CH645372A5 - 5-(2-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]derivate der 2-Hydroxy-benzoesäure und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft somit neue 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy)-ethylaminderivate der Benzoesäure, insbesondere 2-Hydroxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxyderivate von 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxy-ethyl]-benzoesäure oder -benzamid. Die erfindungsgemässen Derivate der 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäure weisen die folgende Formel I auf rio oh r2
ch-ch2-nh-ch
(0
3^0
worin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3
65 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur bequemen Herstellung dieser Derivate in guter Ausbeute.
Wie aus der obigen Formel (I) ersichtlich, besitzen sämtliche erfindungsgemässen Verbindungen den 2-[2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl-Rest, der in 5-Stellung an den Phenylringgebunden ist. Diebeiden restlichen variablen Gruppen am Phenylring mit den durch die Symbole X und Ri gekennzeichneten Resten umfassen-unter anderen Substituenten die Carboxyl- und Hydroxylgruppe. Zwecks einheitlicher Nomenklatur werden daher alle vorliegend beschriebenen Verbindungen als 2.THydroxy-5-[2-[2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yirnethyl)-ammo]- i-hydro-xyethyl]-derivate der Benzoesäure bezeichnet.
Neben den verschiedenen Derivaten der Benzoesäure fallen auch die entsprechenden Methyl- und Ethylesterund bestimmte Amide in den Rahmen der Erfindung. Bedeutet X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so handelten sich also um die Methyl- und Ethylester der 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2rhyd.roxyben-zoesäure.
Bedeutet X die Amino-, Dimethylamino- oder eine Alkylaminogruppe, so handelt es sich um die verschiedenen substituierten und unsubstituierten Benzamide. Im Fall der N-Alkylaminogruppe ist der Amidstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert. Beispiele für N-Alkylreste dieser Art sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest. Die N-ständigen Alkyl-reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ergeben die bevorzugten N-Alkyl-substituierten Benzamide. Auch verschiedene verzweigte und Stellungsisomere fallen in den Rahmen der Erfindung, so lange der Alkylrest einwertig ist und die Gesamt-Kohlenstoffzahl 12 nicht überschreitet.
Das Symbol Ri bezeichnet Wasserstoff, den Methyl-oder Ethylrest. Bedeuten Ri Wasserstoff und X die Hydroxylgruppe, so können die Verbindungen als Derivate der5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)ammo]-l -hydro-xyethyljsalicylsäure bezeichnet werden. Wegen einer einheitlichen Nomenklatur werden jedoch auch diese Verbindungen nachstehend als Derivate der 2-Hydroxybenzoesäure bezeichnet.
Wie ferner aus Formel (I) ersichtlich, kannder Phenylring des 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-Rests unsnbsîitaiertodêr durch R.i substituiert sein. Die Substitution ist beschränkt auf den Methyl- und Methoxyrest, Fluor und Chlor, sie kann jedoch in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des anneliierten Benzolrings erfolgen.
Die erfindungsgemässen 2-Hydroxybenzoesäuren oder -benzamide können als einen (l-Hydroxyethyl)aminomethyl-Substituenten in 5-Stellung aufweisend betrachtet werden, dessen endständige Methylgruppe durch einen 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylrest substituiert ist. Zusätzlich kann die endständige Methylgruppe noch entsprechend dem Symbol R: substituiert sein. In diesem Fall ist die Substitution jedoch begrenzt auf einen einzigen Methylsubstituenten.
Bedeutet das X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe mit einem Alkylresr mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, so liegt eine im Rahmen dererfradungs-gemässen Verbindungen bevorzugte Klasse von N-mono-oder disubstituierten Benzamiden vor.
Eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die 2-Hydroxybenzamide, die vorliegen, wenn X die Aminogruppe und Ri Wasserstoff bedeuten.
Unter pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen werden sämtliche nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel (I) verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwassurstoff-säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kali645372
umhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbon-säuren, zum Beispiel Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure^Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxyben-zoesäure undSulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Die Salze können in Hydratform oder praktisch wasserfreier Form vorliegen.
