CH645382A5 - Phosphinylalkanoylproline, verwendbar als hypotensive wirkstoffe. - Google Patents

Phosphinylalkanoylproline, verwendbar als hypotensive wirkstoffe. Download PDF

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CH645382A5
CH645382A5 CH945979A CH945979A CH645382A5 CH 645382 A5 CH645382 A5 CH 645382A5 CH 945979 A CH945979 A CH 945979A CH 945979 A CH945979 A CH 945979A CH 645382 A5 CH645382 A5 CH 645382A5
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Description

645 382
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Phosphinylalkanoylproline der allgemeinen Formel I
r, —p— (ch_ ) —ch—co—n jz h. (i)
1| 2 n # / 2
coor4
in der R] eine Phenylgruppe oder einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest, R2ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-niederalkylrest oder ein einwertiges Metallion, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest oder ein einwertiges Metallion sowie n die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in der L-Form.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl 0 bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl 1 bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. Verbindungen nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass n die Zahl 0 oder 1, Ri eine Phenylgruppe oder einen Phenylniederalkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylniederalkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine 2-Phenyläthylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine 3-Phenylpropylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Phenylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Phenylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R] eine Methylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Äthylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Butylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R] eine Phenylgruppe, R2 eine 2-Phenyläthylgruppe und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Methylgruppe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dassRieine Phenylgruppe, R3 eine Methylgruppe und R2 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Phenylmethylgrappe und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Phenylmethylgrappe, R3 ein Wasserstoffatom und R2 und R3 jeweils ein Natriumatom bedeuten.
20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R4 jeweils eine 2-Phenyläthylgruppe und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine 3-Phenylpropylgruppe, R3 eine Methylgruppe und R2 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Phenylgruppe, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom und R4 eine Äthylgruppe bedeuten.
23. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R] eine Phenylgruppe, R2 und R4 jeweils ein Kaliumatom und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten.
24. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine Pentylgruppe, R2und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und R3 eine Butylgruppe bedeuten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten die Niederalkylreste unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylgrappe. Dabei sind die Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Die Phenylniederalkylreste sind Aralkylreste, von denen die Phenylmethyl- und die Phenyläthylgruppe, insbesondere die Phenylmethylgrappe, bevorzugt sind.
Die Reste R2 und R4 als einwertige Metallionen sind vorzugsweise Alkalimetallionen, insbesondere jeweils ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom.
Die in den Ansprüchen 2 bis 24 angegebenen Ausführungsformen sind bevorzugt. Insbesondere sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, für die n die Zahl 0 oder 1, insbesondere 0, Ri eine Phenylgruppe oder einen Phenylniederalkylrest, insbesondere einen Phenyl-Ci_3-alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylniederalkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Phenylmethylgrappe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion, insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumion, bedeuten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzen von Prolin hergestellt werden, vorzugsweise in Form eines Niederalkyl- oder Phenylniederalkylesters, dessen Esterrest leicht abspaltbar ist, wie in Form des tert.-Butyl- oder Phenylme-thylesters, mit einer Phosphinylessigsäure der allgemeinen Formel II
II 1 °
R1 P CH ~"C00H (I2;)
(für den Fall, dass n die Zahl 0 bedeutet) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie l,l'-Carbonyldiimidazol oderDicy-clohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan, Diäthyläther, Tetrahydro-furan oder Dioxan, umgesetzt, oder das Prolin wird mit einem Phospholan der allgemeinen Formel III
Rx P CH2- -CIÎ. (III)
0 -C=0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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(falls n die Zahl 1 bedeutet) in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oderN.N-Dimethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der vorgenannten Lösungsmittel, zur Reaktion gebracht.
Wenn R2 oder R4 eine Phenylmethylgrappe bedeutet, kann diese Gruppe durch katalytische Reduktion, z. B. mit Palladium-auf-Kohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat, in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt werden.
Wenn R4 eine leicht abspaltbare Estergruppe, wie eine tert.-Butylgruppe, bedeutet, kann durch Behandeln des Esters mit Trifluoressigsäure und Anisol die entsprechende freie Säure erhalten werden, d. h. R4 bedeutet dann ein Wasserstoffatom.
Wenn R2 einen Niederalkylrest bedeutet, kann durch Behandeln der Verbindung mit einem Halogensilan, wie Bromtrime-thylsilan oder Jodtrimethylsilan, und anschliessend Wasser die entsprechende freie Säure erhalten werden.
Die vorgenannten Säuren können durch Behandeln mit einem Metallhydroxid, beispielsweise in wässriger Lösung, in üblicher Weise Metallsalze mit einwertigen Metallen, wie Alkalimetallsalze, bilden.
Die Prolinester können nach einer der bekannten Veresterungsmethoden unter Einsatz eines niederen Alkanols oder (insbesondere bei Peptidsynthesen) eines Phenylniederalkanols der allgemeinen Formel R4OH, in der R4 die vorstehende Bedeutunghat, erhalten werden (vgl. US-PS 4046889; J. Org. Chem. 28,176 (1963); Pettit, Synthetic Peptides, Bd. 3 (Acade-mic Press, 1975), S. 17 bis 24; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2. Auflage (Wiley & Sons, 1976), S. 49 bis 56; Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids, Bd. 2 (Wiley & Sons, 1961), S. 782ff. ; J. Cromatog, Bd. 44 (1969), S. 269; sowie die in diesen Veröffentlichungen zitierte Sekundärliteratur).
