DK154503B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem¬gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5- [2-[(2,3--dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxybenzoesyre-forbindelser med den almene for¬mel

hvori X er hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylaminoeller alkylamino med 1-12 carbonatomer i alkylgruppen, R^er hydrogen, methyl eller ethyl, R2 er hydrogen eller meth¬yl, og R3 er hydrogen, methyl, methoxy, fluor eller chlor,eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås de øns¬kede forbindelser i gode udbytter.

Som det fremgår af formlen I, indeholder alle de / deraf omfattende forbindelser en 2-[2-(2,3-dihydro-l,4--benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-l-hydroxyethyl-molekyldel,der er bundet til 5-stillingen i phenylringen. De reste¬rende af de to til phenylringen bundne variable grupper,dvs. -COX og -OR^, kan være henholdsvis carboxyl og hydr¬oxyl. Til tilvejebringelse af nomenklatur-ensartethed vilderfor alle de omhandlede forbindelser blive betegnet som2-hydroxy-5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-derivater af benzoesyre.

Foruden fremstillingen af de forskellige, beskrev¬ne derivater af benzoesyre selv omfatter opfindelsen ogsåfremstillingen af de tilsvarende methyl- og ethylestere,samt visse amider. Når således X betyder methoxy- og ethoxy-grupper, er der tale om de tilsvarende methyl- og ethyl¬estere af 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyre-forbindelserne.

Når X'er amino, dimethylamino og alkylamino, er derved formlen gengivet de forskellige substituerede og usub- stituerede benzamider. I tilfælde af N-alkylamino er amid--nitrogenet substitueret med en alkylgruppe med 1-12 car¬bonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl,heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl. De lavereN-alkylgrupper med 1-4 carbonatomer angiver de foretrukneN-alkylsubstituerede benzamider. Endvidere er omfattet deforskellige forgrenede isomere og stillingsisomere af dis¬se alkylgrupper, så længe alkylgruppen er univalent og ik¬ke indeholder mere end 12 carbonatomer ialt.

er som nævnt hydrogen, methyl eller ethyl. Nårer hydrogen, og X er hydroxy, kan forbindelserne be¬tegnes som 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--amino]-1-hydroxyethyl]-salicylsyrer, men af hensyn tilensartet nomenklatur vil sådanne forbindelser blive beteg¬net som derivater af 2-hydroxybenzoesyre.

Som det yderligere fremgår af formlen (I), kanphenyIringen i 2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-molekyldelenvære substitueret eller usubstitueret som angivet ved de¬finitionen på R^. Substitutionen er begrænset til methyl,methoxy, fluor og chlor, men den kan ske i 5-, 6-, 7- el¬ler 8-stillingen i den tilknyttede benzenring.

De omhandlede 2-hydroxybenzoesyre-forbindelser kanbetragtes som indeholdende en (1-hydroxyethyl)-aminomethyl--substituent i 5-stillingen, hvor den endestillede methyl-gruppe er substitueret med en 2,3-dihydro-l,4-benzodioxan--2-yl-molekyldel. Desuden kan den endestillede methylgrup-pe være yderligere substitueret som angivet gennem R2, meni dette tilfælde er substitutionen begrænset til kun atbestå i en enkelt methyl-substituent.

Når X er amino, dimethylamino eller alkylamino med1-12 carbonatomer i alkylgruppen, er der tale om en fore-trukken gruppe benzamider og N-mo.nosubstituerede eller-disubstituerede benzamider.