Beispiele für freie Basen der Formel (I) sind unter anderen:
5-[2-[(2,3-Dih.ydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäure, 5-[2-[(5-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-methoxybenzoesäure, 5-[2-[(2T3-Dihydro-6-m ethyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-ethoxybenzoesäure, 5-[2-[[ 1 -(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäure, Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-y lmethyl)amino]-1 -hydroxy ethy l]-2-hydroxybenzoat, Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-y!methyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-mthoxybenzoat, Ethyl-5-[2-[(2,3-dihydro-8-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]2-ethoxybenzoat, Ethyl-5-[2-[[I-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat, 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydro-5-fluor-1,4-benzodioxan-2-yJmethyl)amino]-I-hydroxyethyl]-2-methoxybenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydrcr 6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminoJ-1-hydroxyethyl]-2-ethoxybenzamid, 5-[2-[[ 1 -(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]-1 -hydro-xyethyl}-2-h.ydroxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydra~l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-l-hydroxyethyl]-2-hy.droxy-N-methylbenzamid, 5-[2-[(2,3-Drhydro-7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ytmetli\i)amrno]-l-hydroxyethyl]-2-methoxy-N,N-dimethyl-benzamid,
5-[2-[(8-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyI)ami-no]-1 -hydroxyethyl]-2-ethoxy-N-propylbenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydro-6-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)ami-no]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-hexylbenzamid, 5-[2-f(2,3-Dihydro-5-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-r-hydroxyethyl]-2-methoxy-N-nonylbenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan-2-yImethyl) amino]-l-hydroxyethyl]-2-ethoxy-N-dodecyIbenzamid und 5-[2-[[l -(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1 -hydroxyethyl-2-hydroxy-N-methylbenzamid.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungs-gemäss hergestellt„indem man:
a) in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Derivat der 2-Hydroxv-5-{2-bromacetyl)benzoesäure der Formel (II)
0
II
c-x
RiQ
mit einem (2,3-Dihydro-I,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin der Formel (III)
3
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i2
h2n-ch
"C&
■R3
(Iii)
umsetzt unter Bildung eines Derivats der 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-acetyl]benzoe-säure der Formel (IV)
c-ch2-nh-ch-
(iv)
-0
Pv3
b) die 5[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino 20 daraus isoliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in acetyl]benzoesäure in Lösung reduziert entsprechende Salze überführt.
c) das 5-[2-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- :Schematisch sieht das erflndungsgemässe Verfahren fol-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäurederivat géndermassen aus:
RiO
0
Ii c-x
1
0
C-CH2Br
( II)
ri 0
r2
h2n-ch
0
c-x
-0-(Mi)
?•
-C-CHa-NH-CH
,0.
0
Ii
C-X
X&-
( IV)
R:
V
oh
I2
CH-CHa-NH-CH—
(!)
Die 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäurederivate (II) können leicht durch Bromierung der entsprechenden bekannten 2-Hydroxy-5-acetylbenzoesäurederivate erhalten werden. Die Bromierung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oderTetrahydrofuran unter Zusatz eines Bromierungsmittels wie Brom, Cupri-bromid, Pyrrolidon-2-hydrotribromid oder Phenyltrimethyl-ammoniumperbromid. Bedeutet X in obigen Formeln die
Methoxy- oder Ethoxygruppe, so ist die Verwendung von Brom am bequemsten.
Die Kondensation zum 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-fcenzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesäurederivat 65 (IV) erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Die bei der Reaktion frei werdende Bromwasserstoffsäure vereinigt sich mit dem entstehenden
5
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2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl-amino]acetyl]benzoesäurederivat (IV). Zweckmässiger ist es, ein Äquivalent Triethylamin oder eine Base, die stärker ist als das 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesäurederivat (IV), zuzusetzen, so dass ein Hydrobromidsalz entsteht, das leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.
Die Kondensationsreaktion verläuft bei Raumtemperatur mit annehmbarer Geschwindigkeit und ist schwach exotherm. Reaktionszeit und -temperatur sollten kontrolliert werden, da die in den 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoe-säurederivaten (II) und in den entstehenden 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino] acetyl]benzoesäurederivaten (IV) vorliegenden Carbonyl-gruppen ebenfalls mit dem (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin reagieren können, wobei unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C bei Reaktionszeiten von 1 Std. bis 3 Tagen ausgeführt werden. Vorzugsweise wendet man eine Temperatur von 20 bis 30°C und eine Reaktionszeit von 2 bis 16 Std. an. Auch erwies sich ein langsamer Zusatz der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäurederivate zum (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin als vorteilhaft.
Die Reduktion der 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesäurederivate (IV) zu den entsprechenden erfindungsgemässen Alkoholen (I) kann mit verschiedenen Reagenzien erreicht werden. Bedeutet z.B. die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so ist es wichtig, ein selektives Reduktionsmittel anzuwenden, das nur die Keto-Funk-tion, nicht aber die Ester- oder Amid-Funktion reduziert. Die Reaktion kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin, Palladium oder Rhodium auf Kohle erfolgen. Vorzugsweise wird ein Palladium/Kohle-Katalysator verwendet.
