JPH10501546A - メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体 - Google Patents
メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式（I）で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩が記載されている。ここで、R はビフェニル基であり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキルまたはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を含有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換されていてもよく；R1は水素原子、C1−C6直鎖もしくは分岐アルキル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアリールアルキル基であり、そのアリール部分はフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、または窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子１もしくは２個を有する５員もしくは６員芳香族ヘテロ環であり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、アルキル、チオアルキルまたはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換されていてもよく；R2は１個以上のフッ素原子または１個以上の -NH- 基を含んでいていもよい C1−C6直鎖もしくは分岐アルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有し、１個以上の -NH- 基を含んでいてもよいアリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルカルボニルアミノアルキルもしくはアリールアミノカルボニルアルキル基で、アリール部分がハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分に炭素１〜６個を有するアルコキシ、アルキル、チオアルキルまたはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換されていてもよい；m は 0 または 1 であり；X は水素またはフッ素原子であり；アステリスクで示した炭素原子は不斉炭素原子である。式 I の化合物は混合ACE阻害及ひNEP阻害作用を有し、心臓血管系の疾病の治療に有効である。
Description
【発明の詳細な説明】
メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体
本発明はホスフィン酸誘導体に関する。より具体的には本発明は、心臓血管系
疾患の治療においてメタロペプチダーゼ阻害剤として有用なホスフィン酸誘導体
に関する。
メタロペプチダーゼに対して阻害作用を有する分子の研究に対する薬学的関心
は、循環系に対する同酵素の作用に基づく。
事実、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害作用を有する化合物が、血圧を
上昇させる物質であるアンギオテンシン II の生成を阻害するため、高血圧や心
不全の治療に有効なことが知られている。
エンドテリン変換酵素（ECE）阻害作用を有する化合物は、血管収縮を引き起
こす、21個のアミノ酸から成るペプチドであるエンドテリンの生成を阻害するの
で、血管収縮防止薬として有用である。
一方、エンケファリナーゼとも呼ばれる、中性エンドペプチダーゼ酵素（NEP
）に対して阻害作用を有する化合物は血管拡張薬として有用である。これは NEP
酵素が内生的エンケファリンのみならず、心臓の分泌する血管拡張ホルモンであ
る心房性ナトリウム利尿ホルモン（ANF）に対しても不活性化の作用を有するた
めである。
したがってメタロペプチダーゼ阻害作用を有する化合物は、心臓血管系に対す
る作用機序には種々異なるものがあっても、高血圧、腎不全、収縮性心不全など
の治療に単独又は他剤と併用して、一般に使用されている。
米国特許第 4396772号（Squibb & Sons，Inc.）には、ACE 阻害剤として数種
のホスフィン酸誘導体、より具体的には数種のホスフィニルアルカノイルアミノ
酸が記載されている。
Brandley P．Morganらが Jouranl of the American Chemical Society，1991
，113，297-307において述べているように、ある種のホスフィン酸誘導体、特に
式
（ここで、Phはフェニル基を示す）で表わされる化合物は、細菌起源のエンドペ
プチダーゼであるテルモリシンに対して阻害作用を有する。次いで Stephen R．
Bertenshawらが Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，173-176に報告し
たように、ホスフィン酸誘導体には、ECE 阻害作用を有する分子で知られるホス
ホラミドンに類似のジペプチド部分を持ちながら、ECE 阻害作用を全く示さない
ものがある。
本発明者らは、アンギオテンシン変換酵素に対しても中性エンドペプチダーゼ
酵素に対しても阻害作用を有し（混合 ACE/NEP 阻害性）、したがって心臓血管
系の治療に特に有用なホスフィン酸誘導体を見出した。
したがって本発明の目的は、式
で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供することにある。
ここで、R はビフェニル基であり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部
分が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキルまたはアルコキシカルボ
ニル基、１個以上のフッ素原子を含有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基
、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホ
ニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ
基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカル
ボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換されていても
よく；
R1は水素原子、C1−C6直鎖もしくは分岐アルキル基、またはアルキル部分に炭素
原子１〜６個を有するアリールアルキル基であり、そのアリール部分はフェニル
基、ビフェニル基、ナフチル基、または窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘ
テロ原子１もしくは２個を有する５員もしくは６員芳香族ヘテロ環であり、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコキ
シ、アルキル、チオアルキルまたはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素
原子を有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはア
ミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素
原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子
１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基から選択された一以
上の、同一または異なる置換基で置換されていてもよく；
R2は１個以上のフッ素原子または１個以上の -NH- 基を含んでいていもよいC1−
C6直鎖もしくは分岐アルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有し、１個
以上の-NH-基を含んでいてもよいアリールアルキル、アリールカルボニルアミノ
アルキル、アリールアルキルカルボニルアミノアルキルもしくはアリールアミノ