En særlig foretrukken gruppe af de her omhandledeforbindelser er 2-hydroxybenzamiderne, dvs. forbindelsermed formlen I, hvor X er amino, og R^ er hydrogen.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte om¬fatter alle ikke-toxiske, organiske eller uorganiske syre¬additionssalte af forbindelserne med formlen I. Eksemplerpå uorganiske syrer, der danner egnede salte, er saltsyre,hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, såvel somsure metalsalte, såsom natriummonohydrogenorthophosphat ogkaliumhydrogensulfat, og eksempler på organiske syrer, derdanner egnede salte, er mono-, di- og tricarboxylsyrerne,f.eks. eddikesyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citron¬syre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoe¬syre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, kanelsyre,salicylsyre og 2-phenoxy-benzoesyre, samt sulfonsyrer, så¬som methansulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre og benzen-sulfonsyre. De dannede salte kan eksistere på hydrat-formeller på praktisk taget vandfri form.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommeligved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

De af formlen (I) omfattede 5-[2-[(2,3-dihydro--1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2--hydroxybenzoesyre-forbindelser fremstilles således ved,at en 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesyre-forbindelsemed formlen (II) kondenseres med en (2,3-dihydro-l,4--benzodioxan-2-ylmethyl)-amin med formlen (III) i et vand¬frit opløsningsmiddel, hvorefter den herved dannede 2--hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--amino]-acetyl]-benzoesyre-forbindelse med formlen (IV)reduceres i opløsning til det ønskede derivat med formlen(I), som derpå isoleres og, om ønsket, omdannes til etfarmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvorhosom ønsket en methyl- eller ethylesterforbindelsemed formlen (I) hydrolyseres til den tilsvarende frie syreeller omdannes til et ønsket amid, hvorpå der eventueltfremstilles et syreadditionssalt deraf.

Denne fremgangsmåde kan gengives ved følgende reak¬tionsskema:

hvor X, R-^, 1*2 og har den ovenfor angivne betydninger.

De som udgangsforbindelser anvendte 2-hydroxy-5--(2-bromacetyl)-benzoesyre-forbindelser med formlen (II)fås let ved bromering af de tilsvarende, kendte 2-hydroxy--5-acetylbenzoesyre-forbindelser. Bromeringen kan udføresi et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform ellertetrahydrofuran, ved tilsætning af et bromeringsmiddel,såsom brom, cupribromid, pyrrolidon-2-hydrotribromid ellerphenyltrimethylammoniumperbromid. Når X er methoxy ellerethoxy, er det mest hensigtsmæssigt at anvende brom.

Kondensationen til 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4--benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-acetyl]-benzoesyre-for¬bindelserne med formlen (IV) udføres i et vandfrit opløs¬ningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller di-methylformamid. Det dannede hydrogenbromid, som frigøres under reaktionen, fastholdes af den dannede 2-hydroxy--5- [ [ (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino] --acetyl]-benzoesyre-forbindelse (IV), men mere hensigts¬mæssigt kan der tilsættes et ækvivalent af triethylamineller en base med større basicitet end 2-hydroxy-5-[[(2,3--dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-acetyl]-benzoe-syre-forbindelsen (IV) til dannelse af et hydrobromid-salt,som derefter let kan skilles fra reaktionsblandingen.

Kondensationsreaktionen foregår med rimelig has¬tighed ved stuetemperatur og er svagt exoterm, men en re¬gulering af reaktionstiden og -temperaturen kan være nød¬vendig, da carbonylgrupperne, der findes i 2-hydroxy-5--(2-bromacetyl)-benzoesyre-forbindelserne (II) og de dan¬nede 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--amino]-acetyl]-benzoesyre-forbindelser (IV), også kan rea¬gere med (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-aminen,hvilket resulterer i uønskede biprodukter. Kondensationenkan således udføres ved en temperatur mellem ca. 0 og ca.50°C og over et tidsrum fra 1 time til 3 døgn. Fortrinsvisanvendes der en temperatur på 20-30°C og en reaktionstid på2-16 timer. Det har også vist sig fordelagtigt, at 2--hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesyre-forbindelserne sæt¬tes langsomt til (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)--aminerne.

Reduktionen af 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4--benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-acetyl]-benzoesyre-for¬bindelserne (IV) til de tilsvarende alkoholer med formlen(I) kan opnås ved anvendelse af flere forskellige reagen¬ser. Når X er methoxy eller ethoxy, er det vigtigt at an¬vende et selektivt reduktionsmiddel, som kun vil reducereden 5-(substituerede)-acetylketon og ikke ester- elleramidfunktionerne. Reaktionen kan udføres ved hydrogeneringi nærværelse af en ædelmetalkatalysator, såsom platin,palladium eller rhodium på kul, men fortrinsvis anvendespalladium på kul.