Ferner kann man auch ein geeignetes Metallhydrid verwenden. Die Wahl des Hydrids hängt vom Substituenten X ab. Ergibt X eine Ester- oder Amid-Funktion, so muss insbesondere ein solches Reagens eingesetzt werden, das nur das 5-(substituiert) Acetylketon und nicht die Carbonylester-oder Amid-Funktion reduziert. Bedeutet X die Methoxy-oder Ethoxygruppe, so wird vorzugsweise Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur von 0 bis 20°C verwendet. Wird eine stereoselektive Reduktion angestrebt, so kann sich die Verwendung bestimmter stark sterisch gehinderter Lithium- oder Kaliumtrialkylbor-hydride empfehlen, zum Beispiel dei Verwendung von Lithium-B-isopino-campheyl-9-bora-bicyclo[3.3.1]nonylhy-drid, s. Krishnamurthy et al., J. Org. Chem. 42,2534 (1977).
Ergibt X eine Carboxyl- oder Amid-Funktion, so kann es sich empfehlen, zunächst den ensprechenden Methyl- oder Ethylester des gewünschten 5-[2-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxyben-zoesäurederivats (I) zu bilden, diesen zur freien Säure zu hydrolysieren und letztere anschliessend in das entsprechende Amid zu überführen. Die Hydrolyse der Methyl- oder Ethylester von (I) zu den entsprechenden freien Säuren kann mit wässriger Säure oder Alkali nach allgemein bekannten Standardverfahren ausgeführt werden.
Die Umwandlung der Methyl- oder Ethylester (I) in die entsprechenden unsubstituierten oder N-substituierten Amide oder das N,N-Dimethylamid erfolgt in der Regel mit einem Überschuss an Ammoniak oder entsprechendem Amin in einem alkoholischen Lösungsmittel. Vorzugsweise verwendet man Methanol. Wird z.B. mit einem gasförmigen Amin wie Ammoniak oder Methylamin umgesetzt, so sollte die Reaktionstemperatur bei 25°C oder darunter gehalten werden, falls man die Umsetzung nicht in einem geeigneten geschlossenen Druckgefäss ausführt. Die Amid-Bildungsreak-tion kann erleichtert werden durch Verwendung eines Katalysators wie Natriummethylat, Natriumamid oder Dimethyl-aluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, S. 4171-4177). In den meisten Fällen erzielt man mit frisch bereitetem Natriummethylat befriedigende Ergebnisse.
Die Verbindungen der Formel I sind a- und ß-adrener-gische Rezeptorenblocker und sind brauchbar zur Behandlung oder Prophylaxe cardiovaskulärer Krankheiten, zum Beispiel von Ärrhythmien, Herzkranzbeschwerden, Angina pectoris und Bluthochdruck bei Säugetieren. Ausserdem besitzen die Verbindungen wertvolle spasmolytische Wirkung bei Säugetieren. Die Bezeichnung Säugetiere umfasst unter anderen Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen,
Rinder, Pferde und Primaten, einschliesslich Menschen.
Die 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäurederivate können in Form ihrer pharmazeutischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in konventionellen Dosiseinheiten verabreicht werden. Geeignete Dosiseinheiten sind zum Beispiel orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung, sublinguale und intrabuccale Präparate, ferner parenterale Dosiseinheiten zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann stark schwanken, je nach Dosiseinheit, Dauer der Behandlung, Alter und Geschlecht des Patienten und Art und Ausmass der zu behandelnden Krankheit. Die Gesamt-Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen bei etwa 1 mg bis 100 mg/kg und vorzugsweise bei 3 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, sie kann ein- oder mehrmals täglich eingenommen werden.
Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Gabe. Beispiele für Wirkstoffmengen zur oralen Verabreichung sind 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise werden 3 bis 25 mg/kg Wirkstoff beim Menschen oral im Verlauf von 24 Std. gegeben. Erfolgt die Verabreichung parenteral, so werden gewöhnlich niedrigere Dosen angewandt.
Die Zubereitungen zur oralen Verwendung können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, die nur den Wirkstoff enthalten können; im allgemeinen ist dieser jedoch mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und Streckmitteln vermischt wie zum Beispiel Gelatine, verschiedene Stärken, Lactose, Calciumphosphat oder Puderzucker. Unter einem pharmazeutischen Träger versteht man gewöhnlich auch Gleitmittel, die die Fliessfähigkeit der Tablettengranulate verbessern und das Haften des Tablettenmaterials an den Prägeflächen verhindern. Geeignete Gleitmittel sind zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat. Zu den pharmazeutischen Trägern gehören insbesondere auch Sprengmittel, die das Aufbrechen und die Lösung der Tabletten nach der Verabreichung unterstützen, gegebenenfalls Farbstoffe und Färbemittel, ferner Aromen, die Aussehen und Geschmack der Tabletten verbessern und diese dem Patienten annehmbarer machen.