カルボニルアルキル基で、アリール部分はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アル
キル部分に炭素１〜６個を有するアルコキシ、アルキル、チオアルキルまたはア
ルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有するC1−C3アルキル基、カル
ボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、ア
ミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアル
キルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキル
アミノカルボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換さ
れていてもよい；
m は 0 または 1 であり；
X は水素またはフッ素原子であり；
アステリスクで示した炭素原子は不斉炭素原子である。
本発明の目的は、式 I で表される化合物の立体異性体の混合物および単一の
立体異性体を提供することである。
本発明の目的である式Ｉの化合物は、ACE−阻害 および NEP−阻害作用を有し
、心臓血管系疾患の治療に有用である。
本明細書においては、特に断らない限り、ビフェニル基とは2-ビフェニル、3-
ビフェニル又は4-ビフェニル基を示し；アルキル基とはメチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、n-ペ
ンチル、3-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシ
ルなどの直鎖または分岐アルキル基を示し；ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素又はヨウ素原子を示し；アシル基とは酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸な
どの脂肪族または芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基を示し；アリール基
とはフェニル、2-ビフェニル、3-ビフェニル、4-ビフェニル、1-ナフチル、2-ナ
フチルなどの芳香族基、またはチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、
イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン
、ピリミジン、フランなどの、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を
１又は２個含みベンゼン環と縮合していてもよい５員または６員ヘテロ環を示す
ものとする。
式 I で表される化合物の薬学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩、薬学的に許容される有機塩基との塩が挙げられる。
式 I で表される化合物のうち好ましいものは、R が塩素原子、フッ素原子、
ヒドロキシル基から選択された１〜３個の同一または異なる置換基で置換されて
いてもよいビフェニル基であり；R1が直鎖または分岐C1−C6アルキル基、または
アルキル部分が炭素原子１〜６個を有しアリール基がフェニル基もくしはビフェ
ニル基であるアリールアルキル基であり；R2が直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル
基、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を有しアリール基がフェニル基であ
るアリールカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルカルボニルアミノアル
キルもしくはアリールアルキル基であり；m が 1であり、X が水素であるもので
ある。
式 I で表される化合物のうち更に好ましいものは、R が4-ビフェニル基であ
り；R1が直鎖または分岐C3−C6アルキル基であり；R2がアルキル部分に炭素原子
１〜３個を有しアリール基がフェニル基であるアリールカルボニルアミノアルキ
ルまたはアリールアルキルカルボニルアミノアルキル基であり；m が 1 であり
、X がH であるものである。
式 I で表わされる化合物の薬学的に許容される塩の好ましい例としては、ナ
トリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。
本発明の目的である式 I の化合物の製造は、式
（ここで、R1、R2、m 及びX は前述の意味、Y は保護基、望ましくは C1−C4ア
ルキル、フェニル、またはアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルア
ルキル基を示す）で表わされる化合物と、式
（ここで、Rは前述の意味）で表わされるビフェニルアラニン誘導体との反応を
含む。
この縮合反応はペプチド化学における通常の方法に従って行われる。
反応実施前に、反応に干渉する可能性のある官能基を適切に保護しておくこと
が有効である。
官能基の保護は通常の方法に従って行われる。
たとえば式 III の化合物のカルボキシル基は、ホスフィン基の OH 基と同様
な方法で保護するのが有効である。
保護を実施する反応および官能基の種類に応じて、官能基保護の有用性を評価
し、保護方法を選定することは、当業者の通常の知識の範囲に属する。
保護基の除去は通常の方法で行われる。
有機化学における保護基の利用の一般知識については Theodora W．Greene &
Peter G.M．Wuts，"protective Groups in Organic Synthesis"，John Wiley &
Sons を参照されたい。
式 II および III の化合物は公知の化合物、または公知の方法に従って容易
に製造できる化合物である。
たとえば、式 II の化合物で m = 1，X = H であるものは、式
（ここで、R2及び Y は前述の意味）で表わされるホスホリル化誘導体と、式
（ここで、R1は前述の意味、R3は水素原子、または好ましくは C1−C4アルキル
、フェニル、またはアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルアルキル
基から選択された保護基を示す）で表わされるアクリル酸誘導体との反応によっ
て製造することができる。
式 II の化合物で m = 1，X = F であるものは、式
（ここで、R2及び Y は前述の意味）の化合物と、式
（ここで、R1は前述の意味、Z は塩素または臭素原子、R3は水素原子、または好
ましくは C1−C4アルキル、フェニル、またはアルキル部分に炭素原子１〜４個
を有するフェニルアルキル基から選択された保護基を示す）のα-ハロ酸誘導体
との塩基性媒体中での反応により製造することができる。
一方、式 VI の化合物は、対応する式 IV のホスホリル化誘導体を水素化ナト
リウムとクロロジフルオロメタン(CHF2Cl)とで処理することにより製造すること
ができる。
式 II の化合物で m = 0 であるものは Tetrahedron Letters，1984，25，473
7-4740 に記載されている方法で製造することができる。
あるいは、本発明の目的である式 I の化合物で m = 1，X = H であるものは
、
式 IV のホスホリル化誘導体と、式
（ここで、R 及び R1は前述の意味）の化合物との反応により製造することがで
きる。
一方、式 VIII の化合物は式 V（ここで、R3は水素原子）のアクリル酸誘導体
と、式 III のビフェニルアラニン誘導体との反応により製造することができる
。
上に指摘したように、前記反応を実施する前に、反応を干渉する可能性のある
官能基を適切に保護しておくことが有効である。保護基の除去は通常の方法に従
って行うことができる。
式 I の化合物の単一光学異性体は、公知の方法に従って、立体選択的合成ま
たは光学異性体混合物の分離によって製造することができる。
本発明の目的である式 I の化合物の塩の製造も通常の方法に従って行うこと
ができる。
本発明の目的である式 I の化合物は ACE−阻害 および NEP−阻害作用を有し
、心臓血管系疾患の治療に有用である。
式 I の化合物の阻害作用は in vitro 試験によって評価した（実施例24）。