Alternativt kan der anvendes et passende metal-hydrid-reagens, og valget af det specielle hydrid-reagens, der skal anvendes, afhænger af naturen af X. Når X resul¬terer i en tilstedeværende ester- eller amidfunktion, måsåledes reagenset være et, der kun reducerer den ønskede5-(substituerede)-acetylketon og ikke carbonylester- el¬ler -amidfunktionen. Når X er methoxy eller ethoxy, anven¬des der fortrinsvis natriumborhydrid i et opløsningsmiddel,såsom methanol, ved en temperatur mellem 0 og 20 C. Hvisder ønskes en stereo-selektiv reduktion, kan der med godtresultat anvendes visse stærkt hindrede lithium- ellerkaliumtrialkylborhydrid-reagenser, f.eks. lithium B-iso-pino-campheyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonylhydrid, se f.eks.Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42, 2534, 1977.

Når X repræsenterer en carboxyl- eller amidfunk¬tion, kan det være ønskeligt først at fremstille den til¬svarende methyl- eller ethylester af den ønskede 5-[2--[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1--hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyre-forbindelse (I) og der¬efter at hydrolysere denne til den tilsvarende frie syreeller at omdanne den til det specielle ønskede amid. Enhydrolyse af methyl- eller ethyl-esterne med formlen (I)til de tilsvarende frie syrer kan opnås ved anvendelseaf vandig syre eller alkali efter kendte standardmetoder.

Omdannelsen af methyl- eller ethylesterne med form¬len (I) til de tilsvarende amider, N-substituerede ellerΝ,Ν-dimethylamid, udføres under anvendelse af et overskudaf ammoniak eller en tilsvarende amin i et alkoholisk op¬løsningsmiddel, fortrinsvis methanol. Hvis der anvendesen gasformig amin, såsom ammoniak eller methylamin, børreaktionstemperaturen holdes på 25°C eller mindre, med¬mindre reaktionen udføres i en passende lukket trykbehol¬der. Amid-omdannelsesreaktionen kan lettes ved anvendelseaf en katalysator såsom natriummethoxid, natriumamid el¬ler dimethylaluminiumamid (A. Basha et al., TetrahedronLetters, 1977, side 4171-7), og i de fleste tilfælde vilfrisk fremstillet natriummethoxid give tilfredsstillenderesultater.

Forbindelserne med formlen (I) har a- og 3-adrener-gisk receptor-blokeringsaktivitet og er anvendelige til be¬handling eller profylakse af cardiovasculære sygdomme, f.-eks. arrhytmia, coronare hjertesygdomme, angina pectorisog hypertension hos pattedyr, og desuden har disse forbin¬delser anvendelig spasmolytisk aktivitet hos pattedyr, så¬som mus, rotter, marsvin, kaniner, fritter, hunde, katte,køer, heste og primater, inklusive mennesker.

Forbindelserne med formlen (I) kan indgives somderes farmaceutiske salte sammen med en farmaceutisk bæ¬rer under anvendelse af sædvanlige doseringsformer. Egnedeenhedsdosisformer omfatter orale præparater, såsom tablet¬ter, kapsler, pulvere, granulater, orale opløsninger ogsuspensioner, sublinguale og intrabuccale præparater så¬vel som parenterale dosisformer, der er anvendelige tilsubcutan, intramusculær eller intravenøs indgivelse.

Den mængde af den aktive forbindelse, der skal ind¬gives, kan variere inden for vide grænser efter den spe¬cielle anvendte doseringsenhed, behandlingstidsrummet,patientens alder og køn og arten og graden af den behand¬lede sygdom. Den samlede mængde aktiv bestanddel, der skalindgives, vil almindeligvis ligge mellem ca. 1 mg/kg ogca. 100 mg/kg, fortrinsvis mellem 3 og 25 mg/kg, og enenhedsdosis kan indeholde 25-500 mg, fortrinsvis 100--250 mg aktiv bestanddel, og kan indtages én eller fleregange om dagen.