Es sind die Verbindungen bevorzugt, in denen die Prolinstruktur in der L-Form vorliegt. Wenn R3 einen Niederalkylrest bedeutet, ist das Kohlenstoffatom, an das dieser Rest gebunden ist, asymmetrisch, so dass Stereoisomere oder razemische Gemische auftreten. In diesem Fall ist das D-Isomer bevorzugt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Beispielsweise wird eine Grignard-Verbindung Rj-MgBr mit einem Dialkylhalogenphosphit der allgemeinen Formel IV
Hell -P
\
0-Niederalkyl
0-Niederalkyl
(iv)
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel V
ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel VII 0 R,
R., -P-CH-COO-'Niederalkyl j- i
(vii)
0- N ieder a lky 1
io die dann mit einer verdünnten Säure, z.B. Salzsäure, in die entsprechende Phosphinylessigsäure der allgemeinen Formel VIII
0 R„
15
r7 -p-ch-cooh I
oh
(viii)
20 überführt wird.
Die erhaltene Verbindung wird dann beispielsweise mit Methanol und Acetylchlorid verestert und mit Benzyl-p-tolyltria-zen zum entsprechenden Phenylmethylester der allgemeinen Formel IX
25
0 R,
u r
R^-P-CH-COO- Niederalkyl
(ix)
30
OCH,
f®
umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel VII kann aber auch mit Trimethylsilylbromid und Benzyl-p-tolyltriazen in 35 die Verbindung der allgemeinen Formel IX überführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, hydrolysiert, wobei eine Phosphinylessigsäure der allgemeinen Formel X
40
O R. II
R^-P-CH-COOH
(X)
4S
och„
erhalten wird, die eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II darstellt.
Falls Rj einen Niederalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeu-50 tet, kann auch eine Alkylphosphinsäure der allgemeinen Formel XI
, O-.'Niederalkyl
Rrp
\
(v)
55
O-, Niederalkyl r^-P- Niederalkyl
OH
(XI)
erhalten wird.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel VI
R„
60
65
mit Phosphorpentachlorid in das entsprechende Chlorid der allgemeinen Formel XII
O
l!
■d _p- 'Niederâlkvl
1
(XII)
H al-CH-COO-tf ieder alkyl
(VI)
Cl
645 382
und dann mit einem Aralkanol, wie Benzylalkohol, in das entsprechende Aralkylderivat der allgemeinen Formel XIII
R^-P- Niederalkyl
O-Aralkyl
(XIII)
10
überführt werden. Die Weiterbehandlung dieser Verbindung mit einem Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid, oder einem Alkyllithium, wie sec.-Butyllithium, und Kohlendioxid führt zur Verbindung der allgemeinen Formel XIV
15
O R
R -P-CH-COOH I
O-xralkyl
(XIV)
als Reaktionsprodukt.
Falls Rj einen Niederalkylrest oder einen Phenylniederalkylrest bedeutet, besteht eine weitere Möglichkeit darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der Ri eine Methylgruppe bedeutet, mit beispielsweise Diazomethan ver-estert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
° R3
Il I J
CH -P—CH-COO-r Niederalkyl
20
25
30
(XV)
35
O-Aralkyl zu erhalten. Diese Verbindung wird dann mit einem Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid, und einem Alkylhaloge-nid oder Aralkylhalogenid RrHal, in dem Ri einen Niederalkyl-oder Phenylniederalkylrest darstellt, behandelt, wobei die ent- 40 sprechende Verbindung der allgemeinen Formel XVI
O R
R CH2~P-CH-COO-'.Niederalkyl
(XVI) 45
O-A'.r alkyl anfällt. Dieser Niederalkylester kann in üblicher Weise,z.B. mit Natriumhydroxid, in die entsprechende freie Säure überführt 50 werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt gemäss den allgemeinen Methoden, die in Zh. Obsh. Kim. Bd. 37 (1967), S. 411 und Bd. 38 (1968), S. 288, angegeben sind.
Weitere experimentelle Einzelheiten ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren für Angiotensin umwandelnde Enzyme und deshalb wertvoll als hypotensive Wirkstoffe, insbesondere für die Verminderung von Hypertension, die auf das System Renin-Angiotensin zurückzuführen ist, z. B. für renovaskulare und maligne Hypertension.
Wird einem hypertensiven Säugetier ein Arzneimittel verabreicht, das eine erfindungsgemässe Verbindung als Inhibitor oder eine Kombination aus mehreren derartiger Inhibitoren enthält, greifen diese Wirkstoffe in die Reaktionsfolge «Renin—> Angio-tensinogen —» Angiotensin I —> Antiotensin II» ein und vermindern die Hypertension.
55
60
65
Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 entsprechend geteilte Tagesdosen (30 bis 300 mg/kg/Tag, insbesondere etwa 10 bis 100 mg/kg/Tag) reichen im allgemeinen aus, erhöhten Blutdruck zu vermindern. Diesbezügliche Tierversuche stellen eine wertvolle Richtlinie dar [vgl. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483],
Die Arzneimittel werden vorzugsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabreicht. Jedoch ist auch eine orale Verabfolgung mit Dosen von 10 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 100 mg/kg/Tag möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise, z. B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere zur oralen Verabreichung formuliert werden. Sterile Lösungen oder Suspensionen können zur parenteralen Anwendung eingesetzt werden.
Etwa 100 bis 500 mg einer Verbindung oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Stabilisatoren, Geruchsstoffen und anderen Hilfsstoffen in übliche Einheitsdosen überführt werden, wie sie für die pharmazeutische Praxis zweckmässig sind. Die Wirkstoffmenge wird entsprechend gewählt.
Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt.