IC50値で表した式 I の化合物の阻害作用は、nM 程度の濃度で発現し、薬学的
に有意義である。
式 I の化合物は、治療に実用するため、経口投与または非経口投与に適した
固体または液体の医薬組成物とすることができる。
したがって、治療に有効な量の式 I の化合物を薬学的に使用される賦形剤と
ともに含有する医薬組成物もまた本発明の目的の一つである。
本発明の医薬組成物の具体例としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、経
口投与に適した溶液または懸濁液、非経口投与に適した溶液または懸濁液が挙げ
られる。
本発明の目的である医薬組成物は通常の方法に従って製造することができる。
式 I の化合物は、治療に実用するため、プロドラッグすなわち in vivo にお
いて薬学的に活性な分子である式 I の化合物を放出するような誘導体の形とす
ることが有効な場合がある。
式 I の化合物のプロドラッグの具体例としては、カルボキシル基またはホス
フィン酸基のエステルが挙げられる。
したがって式 I の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
式 I の化合物またはそのプロドラッグの１日投与量は、疾病の程度、患者の
個人的レスポンス、調剤の種類などによって異なるが、通常は体重 1kg あたり
0.1〜50mg の範囲にあり、これを１回または数回の投与量に分割する。
本発明をさらに詳細に説明するため、以下に実施例を示す。
実施例１2- エトキシカルボニル-4-メチル吉草酸エチルの製造
金属ナトリウム(2.87g;124.8mmol)を無水エタノール(60ml)に溶解した混合液
に、50℃でマロン酸ジエチル(20g;124.8mmol)を加えた。
室温で１時間経過した後、97％臭化イソブチル(16.78g;118.8mmol)を滴下した
。
還流温度で2.5時間経過した後、反応混合物を室温で１晩放置した。
1N 塩酸を加えて pH 4〜5 とした後、エタノールを蒸発させ、残渣をエチルエ
ーテルで抽出した。
溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、65℃/7mmHg で過剰のマロン酸ジエチル
を除去した後、さらに78℃/2.5mmHg で蒸留することにより粗製油を精製した。
2-エトキシカルボニル-4-メチル吉草酸エチル(14.4g; 収率56％)を無色の油と
して得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.87(d,6H);1.21(t,6H);1.52(m,1H);
1.75(t,2H);3.47(t,1H);4.15(q,4H)．
実施例２2- エトキシカルボニル-4-メチル吉草酸の製造
85％水酸化カリウム(3.6g;57.34mmol)、水(10ml)及びエタノール(10ml)の混
合物を70℃に加熱し、これに実施例１で製造した 2-エトキシカルボニル-4-メチ
ル吉草酸エチル(11.75g;54.34mmol)を加えた。
反応混合物を還流温度に２時間保持した後、エタノールを蒸発させ、残った溶
液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性とした。
酢酸エチルによる抽出、乾燥及び溶媒の減圧蒸発の後、2-エトキシカルボニル
-4-メチル吉草酸(6.7g;収率65.5％)を無色の油として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.90(d,6H);1.25(t,3H);
1.60(m,1H);1.79(t,2H);3.44(t,1H);4.19(q,2H)．
実施例３2- イソブチルアクリル酸エチルの製造
実施例２で製造した 2-エトキシカルボニル-4-メチル吉草酸(6.7g;36mmol)、
ピペリジン(3.06g;36mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.08g;36mmol)の混合物を
、ピリジン(6.48ml)中、還流下３時間加熱した。
水(50ml)を加えて更に２時間還流を継続した後、溶液を水で希釈し、エチルエ
ーテルで３回抽出した。
有機相を酸性水で２回洗浄し、蒸発乾固した。
2-イフブチルアクリル酸エチル(3.2g;収率57％)を油状物として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.85(d,6H);1.26(t,3H);
1.75(m,1H);2.15(d,2H),4.16(q,2H);5.44(d,1H);6.12(d,1H)．
実施例４4- フェニルブチルホスフィン酸メチルの製造
Tetrahedron Letters，27，1751-1754，1986 の記述に従って製造した 4-フェ
ニルブチルホスフィン酸(10g;50.4mmol)と亜リン酸トリメチル(83ml;706mmol)の
混合物を60℃で８時間加熱した。
反応混合物を減圧蒸留し(0.2mmHg、沸点 125〜127℃)、4-フェニルブチルホス
フィン酸メチル(8.9g;収率83％)を無色の油として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):1.50-1.90(m,6H);2.61(t,2H);
3.74(d,3H);5.69,8.32(dt,1H);7.10-7.33(m,5H)．
実施例５[(4- フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]酢酸ベンジルの製造
クロロホルム(20ml)中、4-フェニルブチルホスフィン酸(1g;5mmol)及びトリエ
チルアミン(11mmol)の溶液に、窒素雰囲気下０℃で塩化トリメチルシリル(1.39m
l;11mmol)及びブロモ酢酸ベンジル(0.86ml)を加えた。
反応混合物を室温で16時間攪拌し、水(10ml)及び濃塩酸(3.5ml)中に注いだ。
混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、残った油をヘキサンとエチルエーテルの 1:1 混合
物で処理し、濾過して[(4-フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]酢酸ベン
ジル(1.05;収率61％)を白色固体として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):1.50-2.00(m,6H);2.55(bt,2H);
2.95(d,2H);5.12(s,2H);7.06-7.38(m,10H)．
実施例６[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]酢酸の製造
実施例５で製造した[(4-フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]酢酸ベン
ジル(1.05g:3mmol)を塩化メチレン(10ml)中で僅かに過剰のジアゾメタンのエー
テル溶液で、安定して黄色の溶液が生成するまで処理した。
この溶液を酢酸で退色するまで処理し、真空下で溶媒を蒸発させた。
得られた粗製油(1.16g)をメタノール(100ml)に溶解し、Parr 装置中で木炭に
担持させたパラジウム 10％(0.3g)の存在下で水素化した。
触媒を濾過して除き、反応混合物を真空下で蒸発させ、[(4-フェニルブチル)(
メトキシ)ホスフィニル]酢酸(0.725g;収率87％)を無色の油として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCｌ3)：δ(ppm):1.50-2.10(m,6H);2.60(bt,2H);
2.92(d,2H);3.74(d,3H);7.08-7.31(m,5H)．
実施例７3-[(3- フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオン酸 メチルの製造
J．Med．Chem．1989，32，1652-1661 の記載に従って製造した3-フェニルプロ
ピルホスフィン酸メチル(2.97g;15mmol)と、実施例３で製造した2-イソブチル
アクリル酸エチル(2.65g;17mmol)の溶液に、メタノール(4ml)中ナトリウム(0.34
5g;15mmol)の溶液を、窒素雰囲気下０℃で３時間かけて滴下した。
室温で１晩放置した後、反応混合物を水で希釈し、希塩酸で酸性にし、pHを中
性とし、酢酸エチルで２回抽出した。