Geeignete flüssige Streckmittel zur Herstellung flüssiger Dosierungsformen sind Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, die mit oder ohne oberflächenaktiven Mitteln eingesetzt werden können. Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüssigen Streckmitteln Wasser, Kochsalzlösungen, Dextrose- und Glycollö-sungen, zum Beispiel ein wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Polyethylenglycollösung. Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.% und vorzugs5
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weise etwa 1 bis etwa 10 Gew.% Wirkstoff in der Lösung. Bei bestimmten topisch oder parenteral zu verwendenden Präparaten werden bevorzugt verschiedene Öle als Träger oder Streckmittel eingesetzt. Beispiele solcher Öle sind Mineralöle, Glyceridöle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl. Ist eine Verbindung im gewählten Träger unlöslich, so können Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität der Lösung zugesetzt werden, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymeth-ylcelluiose. Ausser diesen Streckmitteln können Puffer, Konservierungsmittel und Emulgiermittel mitverwendet werden.
Die Menge an Wirkstoff in parenteralen Dosiseinheiten beträgt im allgemeinen etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% des flüssigen Gemischs, wobei die restlichen Komponenten verschiedene pharmazeutische Streckmittel der vorstehend beschriebenen Art sind. Um eine Reizung an der Injektionsstelle minimal zu halten, können diese Mischungen auch ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Ausgleich hydrophil zu lipophil (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an Oberflächenaktiven in derartigen Formulierungen beträgt vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Gew.%. Der Zusatz an Oberflächenaktiven kann aus einer einzigen Verbindung mit vorstehendem HLB oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit dem entsprechenden HLB bestehen. Beispiele für in parenteralen Formulierungen verwendbare Oberflächenaktive sind die Polyethylen-sorbit-fettsäureester wie z.B. Sorbitmono-oleate und die hochmolekualren Addukte von Ethylenoxid an eine hydrophobe Base, die ihrerseits durch Kondensation von Propylenoxid mit Propy-lenglycol erhalten wurde.
Beispiel 1
Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid
Eine Lösung von 21,h g (0,1 Mol) Methyl-5-(2-bromacetyl)--2-hydroxybenzoat in 125 ml Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 45 min zu einer Lösung von 33,0 g (0,2 Mol) (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin in 75 ml Tetrahydrofuran von 25 bis 28°C zugetropft. Das Gemisch wird etwa 1 Std. bei 25°C gerührt, auf 5°C abgekühlt, dann wird das ausgefällte (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amin-hydrobromid abfiltriert und mit kleinen Portionen Tetrahydrofuran gewaschen. Dem Filtrat werden etwa 250 ml Diethyläther zugesetzt und nach dem Kühlen (-20°C) über Nacht wird weiterer Niederschlag gesammelt, Menge 23,5 g (96%). Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 1 Äquivalent 2n-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Produkt wird aus einem l:l-Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wobei 21,1 g (55%) Methyl-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]-2-hydroxy-benzoathydrochlorid vom F. 206 bis 207°C (Zers.) erhalten werden.
Eine Lösung von 15,2 g der auf diese Weise hergestellten Verbindung in 900 ml Methanol und 100 ml Wasser wird über 10,0 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator in einem Parr-Schüttler 20 Std. hydriert. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum bis zur Trockene abgedunstet. Der Rückstand wird aus einem Isopropanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, dabei erhält man das Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid vom F. 195 bis 196°C (Zers.).
Beispiel 2
Methyl-5-[2-[[l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl)ethyl] amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid
Wiederholt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethylamin, (2,3 -Dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amin, (7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amin und (2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin anstelle des (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amins, so erhält man das Methyl-5-[2-[[l -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)-ethyl]amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-8-methyl-l,4-dioxan-2-ylmethyl)-amino]-l-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, Methy]-5-[2-[(7-chlor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid und Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)amino]-1 -hydro xyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydro-chlorid.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 5-(2-Bromacetyl-)2-methoxybenzoat anstelle von 5-(2-Bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, so wird das Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-methoxybenzoat-hydrochlorid gebildet.