A) [Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essigsäure a) 4,86 g (0,2Mol) Magnesium werden in 100 ml Diäthyläther suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 3-Brompropylbenzol in 100 ml Diäthyläther behandelt. Die Zugabe erfolgt derart, dass ein leichter Rückfluss des Reaktionsgemisches auftritt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es unter Stickstoff filtriert und tropfenweise zu einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 31,1 g (0,2 Mol) Diäthylchlorphosphit in 60 ml Diäthyläther derart gegeben, dass die Temperatur des Gemisches unter 10° C bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgeschreckt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 19 g des Diäthylesters der (3-Phenylpropyl)-phosphonigen Säure. Kp. 90 bis 92°C/6,66 Pa.
b) Ein Gemisch aus 2,16 g (0,009 Mol) des gemäss a) erhaltenen Esters und 9,33 g (0,06 Mol) Bromessigsäuremethylester wird bis zum Beginn der Destillation von Äthylbromid auf 140° C erhitzt. Anschliessend werden weitere 8,64 g (0,036 Mol) des Esters der phosphorigen Säure tropfenweise innerhalb 10 min zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 45 min auf 140° C erhitzt, dann auf 100° C abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, um überschüssigen Bromessigsäuremethylester und die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung abzutrennen. Ein Dünnschichtchro-matogramm in Äthylacetat und ein NMR-Spektrum zeigen, dass der als Reaktionsprodukt erhaltene Methylester der [Äthoxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essigsäure in einer Reinheit von über 90 % vorliegt. Die Ausbeute beträgt 11,8 g. Dieses Reaktionsprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
c) Ein Gemisch aus 3 g (0,0106 Mol) des gemäss b) erhaltenen Methylesters und 25 ml 6n Salzsäure wird 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der hinterbleibende Feststoff wird zweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 119°C.
B) [Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-essigsäure a) 4,86 g (0,2 Mol) Magnesium werden in 100 ml Diäthyläther suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 37 g (0,2 Mol) 2-Bromäthylbenzol in 100 ml Diäthyläther behandelt. Die
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Zugabe erfolgt derart, dass ein leichter Rückfluss des Reaktionsgemisches eintritt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird es unter Stickstoff filtriert und tropfenweise mit einer auf 0°C abgekühlten Lösung von31, lg (0,2 Mol) Diäthylchlor-phosphit in 60 ml Diäthyläther derart versetzt, dass die Temperatur des Gemisches unter 10° C bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgeschreckt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 20 g des Diäthylesters der (2-Phenyläthyl)-phosphonigen Säure. Kp. 90 bis 92°C/6,66 Pa.
b) Ein Gemisch aus 2,54 g (0,011 Mol) des gemäss a) erhaltenen Esters und 9,33 g (0,06 Mol) Bromessigsäuremethylester wird bis zum Beginn der Destillation von Äthylbromid auf 140° C erhitzt. Anschliessend werden weitere 7,63 g (0,034 Mol) des Esters der phosphonigen Säure tropfenweise während 10 min zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde auf 140° C erhitzt, dann auf 100° C abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert, um überschüssige Ausgangsverbindungen abzutrennen. Ein Dünn-schichtchromatogramm in Äthylacetat und ein NMR-Spektrum zeigen, dass das Reaktionsprodukt in einer Reinheit von 90 % vorliegt. Ausbeute 11 g. Der erhaltene Methylester der [Äthoxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-essigsäure wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
c) Ein Gemisch aus 3 g (0,011 Mol) des gemäss b) erhaltenen Esters und 25 ml 6n Salzsäure wird 6 h unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g der Titelverbindung vom F. 120 bis 121°C.
C) Dimethylphosphinsäurephenylmethylester a) Eine Suspension von 25 g (0,134 Mol) in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren bis zum Rückfluss erhitzt und dann tropfenweise während 40 min mit 46 ml (0,4 Mol) 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Nach dieser Zugabe wird der Rückfluss 5 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete wässrige Schicht abgetrennt, über ein Membranfilter filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 11 Benzol unter Rückfluss gelöst. Das in dem Gemisch noch zurückgebliebene Wasser wird durch azeotrope Destillation abgetrennt. Nach dem Filtrieren der heissen Lösung und Abkühlen werden 19 g (75 %) Dimethylphosphinsäure vom F. 82 bis 84° C isoliert.
b) 50 g (0,24 Mol) Phosphorpentachlorid werden portionsweise mit 22,6 g (0,024 Mol) Dimethylphosphinsäure versetzt. Es bildet sich ein flüssiges Gemisch, das eine stark exotherme Reaktion erkennen lässt. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch 1 h auf 115° C erhitzt, bevor es unter vermindertem Druck destilliert wird. Man erhält 24,3 g (90 %) Dimethylphosphinyl-chlorid vom F. 82°C/66,6 Pa.
c) Eine auf 0° C abgekühlte Lösung von 3,4 g (0,03 Mol) Dimethylphosphinylchlorid in 50 ml Dichlormethan wird während 20 min unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g (0,03 Mol) Benzylalkoholund 3,4 g (0,03 Mol) Triäthylamin in 30 ml Dichlormethan versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0° C und 16- bis 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Menge von 5 g (90 %) anfallende Rückstand wird bei Raumtemperatur halbfest. Er wird aus
450 ml Pentan umkristallisiert, wobei 3,6 g (65 %) der Titelverbindung vom F. 41 bis 45° C erhalten werden. Eine zweite Umkristallisation von 0,5 g des Produkts aus 75 ml Pentan ergibt weitere 0,26 g der Verbindung vom F. 46 bis 47°C.