有機相を重炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。
粗製残渣(2.7g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2:CH3OH=
95:5)により精製し、3-[(3-フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソ
ブチルプロピオン酸メチル(2g;収率 40.6％)を得た。1
H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.87(d,3H);0.90(d,3H);
1.30(m,1H);1.42-1.95(m,6H);2.14(m,1H);2.68(t,2H);2.77(m,1H);
3.60-3.71(2d,3H);3.65(s,3H);7.10-7.35(m,5H)．
同様な方法により、出発物質として4-フェニルブチルホスフィン酸メチルを用
い、実施例４と同様にして、以下の化合物を製造した：3-[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオン酸メ チル 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.88(dd,6H);1.15-1.81(m,10H);
2.00-2.25(m,1H);2.61(t,2H);2.75(m,1H);3.63(dd,3H);3.67(s,3H);
7.07-7.31(m,5H)．
実施例８3-[(3- フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオン酸 の製造
実施例７で製造した 3-[(3-フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イ
ソブチルプロピオン酸メチル(0.778g;2.29mmol)と、メタノール(15ml)中1N水酸
化ナトリウム(2.29ml;2.29mmol)の溶液を、窒素雰囲気下60℃で２日間放置した
。
水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水相を酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。
有機相を乾燥し、溶媒を蒸発乾固して、3-[(3-フェニルプロピル)(メトキシ)
ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオン酸(0.6g;収率80.4％)を得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm)0.89(2d,6H);1.28(m,1H);
1.50-1.20(m,7H);2.20(m,1H);2.67(t,1H);2.75(m,1H);3.68(2d,3H);
7.10-7.35(m,5H)．
同様な方法により、以下の化合物を製造した：3-[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオン酸 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.90(m,6H);1.10-1.90(m,10H);
2.05-2.35(m,1H);2.60(t,2H);2.78(m,1H);3.68(d,3H);
7.10-7.32(m,5H)．
実施例９(1,1'- ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル塩酸塩の製造
N-tert-ブトキシカルボニル-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン(100mg;0.
293mmol)のメタノール(2ml)溶液に、塩化チオニル(0.043ml;0.586mmol)を室温で
加えた。
24時間後に反応混合物を真空蒸発により小体積に濃縮して、(1,1'-ビフェニル
-4-イル)-L-アラニンメチルエステル塩酸塩を結晶性固体として、事実上定量的
収率（85mg）で得た。
融点 215〜216℃1
H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):3.15(dd,2H);3.70(s,3H);
4.30(t,1H);7.25-7.52(m,5H);7.65(m,4H)．
実施例10N-[3-[(3- フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニ ル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステルの製造
実施例８で製造した3-[(3-フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イ
ソブチルプロピオン酸(0.62g;2.1mmol)とN-ヒドロキシスクシンイミド(0.242g;2
.1mmol)のジオキサン（15ml）溶液に、０℃で攪拌しながらジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(0.433g;2.1mmol)のジオキサン（15ml）溶液を加えた。
室温で２時間放置した後、ジシクロヘキシル尿素を濾過して除き、得られた溶
液に、実施例９で製造した(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステ
ル塩酸塩(0.56g;1.91mmol)とトリエチルアミン(0.266ml;1.91mmol)を加えた。
室温で１晩放置した後60℃で４時間加熱し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液CH2Cl2:CH3OH = 95:5）に付し、N-[3-[(3-フェ
ニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビ
フェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(0.24g; 収率22.3％)を得、これを
更に精製することなく次の反応に用いた。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):76(d,6H);1.00-1.40(m,3H);
1.47-1.74(m,3H);1.75-1.98(m,2H);2.00-2.28(m,1H);2.53(m,1H);
2.64(t,2H);3.03(dd,1H);3.18(dd,1H);3.57(d,3H);3.72(s,3H);
4.87(q,1H);7.10-7.60(m,14H)．
同様の方法により、下記の化合物を製造したN-[3-[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル ］-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.70-0.90(m,6H);1.00-1.80(m,10H);
1.85-2.20(m,1H);2.50-2.70(m,3H);3.00-3.25(m,2H);3.46-3.65(m,3H);
3.68(m,3H);4.87(m,1H);7.00-7.60(m,14H)．N-[[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]アセチル]-(1,1'-ビフェニル- 4-イル)-L-アラニンメチルエステル 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):1.50-1.90(m,6H);2.55(m,2H);2.77(m,2H);
3.04(dd,1H);3.22(m,1H);3.54,3.67(dd,3H);3.72(s,3H);4.84(m,1H);
7.00-7.60(m,14H)．
同様の方法により、J．Am．Chem．Soc．1991，113，297-307の記載に従って製
造した 3-[(ベンジルカルボニルアミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソ
ブチルプロピオン酸を出発物質として用い、以下の化合物を製造した：N-3-[( ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イ ソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.80-0.90(m,6H);1.00-2.30(m,5H);
