-o-phenyl^H-pyran^-carboxylat Eine gerührte Lösung von 0,36 g Methylthiomethyl-S-brom-^-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat und 0,44 g m-Chlorperoxybenzoesäure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Die Mischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, um den gesamten Feststoff zu lösen und die Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/4³etrolather (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 192 C.

Beispiel 85

5-Met hyl-4-oxo-6-p hen yl-4H-pyran-2-ca r bon sä υ re Äthyl-5-methyl-6-phenyl-2,4,6-trioxohexanoat wurde nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-l-phenyl~1,3-butandion hergestellt. Das rohe ölige Hexanoat wurde wie in Beispiel 68 angegeben cyclisiert, wobei man das Titelprodukt er-

220 216

hielt, F. 218°C.

Die nachfolgend angegebenen Zubereitungen können unter Verwendung der Verbindung 3-Brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure als Wirkstoff (aktivem Bestandteil) hergestellt werden und ähnliche Zubereitungen können aus anderen festen Verbindungen hergestellt werden·

Beispiel 86

Es wurden Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt: .

Wirkstoff 50 mg

Stärke . 200 mg

Lactose 200 mg

Polyvinylpyrrolidon (als 10 jSige

Lösung in Wasser) 20 mg

Natriumstärkeglykolat 20 mg

Magnesiumstearat 10 mg

insgesamt 500 mg

Die Stärke, die Lactose und.der Wirkstoff wurden durch ein Sieb passiert und gründlich miteinander gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit der dabei erhaltenen Mischung gemischt und die Kombination wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (B.S. Sieve No. 12 mesh) passiert. Die gebildeten Körnchen wurden bei etwa 55 C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (B.S. Sieve No. 16 mesh)

2 20 216 _

passiert· Das Magnesiumstearat und das Natriumstärkeglykolat, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (B. S. Sieve No. 60 mesh) passiert worden waren, wurden dann den Körnchen zugesetzt, die nach dem Mischen in einer Tablettiervorrichtung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg gepreßt wurden.

Beispiel 87

Es wurden Kapseln, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Stärke 42mg

Lactose 45 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 140 mg

Die Lactose, die Stärke, das Magnesiumstearat und der Wirkstoff wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (B.S. Sieve No. 44 mesh) passiert und in 140 mg-Mengen in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 88

Es wurden Suppositorien, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:

2 20 216

Wirkstoff ' 50 mg

gesättigte Fettsäureglyceride . ad 2000 mg

Der obige Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (B.S. Sieve No. 60 mesh) passiert und in den vorher unter Anwendung der minimalen erforderlichen Wärme geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2g gegossen und abkühlen gelassen.

Claims (2)

2 20 216 - 61 T 52 233 . Erfindungsanspruch

1 5 Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R COOR ,

1. Verfahren zur Herstellung einer Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel — .

worin bedeuten:

15 5 6 5

R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasser-

5
stoff oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C ,-Alkyl, C. .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Tri flu or met hy Γ, Carboxyl, C^^-Alkylsulfinyl, C₁ .-Alkylsulfonyl, N(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R oder -CH=CH-R , wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

3 \ 6

R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH₂R und

4
R Wasserstoff, C. ,-Alkyl oder Halogen,

2 20 216 -62-

sowie ihrer Salze, mit der Maßgabe, daß

i) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und RCOOR⁵oder CONHR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder

Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,

3 4 1 5

iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxy- phenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder

4-Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxy-

styryl bedeutet,
gekennzeichnet dadurch, daß

α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

YY

κ λ Un UUwK worin X Halogen bedeutet, mit einer Base umgesetzt wird unter

ο ζ q

Bildung einer Verbindung der Formel (i), in der R R , R

4
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,

5 woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

220216

O OH COOR⁵

X λ

" R²^ HO OH

mit einer Säure umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, R³ Wasserstoff,

4
Alkyl oder Halogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen

5 bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -

Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,

c) ein Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel

\
⁸V/\ χ

I 1

umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), Worin R¹ COOR⁵ oder R⁶, R² -CH=CH-R⁶, R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH^R und R Wasserstoff, Alkyl oder

Halogen bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung

5 1

einer COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die

Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe einschließt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

<! i

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mit einer Säure umsetzt unter Bildung einer Verbindung der

Formel (i), worin R R , R Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy

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und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, woran sich

5 gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen anderen

R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,

CONHR⁵, Cyano, 5-Tetrazolyi oder R⁶, R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶,

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wenn R COOR , CONHR , Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder

-CH=CH-R , wenn R* R darstellt, bedeuten, wobei R in jedem .Falle für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine

Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,

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CONHR oder 5-Tetrazolyl, R gegebenenfalls substituiertes

*K A.

Phenyl, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten,

4· Verfahren nach" Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,

CONHR⁵ oder 5-Tetrazolyl, R² -CH=CH-R⁶, worin R⁶ gegebenenfalls

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substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R gegebenen-

O Δ Δ

falls substituiertes Phenyl, R -CH=GH-R , worin R gegebenen-

• ' 3 4

falls substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R

Wasserstoff oder Halogen bedeuten.

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6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine

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R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R Wasserstoff und

R Halogen bedeuten»