D) (Hydroxymethylphosphinyl)-essigsäure a) Eine Lösung von 0,0272 Mol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran wird durch tropfenweise Zugabe von 12,3 ml einer 2,22 n Lösung von N-Butyllithium (0,0272 Mol) in Hexan s zu 5,5 g (0,0544Mol) Diisopropylamin in 70 ml auf 0°C abgekühltem Hexan hergestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt und durch 80 ml Tetrahydrofuran ersetzt. Diese Lösung wird auf -76° C abgekühlt und während 3 bis 4 min mit einer Lösung von 2,5 g (0,0136 Mol) Dimethylphosphinsäu-io rephenylmethylester in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 20minütigem Rühren wird während 30 min wasserfreies Kohlendioxid durch das Gemisch geleitet. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur mit 150 ml Diäthyläther versetzt. Nach dem Extrahieren mit Wasser (2 x 60 ml) wird die 15 wässrige Phase bei einem pH-Wert von etwa 10 mit 25 ml Diäthyläther gewaschen und dann mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die angesäuerte Lösung wird 9 x mit j e 100 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen mit einer Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wird 20 die Dichlormethanlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,4 g eines Öls. Dieses wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nachdem die alkalische Lösung viermal mit je 50 ml Dichlormethan 25 gewaschen worden ist, wird sie mit Salzsäure auf einem pH-Wert von 1 eingestellt. Diese saure Lösung wird 10 mal mit je 57 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Waschen mit Natriumchloridlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei 30 2,2 g (84 %) der Verbindung [Methyl-(phenylmethoxy)-phosphi-nyl]-essigsäure hinterbleiben. Ein Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure (8:1:1) zeigt einen einzigen Flecken. Rf = 0,70.
35 b) Ein Gemisch aus 0,5 g (0,022 Mol) der gemäss a) hergestellten Verbindung und 25 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle in 50 ml Methanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis 39 ml Wasserstoff verbraucht worden sind. D as Gemisch wird über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck 40 eingedampft. Es hinterbleiben 0,37 g eines Rückstands, der sich nach dem Behandeln mit Pentan verfestigt (F. 44 bis 48° C). Das Produkt wird aus 15 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,17 g (57 %) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88°C erhalten werden.
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E) [(Phenylmethoxy)-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-essigsäure-methylester a) Eine Lösung von [Methyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure in einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther
50 wird mit einem Überschuss von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und 3 h gerührt. Das überschüssige Diazomethan wird durch Zugabe von Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 55 [Methyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester in Form eines klaren Öls (Dünnschichtchromatogramm Rf = 0,18 in Äthylacetat) in einer Ausbeute von 87 %.
b) Eine Lösung von 1,0 g (0,004 Mol) der gemäss a) hergestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran wird während 50 min in
60 einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von 0,008 Mol Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran, das auf —78°C abgekühlt ist, gegeben. Nach dieser Zugabe wird das Rühren bei der genannten Temperatur 20 min fortgesetzt. Dann wird das Gemisch mit 0,684 g (0,004 Mol) Phenylmethylbromid in 5 ml 65 Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei der vorgenannten Temperatur und 1 h bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt sowie in Diäthyläther eingetragen. Die Diäthylätherschicht wird mit Wasser,
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5%iger Kaliumbisulfatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Dichlormethan und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 0,66 g (50 %) der Titelverbindung, die aufgrund des Dünnschichtchromato-gramms und des NMR-Spektrums mit der gemäss Beispiel 6b) hergestellten Verbindung identisch ist.
F) 2-[Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propansäure a) durch Einsatz von 2-Brompropansäuremethylester anstelle von Bromessigsäuremethylester gemäss Methode A/b) wird 2-[Äthoxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propansäuremethylester erhalten.
b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung anstelle von [Äthoxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essigsäure-methylester gemäss Methode A/c) wird 2-[Hydroxy-(3-phenyl-propyl)-phosphinyl]-propansäure erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l-{ [Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-acetyl j-L-prolin a) Eine Lösung von 9,1g (0,04 Mol) l-[Hydroxy-(2-phenyl-äthyl)-phosphinyl]-essigsäure und 1 ml Acetylchlorid in 100 ml Metanol wird 16 bis 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,63 g [Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-essigsäure-methylester erhalten werden.
b) Eine auf 0° C abgekühlte Lösung von 8,91 g (0,04 Mol) 3-Benzyl-l-p-tolyltriazen in 350 ml Diäthyläther wird auf einmal mit einer Lösung von 9,63 g (0,04 Mol) der gemäss a) erhaltenen Verbindung in 15 ml Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Diäthyl-ätherlösung wird dann mit 10%iger Salzsäure und mit Natrium-chloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 500 ml Kieselgel (silicAR CC-7) unter Einsatz eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 6 g [(2-Phenyläthyl)-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester. Rf = 0,15 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat (1:1) als Laufmittel und UV-Licht zur Sichtbarmachung.
c) Eine Lösung von 5,62 g (0,017 Mol) der gemäss b) erhaltenen Verbindung und 17,1 ml einer In Natriumhydroxidlösung (0,017 Mol) in 30 ml Methanol wird 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumbisulfat angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,6 g [(2-Phenyläthyl)-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-essigsäure. Elektrophorese 2000 V, 20 min, 0,1m Ammoniumbicarbonat; + 4,5 cm, einzelner Flecken mit Carboxylreagens sichtbar gemacht.
d) 2,86 g (0,018 Mol) Carbonyldiimidazol werden in 200 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5,6 g (0,018 Mol) der gemäss c) erhaltenen Verbindung in 15 ml Acetonitril behandelt. Das Gemisch wird 1 h bei 0° C gerührt und dann auf einmal mit einer Lösung von 3,6 g (0,018 Mol) L-Prolinphenylmethylester, hergestellt gemäss J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 174, in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C gerührt und anschliessend 16 bis 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst sowie mit 5 %iger Kaliumbisulfatlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetat-
schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,0 g eines Rohproduktes. Dieses wird an 250 ml Kieselgel (silicAR CC-7) unter Einsatz eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 7,11 g 1-j [(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl}-L-prolinphenylmethyl-ester. Rf = 0,2 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in Äthylacetat, sichtbar im UV-Licht.
e) ein Gemisch aus 7,11 g (0,014 Mol) der gemäss d) erhaltenen Verbindung und 800 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle in 400 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis 630 ml Wasserstoff verbraucht worden sind. Das Reaktionsgemisch wird über Diatomeenerde (Celite) filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in zweifach destilliertem Wasser gelöst, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und lyophilisiert. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung in amorpher Form [a]D = —55 (c = 18,7 in Methanol).