2.50-2.80(m,1H);3.12(bd,2H);3.30-3.80(m,8H);4.86(m,1H);
5.07(dd,3H);7.18-7.58(m,14H)．
実施例11N-(2- イソブチル−アクリロイル)-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチル エステルの製造
実施例９で製造した(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル塩
酸塩(7.03g;24mmol)、2-イソブチルアクリル酸(3.7g;28.9mmol)、トリエチルア
ミン(4.01ml;28.9mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(5.95g;28.9mmol)
を塩化メチレン(140ml)に懸濁させ、室温で21時間攬拌した。
生成した沈澱を濾過して除き、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エー
テル：酢酸エチル = 80:20、40〜60℃）で精製し、N-(2-イソブチルアクリロイ
ル)-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(4.17g;収率47％)を
白色固体として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):093(d,6H);1.50-1.75(m,1H);
2.15(d,2H);3.08-3.30(m,2H);3.75(s,3H);4.95(m,1H);5.21(s,1H);
5.58(s,1H);7.00-7.60(m,9H)．
同様の方法により、以下の化合物を製造した：N-(2- イソプロピルアクリロイル)-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチル エステル 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):1.00(m,6H);2.68-2.85(m,1H);
3.05-3.31(m,2H);3.75(s,3H);4.90-5.02(m,1H);5.20(s,1H);
5.41(s,1H);6.18(d,1H);7.15-7.65(m,9H)．
実施例121,3,5- トリス[2-フェニルエチル]-ヘキサヒドロトリアジンの製造
40％ホルムアルデヒド水溶液(34.3ml;0.457mol)に、温度を20℃以下に保ちな
から2-フェニルエチルアミン(57.7ml)を加えた。
反応混合物を室温で24時間攪拌した。
ついで塩化メチレンを加え、反応混合物を水洗した。
相分離の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、1,3,5-ト
リス[2-フェニルエチル]-ヘキサヒドロトリアジン(57g;収率94％)を油状物とし
て得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
実施例13N-[[( ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスフィニル]メチル]-2-フェニルエチルア ミンの製造
実施例12で製造した 1,3,5-トリス[2-フェニルエチル]-ヘキサヒドロトリアジ
ン(3.4g;8.5mmol)と、Aust．J．Chem.，1980，33，287-94の記載に従って製造し
た(ジエトキシメチル)ホスフィン酸エチル(3.4g;25.5mmol)、トルエン(50ml)の
混合物を還流温度で２時間加熱した。
反応混合物を真空で蒸発させN-[[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスフィニル
]メチル]-2-フェニルエチルアミン(8.4g)を無色の油として得、これを更に精製
することなく次の反応に用いた。
実施例14(2- フェニルエチルアミノメチル)ホスフィン酸の製造
実施例13で製造したN-[[(ジエトキシメチル)(エトキシ)ホスフィニル]メチル]
-2-フェニルエチルアミン(24.9mmol)と濃塩酸(40ml)の混合物を還流温度で２時
間加熱した。
反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで捕集し濾過した。
得られた固体を温メタノール(50ml)に溶解し濾過した。
次いで、得られた溶液を過剰のプロピレンオキシドで処理し、45分後に沈澱が
生成した。
沈澱を濾過し、40℃で真空乾燥して、(2-フェニルエチルアミノメチル)ホスフ
ィン酸(2.07g;収率42％)を白色固体として得、これを更に精製することなく次の
反応に用いた。1
H-NMR(200MHz,D2O)：δ(ppm):2.85(t,2H);2.95(dd,2H);3.25(t,2H);
5.60(t,0.5H);7.10-7.30(m,5H);8.33(t,0.5H)．
実施例15(N- ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)ホスフィン酸の 製造
実施例14で製造した(2-フェニルエチルアミノメチル)ホスフィン酸(2.05g;10.
29mmol)と 1N 水酸化ナトリウム水溶液(10.29ml;10.29mmol)の溶液に、窒素雰囲
気下５℃以下でベンジルクロロホルメート(1.94ml;12.35mmol)及び1N水酸化ナト
リウム水溶液(12.35ml;12.35mmoｌ)を同時に添加した。
反応混合物を室温で１時間攪拌した。
次いで、水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄し、塩酸で酸性とした。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を減圧下で蒸発させ、(N-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルア
ミノメチル)ホスフィン酸(3.3g;収率46％)を粘性の油として得、これを更に精製
することなく次の反応に用いた。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):2.80(m,2H);3.33(t,2H);3.57(m,2H);
5.10(d,2H);5.61(d,0.5H);7.00-7.40(m,10H);8.50(d,0.5H)．
実施例16(N- ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)ホスフィン酸メ チルの製造
実施例15で製造した(N-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメ
チル)ホスフィン酸(3.3g;9.9mmol)の塩化メチレン(30ml)の溶液に、０℃でジア
ゾメタンのエーテル溶液を僅かに過剰に加え、安定な黄色溶液を生成させた。
反応混合物に酢酸を退色するまで加え、水洗した。
有機相を捕集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、(N-ベンジル
オキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)ホスフィン酸メチル(3.25g;
収率94％)を透明な油として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):2.82(m,2H);3.30-3.80(m,7H);
5.12(d,2H);5.65(d,0.5H);7.00-7.40(m,10H);8.46(d,0.5H)．
実施例17N-[3-[(N'- ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)(メトキ シ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-ア ラニンメチルエステルの製造
実施例16で製造した(N-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメ
チル)ホスフィン酸メチル(3.15g;9.07mmol)及び実施例11で製造した N-(2-イソ
ブチルアクリロイル)-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(3.