Den foretrukne indgivelsesmåde er oral indgivelse,og eksempler på dosisstørrelser af den aktive bestanddeltil oral indgivelse ligger mellem 1 og 100 mg/kg legems¬vægt. Fortrinsvis indgives der til mennesker 3-25 mg/kgaf den aktive bestanddel over et tidsrum på 24 timer.

Hvis lægemidlet indgives parenteralt, anvendes der sæd¬vanligvis tilsvarende lavere doser.

Præparater til oral anvendelse kan være hårde el¬ler bløde gelåtinekapsler, der kun indeholder den aktivebestanddel eller, og almindeligvis, denne blandet med sæd- vanlige farmaceutiske bærere eller excipienter såsom ge¬latine, forskellige stivelser, lactose, calciumphosphatog pulverformet sukker. Med farmaceutisk bærer menes og¬så smøremidler, der anvendes til forbedring af strømnin¬gen af tablet-granulater og til hindring af, at tabletma¬terialet hænger fast til overfladerne af tablet-mundstyk¬ket og tilstopper det. Egnede smøremidler er f.eks. tal¬kum, stearinsyre, calciumstearat, magnesiumstearat ogzinkstearat. Også omfattet af betegnelsen farmaceutisk bæ¬rer er henfaldningsmidler, der tilsættes for at lette ned¬brydningen og opløsningen af tabletter efter indgivelsen,samt farvestoffer og farvende midler såvel som aromastof¬fer, der tilsættes for at forbedre tabletternes æstetiskeegenskaber og gøre dem mere acceptable for patienten.

Egnede flydende excipienter til fremstilling afflydende dosisformer omfatter vand og alkoholer, såsomethanol, benzylalkohol og polyethylenalkoholerne, med el¬ler uden tilsætning af et overfladeaktivt middel. Alminde¬ligvis er de foretrukne flydende excipienter vand, salt¬opløsning, dextrose og glycol-opløsninger, f.eks. en van¬dig propylenglycol eller en vandig opløsning af polyethy-lenglycol. Flydende præparater, der skal anvendes som ste¬rile injicerbare opløsninger, vil almindeligvis indeholdemellem ca. 0,5 og ca. 25 vægt% af den aktive bestanddel iopløsning. I visse topiske og parenterale præparater an¬vendes der forskellige olier som bærer eller excipient,og eksempler på sådanne olier er mineralolier, glycerid--olier såsom svinefedtolie, torskeleverolie, jordnødde-olie, sesamolie, majsolie og sojabønneolie. Når en forbin¬delse er uopløselig i en speciel valgt bærer, kan der til¬sættes suspensionsmidler såvel som midler til reguleringaf opløsningens viskositet, f.eks. magnesiumaluminium-silicat eller carboxymethylcellulose. Foruden disse exci¬pienter kan der også hensigtsmæssigt anvendes puffere,konserveringsmidler og emulgeringsmidler.

Den mængde af den aktive bestanddel, der anvendes i pa-renterale dosisformer, ligger mellem ca. 0,05 og ca. 20 vægt%,fortrinsvis mellem ca. 0,1 og ca, 10 vægt% af det samlede fly¬dende præparat, idet den eller de resterende komponenter udgøresaf en af de· tidligere nævnte farmaceutiske excipienter. Til for¬mindskelse eller udelukkelse af irritation på injektionsstedetkan sådanne præparater indeholde et ikke-ionogent overfladeak¬tivt middel med en hydrofil/lipofil-balance (HLB} på mellem ca.12 og ca. 17. Mængden af overfladeaktivt middel i sådanne præ¬parater ligger mellem ca, 5 og ca, 15 vægt%, og det overflade¬aktive middel kan være en enkelt komponent med den ovenfor an¬givne HLB-værdi eller en blanding af to eller flere komponen-rter med den ønskede HLB-værdi, Eksempler på overfladeaktive mid¬ler, der anvendes i parenterale præparater, er polyoxyethylen-sorbitanfedtsyreestere, f.eks. sorbitanmonooleat, og de højeremolekylære additionsprodukter af ethylénoxid med en hydrofob ba¬se, dannet ved kondensation af propylenoxid med propylengly-col.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illust¬ration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Methyl-5- [2- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxan-2-ylntethyl·) -amino] - -1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid

En opløsning af 27,3 g (0,1 mol) methyl-5-(2-brom-acetyl)-2-hydroxybenzoat i 125 ml tetrahydrofuran sættesdråbevis i løbet af 45 minutter til en opløsning af 33,0 g(0,2 mol) (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amin i75 ml tetrahydrofuran ved 25-28°C, og blandingen omrøres ica. 1 time ved 25°C, hvorefter den afkøles til 5°C, og detudfældede (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amin--hydrobromid samles ved filtrering og vaskes med små por¬tioner tetrahydrofuran. Derefter sættes til filtratet ca.

250 ml diethylether, og efter køling (-20°C) natten oversamles yderligere udskilt bundfald (23,5 g, 96%). Filtratetinddampes til tørhed, og remanensen opløses i isapropanol og syrnes med 1 ækvivalent 2 N saltsyre. Det herved udfældede-produkt omkrystalliseres fra isopropanol/vand (1:1), hvilketgiver 21,1 g (55%) methyl-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan--2-ylmethyl)-amino]-acetyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid,der smelter ved 206-207°C under sønderdeling.

En opløsning af 15,2 g af den på denne måde fremstil¬lede forbindelse i 900 ml methanol og 100 ml vand hydrogene¬res over 10,0 g af en 10%'s palladium-på-kul-katalysator iet Parr-apparat i 20 timer, hvorefter katalysatoren fjernesunder nitrogen ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampesved inddampning til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystal¬liseres fra isopropanol/vand, hvilket giver det ønskedemethyl-5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl]-amino]--1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid, der smelterved 195-196°C under sønderdeling.

Eksempel 2 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1--hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid

Forbindelsen methy1«5-£2—1(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2--ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid(5,0 gi omdannes til sin frie base ved tilsætning af natriumbi-carbonat«oplØsning og ekstraktion med methylenchlorid. De samle¬de organiske ekstrakter inddampes i vakuum, og remanensen oplø¬ses i 100 ml vandfri methanol. Den herved fremkomne opløsningmættes ved 0°C med luftformet ammoniak, og en lille mængde(ca, 100 mgl natriummethoxid eller natriummetal tilsættes somkatalysator, hvorefter reaktionsblandingen omrøres ved stuetem¬peratur i ca· 3 døgn eller indtil al esteren er omdannes tilamidet, bestemt ved tyndtlagschromatografi. Opløsningsmidlet af¬dampes i vakuum, og remanensen krystalliseres og omkrystal¬liseres fra methylenchlorid, hvilket giver 2,7 g 5-[2-[(2,3«-dihydro-1,4-dibenzodioxan-2-ylmethyll-amino]-1-hydroxyethyl]--2-hydroxybenzamid, der smelter ved 160-162°C under sønderde¬ling. Hydrochlor id-saltet dannes ved tilsætning af et askvi va¬lent isopropanolisk HC1 og krystalliseres fra en isopropanol/-vand-blanding,

De her omhandlede forbindelsers a- og β-adrenerge bloke¬ringsaktivitet er påvist gennem følgende forsøg;

Blokeringsaktiviteten for adrenerge α-receptorer er be¬stemt in vitro ved udførelse af cumulative dosis-response-forsøgpå præparater af isolerede kanin-aorta-strimler under anvendelseaf norepinephrin som agonist. Kaninstrimmel-præparatets kontrak¬tile reaktion i nærværelse af logaritmisk stigende koncentratio¬ner af de forbindelser, der er under undersøgelse, udtrykkes somprocent af den maksimale opnåelige reaktion, og den relative an¬tagonistiske styrke udtrykkes som pA2_værdien, der defineres somden negative logaritme af den koncentration af antagonisten, somgiver en fordobling af den koncentration af agonist., der krævestil fremkaldelse af 50% maksimal kontraktion. Efter denne metodeer pA2-værdien for forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodi-oxanT-2-ylmethyll-amino] -1-hydroxyethyl] -2-hydroxybenzamid fundetat være 6,20, medens referencerforbindelsen phentolamin underlignende betingelser har en pA2-værdi på 7,78.