Beispiel 2
l-[(Hydroxymethylphosphinyl)-acetyl]-L-prolin a) Eine auf 0° C abgekühlte Lösung von 1,8 g (0,0079 Mol) [Methyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure in 50 ml Acetonitril wird mit 1,3 g (0,0079 Mol) Carbonyldümidazol versetzt. D as Gemisch wird 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 1,61 g (0,079 Mol) L-Prolinbenzylesterin25 ml Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0° C gerührt und dann 16 bis 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 250 ml Äthylacetat gelöst, mit 5 %iger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 300 ml Kieselgel (Baker Nr. 5-3405; 0,074 bis 0,250 mm) unter Einsatz eines Gemisches aus Dichlormethan und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Man erhält2,4g (71 %) l-{ [Methyl-(phenyImethoxy)-phosphinyl]-acetyl}-L-prolinphenylmethyl-ester. Rf = 0,08 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in Äthylacetat, sichtbar durch PMA (Phosphormolybdänsäure) und Hitze.
b) Ein Gemisch aus 2,3 g (0,0052 Mol) der gemäss a) erhaltenen Verbindung und 100 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle in 125 ml Methanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis 190 ml Wasserstoff verbraucht worden sind. Das Reaktionsgemisch wird über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml zweifach destilliertem Wasser gelöst, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und lyophilisiert. Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung in amorpher Form. Das Produkt wird erneut in 50 ml zweifach destilliertem Wasser gelöst, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und in Form von 25 Portionen zu je 1 ml in 25 Proberöhrchen pipettiert. Nach dem Lyophilisieren erhält man in jedem Proberöhrchen 21,4 mg der Verbindung, entsprechend einer Gesamtmenge von 535 mg.
Elementaranalyse für C8HI4N05P:
ber.: C 40,85 H 6,00 N 5,96 P 13,17 gef.: C 41,01 H 6,15 N 5,88 P 12,90
Beispiel 3
1-j [Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-acetyl j-L-prolin a) Eine Lösung von 3,5 g (0,015 Mol) [Hydroxy-(3-phenylpro-pyl)-phosphinyl]-essigsäure und 1 ml Äcetylchlorid in 50 ml Methanol wird 16 bis 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,02 g des Methylesters der vorgenannten Säure. Elektrophorese 2000 V, 20 min, 0,1m Ammoniumbicarbonat; +5 cm, einzelner Flecken mit Carboxylreagens sichtbar.
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b) Eine auf 0° C abgekühlte Lösung von 2,65 g (0,012 Mol) 3-Benzyl-l-p-tolyltriazen in 115 ml Diäthyläther wird auf einmal mit einer Lösungvon3,02g(0,012Mol) dergemässa) erhaltenen Verbindung in 10 ml Äthylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 4h bei Raumtemperatur gerührt. Die Diäthyl-ätherlösung wird mit 10%iger Salzsäure und Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 300 ml Kieselgel (silicAR CC-7) unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 2 g [(Phenylmethyloxy)-(3-phenylpropyl)-phosphi-nyl]-essigsäuremethylester. Rf = 0,15 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan (1:1), sichtbar im UV-Licht.
c) Eine Lösung von 1,9 g (0,0055 Mol) der gemäss b) erhaltenen Verbindung und 5,6 ml einer In Natriumhydroxidlösung in 20 ml Methanol wird 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumbisulfatlösung angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,8 g [(Phenylmethoxy)-(3-phenyl-propyl)-phosphinyl]-essigsäure. Elektrophorese, 2000 V, 20 min, 0,1m Ammoniumbicarbonatlösung; +4,5 cm, einzelner Flecken mit Carboxylreagenz sichtbar.
d) 929 mg (0,0057 Mol) Carbonyldiimidazol wird in 140 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,9 g (0,0057 Mol) der gemäss c) erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 0° C gerührt und dann mit einer Lösung von 1,17 g (0,0057 Mol) L-Prolinphenylmethylester in 5 ml Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0° C gerührt und dann 16 bis 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird es unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 100 ml Kieselgel (silicAR CC-7) unter Einsatz von Gemischen aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 2,3 g 1-j [(Phenyl-methoxy)-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-acetylj~L-prolin-phenylmethylester. Rf = 0,2 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in Äthylacetat, sichtbar im UV-Licht.
e) Ein Gemisch aus 2,3 g (0,0044 Mol) der gemäss d) erhaltenen Verbindung und 200 mg 10%iger Palladium-auf-Kohle in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Wasserstoff atmosphäre kräftig gerührt, bis 200 ml Wasserstoff verbraucht worden sind. Das Reaktionsgemisch wird dann über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in zweifach destilliertem Wasser gelöst, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und lyophilisiert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung in amorpher Formi [a]D = —51 (c= 16,4in Methanol).
Beispiel 4
l-[3-Hydroxyphenylphospinyl)-l-oxopropyl)-L-prolin a) 12,8 g (0,4 Mol) Methanol und 40,4 g (0,4 Mol) Triäthylamin werden in 750 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und dann tropfenweise mit 35,8 g (0,2 Mol) Phenyldichlorphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 h gerührt. Die gebildete Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das dann unter vermindertem Druck destilliert wird. Ausbeute 20 g (59 %) Phenylphosphonig-säuredimethylester. Kp. 100 bis 105°C/13,3 Pa.