31g;9.07mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、５℃で水酸化ナトリウム5
5％溶液(0.395g;9.07mmol)を加えた。
反応混合物を室温で６時間攪拌した後、濃塩酸(2ml)を含む水に注いだ。
酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させて粗製油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は酢
酸エチル）により精製して、N-[3-[(N'-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニル
エチルアミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,
1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(1.66g;収率26％)を無色の油
として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3+D2O)：δ(ppm):0.72(d,6H),;1.00-1.35(m,2H);
1.45-1.90(m,2H);1.95-2.20(m,1H);2.40-3.80(m,15H);4.80-5.15(m,3H);
7.00-7.60(m,19H)．
同様の方法により、以下の化合物を製造した：N-[3-[(4- フェニルブチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソプロピル-プロピオ ニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステルを製造した。 1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.70-0.90(m,6H);1.50-2.40(m,9H);
2.50-2.65(m,3H);3.00-3.25(m,2H);3.50-3.70(m,6H);4.80-5.00(m,1H);
6.45-6.55(m,1H);7.03-7.60(m,14H)．
実施例18N-[3-[(3- フェニルプロピル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオ ニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンニリチウム塩（化合物１）の製造
実施例10で製造した N-[3-[(3-フェニルプロピル)(メトキシ)ホスフィニル]-2
-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステ
ル(0.24g;0.43mmol)と水酸化リチウム一水和物(54mg;1.27mmol)の水：テトラヒ
ドロフラン = 1:2 混合溶液を室温で72時間放置した。
溶媒を真空蒸発させて体積を縮小し、残渣を水(5ml)を用いて捕集し、得られ
た水溶液を酢酸エチルで洗浄した(2×10ml)。
水相を 1N 塩酸で酸性とした。
酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液CH2Cl2CH3O
H:CH3COOH = 90:10:1）に付し、N-[3-[(3-フェニルプロピル)(ヒドロキシ)ホス
フィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン
二リチウム塩(70mg;収率31％)を固化しやすい油として得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.63(t,3H);0.77(t,3H);
0.80-2.20(m,11H);2.57(q,2H);2.71(m,1H);2.86-3.45(m,2H);
4.76(m,0.5H);4.98(m,0.5H);7.00-7.60(m,14H)．
同様の方法により、下記の化合物を製造した：N-[3-[(4- フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニ ル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン二ナトリウム塩（化合物２） 1
H-NMR(200MHz,D2O)：δ(ppm)0.29-0.69(m,6H);0.78-1.63(m,11H);
2.17-2.51(m,3H);2.63-3.19(m,2H);4.30-4.48(m,1H);
6.90-7.45(m,14H)．N-[[(4- フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]アセチル]-(1,1'-ビフェニ ル-4-イル)-L-アラニン二ナトリウム塩（化合物３） 1
H-NMR(200MHz,D2O)：δ(ppm):0.91-1.25(m,6H);2.20(m,2H);
2.24-2.58(m,2H);2.77(dd,1H);3.13(dd,1H);4.33(dd,1H);6.80-7.50(m,14H)．N-[3-[(4- フェニルブチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソプロピルプロピオ ニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン二ナトリウム塩（化合物４） 1
H-NMR(200MHz,D2O)：δ(ppm):0.38-0.76(m,6H);0.82-2.22(m,9H);
2.35-2.42(m,2H);2.34-2.49(m,1H);2.69-3.16(m,2H);
4.19-4.26,4.40-4.47(2m,1H);6.89-7.51(m,14H)．
実施例19N-[3-[(N'- ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)(ヒドロ キシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-
アラニンの製造
実施例17で製造した N-[3-[(N'-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチル
アミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビ
フェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(1.64g;2.3mmol)と水酸化リチウム
一水和物(0.386g;9.2mmol)の水：テトラヒドロフラン = 1:1混合物(60ml)溶液を
、窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。
反応混合物を水で希釈し、濃塩酸(1ml)で処理した。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発させ、N-[3-[(N'-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチルアミノメチル)
(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-
イル)-L-アラニン(1.55g;収率98％)を得た。1
H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):0.60(d,3H);0.68(d,3H);
0.90-1.95(m,5H);2.64(m,1H);2.83(t,2H);2.90(dd,1H);3.20(dd,1H);
3.45-3.65(m,4H);4.60(m,1H);5.05(s,2H);7.10-7.65(m,19H)．
実施例20N-[3-[(2- フェニルエチルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチ ルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン（化合物５）の製造
実施例19で製造した N-[3-[(N’-ベンジルオキシカルボニル-2-フェニルエチ
ルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'
-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン(1.53g;2.23mmol)の80％エタノール(100ml)溶
液を Parr の装置内で、木炭に担持させたパラジウム10％（0.3g）の存在下で水
素化した。
水素消費が完了した後、濾過により触媒を除去し、残った溶液から真空中で溶
媒を蒸発させ、結晶性生成物を得た。
濾過し、40℃で真空乾燥して、N-[3-[(2-フェニルエチルアミノメチル)(ヒド
ロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-
L-アラニン(0.9g;収率73％)を白色固体として得た。
融点229〜230℃1
H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):0.63(d,3H);0.72(d,3H);
1.05(m,2H);1.30-1.85(m,3H);2.60(m,1H);2.80-3.32(m,8H);
4.62(m,1H);7.20-7.61(m,14H)．
実施例21N-[3-[( アミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1 ,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル塩酸塩の製造
実施例10で製造したN-3-[(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)(メトキシ
)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラ
ニンメチルエステル(1.75g;2.87mmol)と 12N 塩酸(0.24ml;2.87mmol)のメタノー
ル(50ml)溶液を Parr の装置内で、触媒量の木炭に担持させたパラジウムの存在
下で室温において水素化した。
濾過して触媒を除き、減圧下で溶媒を蒸発させ、N-[3-[(アミノメチル)(メト
キシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-
アラニンメチルエステル塩酸塩(1.43g;収率97％)を得た。1
H-NMR(200MHz,D2O)：δ(ppm):0.56-0.70(2d,6H);1.00-1.40(m,3H);
1.80-2.03(m,2H);2.45-2.70(m,1H);2.80-3.20(m,4H);3.35-3.52(2d,3H);
3.55(s,3H);4.55(m,1H);7.12-7.50(m,9H)．
実施例22N-[3-[( ベンゾイルアミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピ オニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステルの製造
実施例21で製造した N-[3-[(アミノメチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソ
ブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル塩
酸塩(0.7g;1.37mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、塩化ベンゾイル(0.191ml;1.