Beispiel 3
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid
5,0 g Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid werden in die freie Base überführt durch Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und Extraktion mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird bei 0°C mit Ammoniakgas gesättigt, eine geringe Menge (etwa 10 mg) Natriummethylat oder Natriummetall wird als Katalysator zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, etwa 3 Tage oder bis gemäss Dünnschich-tenchromatogramm die Umwandlung des gesamten Esters in das Amid festgestellt ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet und der Rückstand wird aus Methylenchlorid kristallisiert und umkristallisiert. Dabei werden 2,7 g 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydro-xyethyl-2-hydroxybenzamid vom F. 160 bis 162°C (Zers.) erhalten. Das Hydrochlorid entsteht beim Zusatz von 1 Äquivalent isopropanolischem Chlorwasserstoff, es wird aus einem Isopropanol/Wasser-Gemisch kristallisiert.
Beispiel 4
5-[2-[[l -(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-
1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid
Wiederholt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Methyl-5-[2-[[l-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1 -hydroxyethyl]-
2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-8-methyl-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, Methyl-5-[2-[(7-chlor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]-l -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydro xy-ethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid und Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydro-xyethyl]-2-methoxybenzoat-hydrochlorid anstelle des Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorids, so erhält man das 5-[2-[[l-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-l-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid, 5-[2-
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[(2,3-Dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyI]-2-hydroxybenzamid, 5-[2-[7-ChIor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyI)amino]-1 -hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid und 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenz-amid.
Beispiel 5
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-methylbenzamid
Wiederholt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit gasförmigem Methylamin, flüssigem Neo-pentylamin oder Dodecylamin anstelle des Ammoniaks, so erhält man die Verbindungen 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-methylbenzamid, 5-[2-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxybenzamid und 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-yImethyI)amino]-1 -hydroxyethyI]-N-dodecyl-2-hydroxy-benzamid.
Beispiel 6
Folgendes Beispiel illustriert die a- und ß-adrenergische Blockierwirkung und die direkte spasmolytische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die a-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wird in vitro bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen Versuchen an isolierten Aortastreifen von Kaninchen unter Verwendung von Norepinephrin als Ago-nist. Die kontraktile Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pA:-Wert wiedergegeben. Der pA: ist definiert als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration hervorruft, die man benötigt zur
7 645372
Erzeugung einer 50% Maximum-Kontraktion. Bei diesem Verfahren wird als pA2-Wert für die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzamid der Wert 6,20 gefunden. Unter s analogen Bedingungen besitzt die Vergleichsverbindung Phentolamin einen pA:-Wert von 7,78.
Die ß-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an isolierten Herzvorkammer-Präparaten von io Meerschweinchen unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. Die Reaktion (Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative Antagonistenwirkung wird 15 wieder im pA2-Wert ausgedrückt. Als pA2-Wert wurde für die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid der Wert 5,84 gefunden. Unter analogen Bedingungen zeigt die Vergleichsverbindung Propranolol den pA2-Wert von 8,89.
20
Beispiel 7
Folgendes Beispiel illustriert die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die antihypertensive Wirkung wird ermittelt bei spontan 25 hypertensiven Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische Blutdruck der SHR wird an der Schwanzarterie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/Schwanzklemme verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für jede 30 Verbindung nach einer oralen Gabe von 50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben in mm Hg Abnahme, bezogen auf den Null wert. Die statistische Signifikanz wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgabe mit den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten Tieren 35 gemessen wurden. Unter diesen Bedingungen senkt die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-l-hvdroxyethyl]-2-hydroxybenzamid den Blutdruck 1 Std. nach Verabreichung des Wirkstoffs um 24mmHg.
B
Claims (6)
- 645372PATENTANSPRÜCHE 1. Derivat der 5-[2-[(2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäure der Formel (I)a) in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäure der Formel (II)riq(I) RiOoh fa ch-chs-nh-ch-"Co®413(ii)-CHa'Br worin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, Ri Wasserstoff oder Methyl und R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor darstellen, und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Aminogruppe und Ri Wasserstoff darstellen.
- 4. Methyl-5-[(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)' amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
- 5. 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
- 6. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzoesäure der Formel (I)15mit einem (2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin der Formel (III)R,h2n-ch r3(iii)-020umsetzt unter Bildungeines Derivats der2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoe-säure der Formel (IV)(iv)25R1Q0 r2u !c-ch^-mh-ch3035rio b) die 5-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-aminoacetyl]benzoesäure in Lösung reduziert c) das 5-[2-[(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1 -hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesäurede-rivat daraus isoliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.(I)oh r2I Ich-ch2-nh-ch40worin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor darstellen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man:4550
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