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b) 8,95 g (0,05 Mol) Phenyldichlorphosphin werden unter einer Argonatmosphäre in 50 ml Diäthyläther gelöst, der in einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch wird mit 8,50 g (0,05 Mol) der gemäss a) erhaltenen Verbindung in 20 ml Diäthyläther tropfenweise versetzt und dann 2 h gerührt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 8,5 g (49 %) Phenylphosphonig-säurechloridmethylester. Kp. 66°C/79,9 Pa.
c) 8,5 g (0,049 Mol) der gemäss b) erhaltenen Verbindung werden tropfenweise in einer Argonatmosphäre derart mit 3,4 ml (0,049 Mol) Acrylsäure versetzt, dass die Temperatur 60° C nicht übersteigt. Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion wird eine Portion von 2,6 g der gebildeten glasartigen Substanz einer Kugelrohrdestillation bei 0,666 Pa unterworfen. Wenn die Badtemperatur 160°C erreicht, destilliert eine Komponente ab. Weiteres Erhitzen auf240° C ergibt 1,35g (65 %) 2,5-Dioxo-2-phenyl-1,2-oxaphospholan als Hauptfraktion in Form eines glasartigen Feststoffs.
d) 1,18 g (0,0069 Mol) L-Prolin-1,1-dimethyläthylester und 0,95 ml (0,0069 Mol) Triäthylamin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 1,35 g (0,0069 Mol) der gemäss c) erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan versetzt und dann 16 bis 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und auf eine mit einem Ionenaustauscherharz in der H+-Form (AG-50) beschickten Säule mit den Abmessungen 2,5 cm X 60 cm gegeben. Durch Eluieren mit Wasser wird eine Hauptfraktion erhalten, die zu einem amorphen Feststoff lyophilisiert wird. Man erhält 1,40 g (55 %) l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolin-l,1-dimethyläthylester. Rf = 0,53 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in einem Gemisch aus But-anol, Essigsäure und Wasser (3:1:1). Elektrophorese 2000 V, 35 mA, pH-Wert 6,5, 30 min, +3,0 cm, einzelner Flecken.
e) 1,40 g (0,0038 Mol) der gemäss d) erhaltenen Verbindung wird in 20 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol gelöst. Die Lösung wird 1 h gerührt. Die Säure wird unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mehrere Male mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan digeriert. Der Rückstand wird dann in Wasser aufgenommen, und die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und lyophilisiert. Der erhaltene Schaum wird in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 300 mg (25 %) der Titelverbindung vom F. 125 bis 128° C).
Beispiel 5
l-[Hydroxyphenylphosphinyl)-acetyl]-L-prolin a) Eine Lösung von 15,6 g (0,09 Mol) Phenylphosphonigsäure-dimethylester und 3 ml Methyljodid in 75 ml Benzol wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 15,2 g (97 %) eines flüssigen Rückstands hinterbleiben. In einem NMR-Spektrum des Produkts zeigen sich zwei getrennte Dubletts, von denen jedes einer Methylgruppe zuzuordnen ist. Die erhaltene Verbindung Methylphenylphosphinsäuremethyl-ester wird ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe eingesetzt.
b) 15,2 g (0,1 Mol) Methylphenylphosphinsäurephenäthyl-ester werden derart portionsweise mit 15 ml (0,1 Mol) Trimethyl-silylbromid versetzt, dass die Rückflusstemperatur aufrechterhalten wird. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden unter vermindertem Druck abgetrennt. Der flüssige Rückstand (Menge 20,6 g) wird mit Wasser versetzt, wobei sich ein weisser Feststoff abscheidet. Das Gemisch wird 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Man erhält 14 g eines Feststoffes. Dieser wird aus 80 ml Dichlormethan umkristallisiert. Aus7
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beute 9,9 g (72 %) Methylphenylphosphinsäure vom F. 133 bis 135°C.
c) Eine Suspension von 8 g (0,051 Mol) Methylphenylphosphinsäure in 250 ml Äthylacetat wird unter Rühren tropfenweise während 45 min mit einer auf 0° C abgekühlten Lösung von 12,5 g (0,056 Mol) 3-Benzyl-l-p-tolyltriazen in 150 ml Diäthyläther versetzt. Nach 3stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird es mit gesättigter N atriumbicarbonatlösung, 5 %iger Kaliumbisulfatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 14,3 g eines öligen Rückstandes hinterbleiben. Dieser wird an Kieselgel unter Einsatz von Gemischen aus Dichlormethan und Äthylacetat chromatographiert. Ausbeute 9,25 g (74 %) Methylphenyl-phosphinsäurephenylmethylester. Rf = 0,18 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in einem Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat (1:1), sichtbar durch PMA und Hitze.
d) Eine Lösung von 0,033 Mol Lithiumdiisopropylamid wird durch tropfenweise Zugabe von N-Butyllithium (15 ml einer 2,22 n Lösung in Hexan, 0,033 Mol) zu 4,1 g (0,067 Mol) Diisopropy-lamin in 70 ml auf 0° C abgekühltem Hexan hergestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt und durch 85 ml Tetrahydrofuran ersetzt. Die Lösung wird auf —76° C abgekühlt und mit einer Lösung von 4,1g (0,0166 Mol, 1 Äquivalent) Methylphenylphosphinsäurephenylmethylester in 50 ml Tetrahydrofuran während 5 min versetzt. Nach 20minüti-gem Rühren wird wasserfreies Kohlendioxid 30 min durch das Gemisch geleitet. Das Kühlbad wird abgenommen. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und in 2 Portionen mit 125 ml Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wird bei einem pH-Wert von 10 mit 25 ml Diäthyläther gewaschen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Aus der sauren Lösung scheidet sich ein Öl ab. Dieses wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 3,85 g (77,6 %) [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure in Form eines Öls. Rf = 0,85 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in einem Gemisch aus Dichlormethan, Äthylacetat und Essigsäure (8:1:1) ein einzelner Flecken, durch PMÀ und Hitze sichtbar.
e) Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4,2 g (0,014 Mol) der gemäss d) erhaltenen Verbindung in 200 ml Acetonitril wird mit 2,28 g (0,014 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einmal mit einer Lösung von 2,85 g (0,014 Mol) L-Prolinphenylmethylester in 20 ml Acetonitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0° C und dann 16 bis 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in 600 ml Äthylacetat gelöst, mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 6,7 g (theoretisch) eines Rohproduktes. Die gemäss vorstehender Verfahrensweise erhaltene Gesamtmenge von 8 g des Rohproduktes wird an 1200 ml Kieselgel (Backer Nr. 5-3405,0,074 bis 0,250 mm) unter Einsatz von Gemischen aus Dichlormethan und Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 7,0 g (83 %) l-{ [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinylj-acetyl }-L-prolinphenylmethylester in Form eines Öls. Rf = 0,16 im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel in Äthylacetat, sichtbar durch PMA und Hitze.
f) Ein Gemisch aus 3 g (0,006 Mol) der gemäss e) erhaltenen Verbindung und 100 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle wird in wasserfreiem Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis 226 ml Wasserstoff verbraucht worden sind. Das Reaktionsgemisch wird über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in zweifach destilliertem Wasser gelöst, über ein Membranfilter (Millipore) filtriert und lyophilisiert. Ausbeute 1,7 g (94 %) der Titelverbindung. [a]o = —65 (c = 11,5 in Methanol).
Beispiel 6
l-[(Äthylhydroxyphosphinyl)-acetyl]-L-prolin a) Durch Einsetzen von Methyljodid anstelle von Phenylme-thylbromid gemäss Methode E/b) wird [Äthyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester erhalten.
b) Durch Einsatz von [Äthyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester anstelle [(2-Phenyläthyl)-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester gemäss Beispiel lc) wird [Äthyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure erhalten.
c) Durch Einsatz von [Äthyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure anstelle [(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phos-phinyl]-essigsäure gemäss Beispiel ld), wird 1-| [Äthyl-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester erhalten.
d) Durch Einsatz von l--j [Äthyl-(phenylmethoxy)phosphinyl]-acetyl j-L-prolinphenylmethylester anstelle von l-{ [(2-Phenyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl[-L-prolinphenylmethyl-ester gemäss Beispiel le) wird l-[Äthylhydroxyphosphinyl)-acetyl]-L-prolin erhalten.
Beispiel 7
l-[(Butylhydroxyphosphinyl)-acetyl]-L-prolin a) Durch Einsatz von 1-Propyljodid anstelle Phenylmethyl-bromids gemäss Methode E/b), wird [Butyl-(phenylmethoxy)-phosphinylj-essigsäuremethylester erhalten.
b) Durch Einsatz von [Butyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester anstelle [(2-Phenyläthyl-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-essigsäuremethylester gemäss Beispiel lc) wird [Butyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure erhalten.
c) Durch Einsatz von [Butyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure anstelle [(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phos-phinylj-essigsäure gemäss Beispiel ld) wird l-{ [Butyl-(phenyl-methoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester erhalten.
d) Durch Einsatz von 1-| [Butyl-(phenylmethoxy)-phos-phinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester anstelle von l-{ [(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl[-L-prolin-phenylmethylester gemäss Beispiel lc) wird l-[Butylhydroxy-phosphinyl)-acetyl]-L-prolin erhalten.
Beispiel 8
l-{ [Phenyl-(2-phenyläthoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin a) Durch Einsatz von Methylphenylphosphinylchlorid anstelle von Dimethylphosphinylchlorid sowie Phenäthylalkohol anstelle von Benzylalkohol gemäss Methode C/c) wird Methylphenylphosphinsäure-2-phenyläthylester erhalten.
b) Durch Einsatz von Methylphenylphosphinsäure-2-phenyl-äthylester anstelle von Methylphenylphosphinsäurephenyl-methylester gemäss Beispiel 5d), wird [Phenyl-(2-phenyläthoxy)-phosphinylj-essigsäure erhalten.
c) Durch Einsatz von [Phenyl-(2-phenyläthoxy)-phosphinyl]-essigsäure anstelle von [Phenyl-(phenylmethoxyx)-phosphinyl]-essigsäure gemäss Beispiel 5c) wird l--j [Phenyl-(2-phenyl-äthoxy)-phosphinyl]-acetyl j-L-prolinphenylmethylester erhalten.
d) Durch Einsatz von l-{ [Phenyl-(2-phenyläthoxy)-phosphi-nyl]-acetyl [-L-prolin anstelle von 1-| [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester gemäss Beispiel 5f) wird l--{ [Phenyl-(2-phenyläthoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin erhalten.
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Beispiel 9
l-[3-Hydroxymethylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-
prolin a) Durch Einsatz von 2,4-Dimethyl-2,5-dioxo-l ,2-oxaphos-pholan [hergestellt gemäss Zh. Obsh. Khim, Bd. 38 (1968) S. 288] anstelle von 2,5-Dioxo-2-phenyl-l ,2-oxaphospholan gemäss Beispiel 4d) wid l-[3-(Hydroxymethylphosphinyl)-2-methyI-l-oxopropyl]-L-prolin-l,1-dimethyläthylester erhalten.
b) Durch Einsatz von l-[3-(Hydroxymethylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin-l, 1-dimethyläthylester anstelle von l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolin gemäss Beispiel 4e) wird l-[3-(Hydroxymethylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin erhalten.
Beispiel 10
l[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-
prolin a) Durch Einsatz von 4-Methyl-2,5-dioxo-2-phenyl-l ,2-oxa-phospholan [hergestellt gemäss Zh. Obsh. Khim, Bd. 37 (1967), S. 971] anstelle von 2,5-Dioxo-2-phenyl-l ,2-oxaphospholan gemäss Beispiel 4d) wird l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin-l,1-dimethyläthylester erhalten.
b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung anstelle von l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolin-1,1-dimethyläthylester gemäss Beispiel 4e) wird l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin erhalten.
Beispiel 11
Dinatriumsalz des l--[ [Hydroxy-(phenylmethyl)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin a) Durch Einsatz von Methyl-(phenylmethyl)phosphinsäure [hergestellt gemäss Chem. Ber., Bd. 94 (1961), S. 3051] anstelle von Methylphenylphosphinsäure gemäss Beispiel 5c) wird Methyl-(phenylmethyl)-phosphinsäurephenylmethylester erhalten.
b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung anstelle von Methylphenylphosphinsäurephenylmethylester gemäss Beispiel 5d), wird [(Phenylmethoxy)-(phenylmethyl)-phosphinyl]-essigsäure erhalten.
c) Durch Einsatz der gemäss b) erhaltenen Verbindung anstelle von [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure gemäss Beispiel 5c), wird 1-j [(Phenylmethoxy)-(phenylmethyl)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester erhalten.
d) Durch Einsatz der gemäss c) erhaltenen Verbindung anstelle von l-{ [Phenyl-(phenyImethoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester gemäss Beispiel lOf) wird 1-
j [Hydroxy-(phenylmethyl)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin erhalten.
e) Die gemäss d) erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und mit 2 Moläquivalenten einer wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert. Man erhält das Dinatriumsalz der gemäss d) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 12
1-j [Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin-2-phenyläthylester a) L-Prolin-2-phenyläthylester wird durch Einsatz von 2-Phe-nyläthylalkohol anstelle von Benzylalkohol nach der gemäss J. Org. Chem. Bd. 28 (1953), S. 176 beschriebenen Methode hergestellt. Durch Einsatz von L-Prolin-2-phenyläthylester anstelle von L-Prolinbenzylester gemäss Beispiel ld), wird 1-j [(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-pro-lin-2-phenyläthylester erhalten.
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b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung anstelle von 1-j [2-Phenyläthyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolinphenylmethylester gemäss Beispiel lc), wird 1-j [Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-acetyl [-L-prolin-2-phe-5 nyläthylester erhalten.
Beispiel 13
1-j 2-[Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl)-l-oxopropyl [-L-
prolin
10 a) Durch Einsatz der gemäss Methode F/b) erhaltenen Verbindung anstelle von [Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essig-säure gemäss Beispiel la) wird 2-[Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propansäuremethylester erhalten.
b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung
15 anstelle von [Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essigsäure-methylester gemäss Beispiel lb), wird 2-[(Phenylmethoxy)-3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propansäuremethylester erhalten.
c) Durch Einsatz der gemäss b) erhaltenen Verbindung anstelle von [(Phenylmethoxy)-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-
20 essigsäuremethylester gemäss Beispiel lc), wird 2-[(Phenyl-methoxy)-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propansäure erhalten.
d) Durch Einsatz der gemäss c) erhaltenen Verbindung anstelle von [(Phenylmethoxy)-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-essigsäure gemäss Beispiel ld), wird 1-j l-Oxo-2-[(phenyl-
25 methoxy)-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-propyl [-L-prolin-phenylmethylester erhalten.
e) Durch Einsatz der gemäss d) erhaltenen Verbindung anstelle von l-{[(Phenylmethoxy)-(3-phenylpropyl)-phos-phinyl]-acetyl}-L-prolin-phenylmethylester gemäss Beispiel lc),
30 wird l-{2-[Hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-l-oxo-pro-pyl}-L-prolin erhalten.
Beispiel 14
l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolinäthyl-
35 ester
Durch Einsatz von L-Prolinäthylester anstelle von L-Prolin-1,1-dimethyläthylester gemäss Beispiel 4d), wird l-[3-(Hydroxy-phenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolinäthylester erhalten.
40 Beispiel 15
Monokaliumsalz des l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxo-propyl]-L-prolin l-[3-(Hydroxyphenylphosphinyl)-l-oxopropyl]-L-prolinwird
45 in Wasser gelöst und mit 1 Moläquivalent einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 16
50 l-[2-(Hydroxypentylphosphinyl)-l-oxohexyl]-L-prolin a) Durch Einsatz von Di-n-pentylphosphinsäure [hergestellt gemäss J. Amer. Chem. Soc., Bd. 77 (1955), S. 3411] anstelle von Dimethylphosphinsäure gemäss Beispiel 5c), wird Di-n-pentyl-phosphinsäurephenylmethylester erhalten.
55 b) Durch Einsatz der gemäss a) erhaltenen Verbindung anstelle von Phenylmethylphosphinsäurephenylmethylester gemäss Beispiel 5d), wird 2-[n-Pentyl-(phenylmethoxy)-phos-phinyl]-hexansäure erhalten.
c) Durch Einsatz der gemäss b) erhaltenen Verbindung
60 anstelle von [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-essigsäure gemäss Beispiel 5c), wird 1-j l-Oxo-2-[pentyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-hexyl [-L-prolinphenylmethylester erhalten.
d) Durch Einsatz der gemäss c) erhaltenen Verbindung anstelle von 1-j [Phenyl-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-acetyl [-
65 L-prolinphenylmethylester gemäss Beispiel 5f), wird l-[2-(Hydroxypentylphosphinyl)-l-oxohexyl]-L-prolin erhalten.
M
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