64mmol)とトリエチルアミン(0.457ml;3.29mmol)を室温で攪拌しつつ添加した。
30分後に反応混合物を重亜硫酸カリウム２％水溶液(10ml)、水、重炭酸ナトリ
ウム２％水溶液(10ml)、及び水で順次洗浄した。
有機相を捕集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は塩化メチレン：メタノ
ール = 97:3）で精製し、N-[3-[(ベンゾイルアミノメチル)(メトキシ)ホスフィ
ニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニンメチ
ルエステル(0.66g;収率83％)を得た。1
H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):0.78-0.94(2d,6H);1.20-2.35(m,5H);
2.60-2.90(m,1H);2.95-3.26(m,2H);3.60-4.30(m,8H);4.75-5.00(m,1H);
7.12-7.55(m,12H);7.83(d,2H)．
実施例23N-[3-[( ベンゾイルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロ ピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン（化合物６）の製造
実施例19と同様の方法により、実施例22で製造した N-[3-[(ベンゾイルアミノ
メチル)(メトキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニ
ル-4-イル)-L-アラニンメチルエステル(0.64g;1.11mmol)を用いて、N-[3-[(ベン
ゾイルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチルプロピオニル]-(
1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン(0.56g;収率92％)を白色結晶性固体として
得た。
融点148〜150℃1
H-NMR(200MHz,D2O+NaHCO3):δ(ppm):0.60(d,3H);0.66(d,3H);
1.08-1.60(m,5H);2.41-2.60(m,1H);2.60-3.25(m,4H);4.35-4.42(m,1H);
7.08-7.50(m,14H)．
同様の方法により、以下の化合物を製造した：N-[3-[( フェニルアセチルアミノメチル)(ヒドロキシ)ホスフィニル]-2-イソブチ ルプロピオニル]-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-L-アラニン（化合物７）
融点176〜177℃1
H-NMR(200MHz,D2O+NaHCO3):δ(ppm):0.59,0.65(2d,6H);1.08-1.45(m,5H);
2.32-2.47(m,1H);2.50-3.11(m,4H);3.26(s,2H);4.32-4.39(m,1H);
7.04-7.46(m,14H)．
実施例24In vitro 薬理活性試験
a) NEP 阻害作用
C．Llorents et al.，Eur．J．Pharmacol.，69(1981)，113-116 に報告され
ている方法に従って NEP 阻害作用を評価した。
次のようにして腎臓皮質から膜を作成した。
体重約 300g の雄 Sprague-Dowley ラットから0〜4℃で腎臓を除去した。
皮質を注意深く切取り、薄片状に切断して均質化用緩衝液(1mM MgCl2，30mM N
aCl,0.02％ NaN3を含む10mMリン酸ナトリウム(pH 7.4))1:15 w/vに懸濁させた。
次いで Ultra-Turrax ホモジナイザを用いて組織を30秒間ホモジナイズした。
ホモジネート約 10ml を庶糖（41％w/v）10ml 上に層状に置き、固定角度ロー
タを用い、４℃において31200rpmで30分間遠心した。
緩衝液と庶糖の界面から膜を捕集し、50mM TRIS/HCl緩衝液（pH 7.4）で２回
洗浄し、再び同じ緩衝液に懸濁させて保存した。
膜は小量ずつに分けて -80℃で使用時まで保存した。
NEP 阻害作用の評価は次のような方法で行った。
上記の方法で作成した膜懸濁液（蛋白質濃度 5μg/ml）の一定量を、アミノペ
プチダーゼ阻害剤（ベスタチン 1mM）の存在下30℃で10分間プレインキュベート
した。
[3H][Leu5]-エンケファリン(15nM)と pH 7.4 の TRIS/HCl緩衝液(50mM)を加え
て容積を 100μｌとした。
インキュベーション（30℃、20分）は 0.1M HCl(100μｌ)を加えて停止させた
。
代謝産物[3H]Tyr-Gly-Gly をポリスチレンカラム(Porapak Q)を用いたクロマ
トグラフィーで定量した。
式 I の化合物で処理した膜調製物の代謝産物生成量を、処理しない膜調製物
のそれと比較して得られる阻害率を IC50値(nM)として表わした。
b) ACE 阻害作用
B．Holmquist et al.，Analytical Biochemistry 95，540-548（1979）に報告
されている方法に従って ACE 阻害作用を評価した。
ACE（250mU/ml、ウサギ肺により精製、EC 3.4.15.1，SIGMA）50μＭと式 I の
化合物 50μｌを定温キュベットにおいて37℃でプレインキュベートした。
反応はフリルアクリロイルフェニルアラニルグリシルグリシン（FAPGG-SIGMA
）0.8mM の添加によって開始させた。
同時にΔA/min および酵素反応速度曲線の回帰係数を計算するプログラムを備
えた Beckman DU-50 分光光度計を用いて 340nm における吸光度を５分間連続的
に記録した。
無処理調製物に対する式 I の化合物で処理した調製物の酵素阻害率を IC50値
(nM)値として表わした。
式 I の化合物はリチウム塩またはナトリウム塩の形で試験した。
化合物１、２、６及び７の ACE 阻害作用および NEP 阻害作用に関するIC50値
(nM)を表１に示す。
表１のデータは、本発明の目的である式 I の化合物が、顕著な混合ACE/NEP阻害
作用を有することを示している。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 モラッツォーニ，ガブリエル
イタリア国 Ｉ−20020 ライネート，ヴ
ィア ラブリオラ，12
【要約の続き】
有するアルコキシ、アルキル、チオアルキルまたはアル
コキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有する C1
−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノ
またはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノス
ルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有する
モノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原
子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボ
ニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換
基で置換されていてもよい；m は 0 または 1 であり；
X は水素またはフッ素原子であり；アステリスクで示し
た炭素原子は不斉炭素原子である。式 I の化合物は混
合ACE阻害及ひNEP阻害作用を有し、心臓血管系の疾病の
治療に有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ここで、 R はビフェニル基であり、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分が１〜 ６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルキルまたはアルコキシカルボニル基、 １個以上のフッ素原子を含有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ 基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、 アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アル キル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基 から選択された一以上の、同一または異なる置換基で置換されていてもよく； R1は水素原子、C1−C6直鎖もしくは分岐アルキル基、またはアルキル部分に炭素 原子１〜６個を有するアリールアルキル基であり、そのアリール部分はフェニル 基、ビフェニル基、ナフチル基、または窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテ ロ原子１もしくは２個を有する５員もしくは６員芳香族ヘテロ環であり、ハロゲ ン原子、ヒドロキシル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコキシ 、アルキル、チオアルキルまたはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原 子を有する C1−C3アルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミ ノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原 子１〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１ 〜６個を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基から選択された一以上 の、同一または異なる置換基で置換されていてもよく； R2は１個以上のフッ素原子または１個以上の -NH- 基を含んでいていもよい C1 −C6直鎖もしくは分岐アルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有し、１ 個以上の -NH- 基を含んでいてもよいアリールアルキル、アリールカルボニルア ミノアルキル、アリールアルキルカルボニルアミノアルキルもしくはアリールア ミノカルボニルアルキル基で、アリール部分がハロゲン原子、ヒドロキシル基、 アルキル部分に炭素１〜６個を有するアルコキシ、アルキル、チオアルキルまた はアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有する C1−C3アルキル基 、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ 基、アミノスルホニル基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたは ジアルキルアミノ基、アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するモノまたはジア ルキルアミノカルボニル基から選択された一以上の、同一または異なる置換基で 置換されていてもよい； m は０または１であり； X は水素またはフッ素原子であり； アステリスクで示した炭素原子は不斉炭素原子である； で表わされる化合物及びその薬学的に許容される塩。 ２）R が塩素原子、フッ素原子又はヒドロキシル基から選択された１〜３個の同 一または異なる置換基で置換されていてもよいビフェニル基であり；R1が直鎖ま たは分岐C1−C6アルキル基、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個を有しアリ ール基がフェニル基もしくはビフェニル基であるアリールアルキル基であり；R2 が直鎖もしくは分岐C1−C6アルキル基、またはアルキル部分が炭素原子１〜６個 を有しアリール基がフェニル基であるアリールカルボニルアミノアルキル、アリ ールアルキルカルボニルアミノアルキルもしくはアリールアルキル基であり；m が１であり、X が水素である、請求項１記載の化合物。 ３）R が 4-ビフェニル基であり；R1が直鎖または分岐C3−C6アルキル基であり ；R2がアルキル部分に炭素原子１〜３個を有しアリール基がフェニル基であるア リールカルボニルアミノアルキルまたはアリールアルキルカルボニルアミノアル キル基であり；m が 1 であり、X が H である、請求項２記載の化合物。 ４）ナトリウム、リチウム及びカリウムから選択されたアルカリ金属との塩の形 態である請求項１記載の化合物。 ５）式 ここで、R1、R2、m及びX は請求項１に記載の意味、Y はC1−C4アルキル、フェ ニル、またはアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルアルキル基から 選択された保護基 で表わされる化合物と、式 ここで、R は請求項１に記載の意味 で表わされるビフェニルアラニン誘導体との反応を含む、請求項１記載の式 Iで 表わされる化合物の製造方法。 ６）式 ここで、R2は請求項１に記載の意味、Y は C1−C4アルキル、フェニル、または アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフェニルアルキル基から選択された保 護基 で表わされる化合物と、式 ここで、R及びR1は請求項１に記載の意味 で表わされる化合物との反応を含む、請求項１記載の式 I において m = 1、X = H である化合物の製造方法。 ７）治療的に有効な量の、請求項１記載の式 I の化合物と、医薬品用賦形剤と を含有する医薬組成物。 ８）心臓血管系の疾病の治療を目的とする、請求項７記載の医薬組成物。
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