Blokeringsaktiviteten over for adrenergiske β-Kreceptorerer bestemt in vitro ved udførelse af cumulative dosis-response--forsøg på præparater af isoleret marsvine-atrium under anven¬delse af af isoproterenol som agonist. Marsvineatria-præpara-tets reaktion (forøgelse af grad), i nærværelse af logaritmiskstigende koncentrationer af de undersøgte forbindelser udtrykkessom procent af den maksimale opnåelige reaktion, og den rela¬tive antagonistiske styrke udtrykkes ved en pA2~værdi som de¬fineret ovenfor. For forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-ben-zodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamider der herved fundet en pA2“værdi på 5,84, medens reference--forbindelsen propranolol under lignende betingelser har enPA2-værdi på 8,89.

Det følgende eksempel viser, at de her omhandlede for¬bindelser har antihypertensiv aktivitet;

Den antihypertensive aktivitet er bestemt hos spon¬tant hypertensive rotter (SHR) af Okomoto-Aoki-stammen, i-det det systoliske blodtryk hos disse dyr måles fra halearte¬rien ved hjælp af en indirekte metode, hvortil der anvendes et aflukningssystem med fotocelle-transducer og halemanchet.•Sammenhængen mellem tid og reaktion bestemmes for hver for¬bindelse efter en oral dosis på 50 mg/kg, og de opnåede dataudtrykkes som formindskelse i mm Hg fra kontrol-værdier. Denstatistiske signifikans bestemmes under anvendelse af en 2--halet "t"-prøve, hvorved reaktionsværdier fra behandlingenmed lægemiddel sammenlignes med de værdier, der fås fra dyr,der sideløbende er behandlet med bærer alene. Under dissebetingelser har forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamidnedsat blodtrykket med 24 mm Hg én time efter indgivelsen afforbindelsen.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-[2-- [ (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2~ylmethyl)-amino]-1--hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyre eller et derivat derafmed den almene formel

hvori X er hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylaminoeller alkylamino med 1-12 carbonatomer i alkylgruppen,er hydrogen, methyl eller ethyl, R2 er hydrogen ellermethyl, og R^ er hydrogen, methyl, methoxy, fluor ellerchlor, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssaltederaf, kendetegnet ved, at 2-hydroxy-5-(2-brom-acetyl)-benzoesyre eller et derivat deraf med den almeneformel

hvori X og R^ har den ovenfor angivne betydning, i et vand¬frit opløsningsmiddel kondenseres med en (2,3-dihydro-l,4--benzodioxan-2-ylmethyl)-amin med den almene formel

hvori R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, til dan¬nelse af 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)-amino]-acetyl]-benzoesyre eller et derivat derafmed den almene formel

hvori Xf R^, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning,hvorefter denne 5-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl]--aminoacetyl]-benzoesyré-forbindelse reduceres i opløsning»og den herved opnåede 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan--2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyre--forbindelse med formlen (I) isoleres og, om ønsket, om¬dannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt,hvorhos om ønsket en methyl- eller ethylesterforbindelse medformlen (I) hydrolyseres til den tilsvarende frie syre elleromdannes til et amid af den i kravets indledning angivne art,hvorpå der eventuelt fremstilles et syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg¬net ved, at der anvendes udgangsforbindelser med form¬len (II), hvori X er amino, dimethylamino eller alkyl-amino med 1-12 carbonatomer i alkylgruppen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg¬net ved, at der anvendes udgangsforbindelser med form¬len (II), hvori X er amino, og R^ er hydrogen.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg¬net ved, at der fremstilles methyl-5-[2-[(2,3-dihydro--1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2--hydroxybenzoat eller 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan--2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid.