CH645538A5

CH645538A5 - Medikamente zur verwendung zusammen mit intrauterinvorrichtungen.

Info

Publication number: CH645538A5
Application number: CH1062879A
Authority: CH
Inventors: Seth Thomas Jun Shaw
Original assignee: Shaw Seth Thomas Jr
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1979-11-29
Publication date: 1984-10-15
Also published as: DE3069441D1; AU5307079A; JPS5612314A; EP0024779B1; AU538963B2; NO800475L; EP0024779A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Medikament zur Verwendung zusammen mit einer Intrauterinvorrichtung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Guanidine und/ so oder Amidine enthält.

Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf eine Intrauterinvorrichtung, die das weiter oben definierte Medikament enthält.

Die Amidine sind insbesondere aromatische Monoami-55 dine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diami-dine und als Guanidine werden vor allem aromatische Monoguanidine, aromatische Diguanidine, nicht-aromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine eingesetzt.

Das in der Intrauterinvorrichtung enthaltene Medika-6o ment wird vorzugsweise in einer vorbestimmten Menge/Tag abgegeben. Die in der Vorrichtung enthaltenen Medikamente weisen eine antiproteolytische Wirkung auf um Metrorrhagie (andauernde Gebärmutterblutung ausserhalb der Menstruation) und Menorrhagie (zu lange dauernde Regelblutung) zu 65 vermindern und/oder zu eliminieren und gleichzeitig weisen sie auch eine empfängnisverhütende Wirkung auf. Man nimmt an, dass Schmerzen und Krämpfe, welche mit dem Tragen eines Intrauterinpessares verbunden sind, vermindert

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oder eliminiert werden, wie auch die unerwünschte Ausstos-sung dieser Vorrichtung.

Es sind viele Formen und Konfigurationen von Intraute-rinvorrichtungen (Intrauterinpessaren) entworfen worden, um die Empfängnisverhütung bei Frauen zu erreichen, und derartige Mittel wurden auch angewandt. Solche Vorrichtungen stehen in einer Vielzahl von Formen zur Verfügung, wie z.B. eine Vorrichtung in T-Form (U.S. Patentschrift Nr. 3 533 406), ein Ring (U.S. Patentschrift Nr. 3 200 815); eine Y-Form, ein modifizierter Ring, wie z.B. der Ota-Ring und viele Modifikationen der obigen Formen einschliesslich flacher, plattenartiger Formteile, welche zwischen verschiedenen Teilen der Intrauterinvorrichtungen, welche ohne irgendwelchen damit zusammenhängenden Medikamenten zur Verfügung gestellt werden, bewirken bereits aufgrund ihrer Anwesenheit im Uterus eine Empfängnisverhütung.

Darüber hinaus können andere Intrauterinvorrichtungen Medikamente oder Drogen enthalten, welche mit einer eingeregelten Abgabegeschwindigkeit abgegeben werden, wodurch deren empfängnisverhütende Wirkung verstärkt wird. Bei derartigen Medikamenten mit kombinierten Intrauterinvorrichtungen wird im allgemeinen Kupfer oder Progesteron als empfängnisverhütendes oder befruchtungsverhinderndes Mittel verwendet. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass z.B. kupferabgebende Intrauterinvorrichtungen, wie auch Intrauterinvorrichtungen, welche keine Medikamente abgeben, dem Benützer Schmerzen und Krämpfe bereiten, wie auch Metrorrhagie und Menorrhagie hervorrufen. Dementsprechend sind starke Uterusblutungen (Hämorrhagie) mit oder ohne Schmerzen immer die Hauptgründe für die Entfernung derartiger Intrauterinvorrichtungen. Die progesteronabgeben-den Intrauterinvorrichtungen rufen wesentlich weniger starke Blutungen als andere Vorrichtungen hervor aber es scheint, dass bei ihnen wesentliche Komplikationen auftreten, die anscheinend damit zusammenhängen, dass Progesteron freigesetzt wird. Diese Komplikation ist die Extrauteringravidität, ectopische Schwangerschaft (Tubagravidität) usw.

Nicht desto trotz besteht aufgrund der allgemeinen Einfachheit und Sicherheit der Intrauterinpessare (Intrauterinvorrichtungen) die Hoffnung, dass diese eines Tages die ideale Verfahrensweise für eine weltweite Bevölkerungsbeschränkung ergeben, weil es sich aufgrund der Statistik herausgestellt hat, dass Intrauterinpessare eine empfängnisverhütende Wirksamkeit von 98-99% zeigen, und dass es für ihre Anwendung keine geistigen Anstrengungen benötigt und keine menschlichen Irrtümer möglich sind, wie z.B. bei anderen Arten von empfängnisverhütenden Mitteln und ebenso weil ihre fruchtbarkeitshemmende Wirkung vollständig reversibel ist und darüber hinaus zeigen sie minimale, wenn überhaupt etwelche systembedingte Effekte und ihre Wirksamkeit ist im wesentlichen auf den Uterus begrenzt. Es wird jedoch angenommen, dass noch ein grösserer empfängnisverhütender Effekt erreicht werden kann, indem man andere empfängnisverhütende Mittel zusammen mit einem Intrauterinpessar anwendet, wobei diese Mittel keine wesentlichen nachteiligen Nebenwirkungen aufweisen, wie sie oben erwähnt sind.

Dementsprechend besteht ein Bedürfnis nach verbesserten, Medikamente enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche einen besseren empfängnisverhütenden Effekt aufweisen und bei welchen die Nebeneffekte der Schmerzen, Metrorrhagie und/oder Menorrhagie vermindert oder eliminiert sind und welche keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zeigen wie z.B. eine Eileiterschwangerschaft.

Weil die entzündliche Reaktion des Endometriums bei Verwendung von Intrauterinvorrichtungen bisher bekannt ist, hat es sich herausgestellt, dass die chronische Entzündung des Endometriums infolge von Langzeitanwendung von Intrauterinvorrichtungen eher eine humorale Reaktion (eine die Körperflüssigkeiten betreffende Reaktion) ist (begleitet von einer vergrösserten Gefässpermeabilität mit Oedembildung und Zwischengewebsblutungen) als eine immunologische oder 5 Zellreaktion (begleitet von der Infiltration von Immunkomplexen oder von Leucozyten, wie auch von Plasmazellen und Neutrophilen). Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Schädigungen in kleinen Gebärmutterschleimhautgefässen auftreten können, welche nahelegen, dass die Beschädigung durch io eine mechanische Verletzung der Uterusgewebe bewirkt wurde. Diese Schädigungen zeigen im allgemeinen keine hämo-statischen Verschlüsse mit Plättchen und/oder Fibrin. Darüber ist nachweisbar, dass die Fibrinolyse im Uterus aktiviert wird und zwar in Folge der Anwesenheit eines Intrauterin-i5 pessars. Diese Aktivierung kann dazu führen, dass die normale hämostatische Reaktion blockiert wird und zwar auf verschiedenen Stufen des Koagulationssystems. Darüber hinaus kann eine humorale Entzündung bewirkt, unterstützt oder verstärkt werden und zwar aufgrund eines oder aller der fol-2o genden Mechanismen:

1. Aktivierung des Komplementärsystemes und Histamin-freisetzung;

2. Aktivierung von Präkallikrein; und

3. Freisetzung von Fibrinzersetzungsfragmenten.

25 Histamin kann eine Gefässerweiterung bewirken und die Gefässpermeabilität erhöhen. Kallikrein (aktiviertes Präkallikrein) setzt Bradykinin frei, welches einen Effekt bewirken kann, der ähnlich demjenigen von Histamin ist und es kann ebenso Krampfbildung und Schmerzen verursachen. 30 Fibrinzersetzungsfragmente können die Gefässeffekte von Histamin und Bradykinin verstärken. Zusammen mit der Zerstörung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium), bewirkt durch die Kontraktibilität des Gebärmutterwandmuskels (Myometriums), um die relativ unelastischen oder 35 unnachgiebigen Intrauterinpessare herum, was ebenso zusammen mit erhöhter Prostaglandinsynthese und Freisetzung verbunden sein kann, kann vorausgesagt werden, dass eine starke Blutung von aufgerissenen oder gebrochenen Gefäs-sen auftreten wird. Aufgrund dessen kann die Einführung von 40 Medikamenten enthaltenden Intrauterinpessaren, welche wirksame Inhibitoren für die Plasminogenaktivierung und Plas-minaktivität (fibrinolytische Aktivität) enthalten und welche im Uterus während einer langen Zeitspanne abgegeben werden, eine Erleichterung bei den oben erwähnten unerwünsch-45 ten Wirkungen bringen.

Es hat sich ebenso herausgestellt, dass die aufgrund der Anwendung von Intrauterinpessaren auftretenden Uterusblutungen abgeschwächt werden können, indem man therapeutisch (oral) fibrinolytische Inhibitoren, wie z.B. s-Amino-50 capronsäure (EACA) und «Transamin» (trans-4-(Aminome-thyl)cyclohexan-carbonsäure) verabreicht. Es hat sich ebenso herausgestellt, dass ein mit s-Aminocapronsäure beladenes Intrauterinpessar, welches in den Uterus von Resusaffen eingebracht wird, eine verbessernde Wirkung bezüglich des 55 Menstruationsblutverlustes bringt, und es waren keine sichtbaren systemischen Wirkungen aufgrund solcher mit Medikamenten versehenen Vorrichtungen auf die fibrinolytische Aktivität bei diesen Tieren festzustellen. Doch weder e-Ami-nocapronsäure noch Transamin (trans-4-(Aminomethyl)-cyclo-60 hexan-carbonsäure) sind geeignete Mittel für eine langzeitige Intrauterinmedikation. Erstens sind sie keine hochwirksamen antifibrinolytischen Mittel und sie müssten in relativ hohen Dosierungen in die Uterushöhlung eingebracht werden. Dementsprechend wäre ein mit Medikamenten beladenes Intra-65 uterinpessar bezüglich des Medikamentes bereits nach einer kurzen Zeitspanne erschöpft oder es müsste eine unannehmbar grosse Vorrichtung angewandt werden. Darüber hinaus stellen e-Aminocapronsäure und Transamin kleine Moleküle

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dar, welche stark difundieren u. in Wasser löslich sind. Dementsprechend ist die Freisetzung dieser Medikamente mit konstanter Geschwindigkeit innerhalb der Gebärmutter aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar schwierig zu beherrschen und wirksame Konzentrationen innerhalb des Uterus sind schwierig aufrecht zu erhalten. Dementsprechend sind Inhibitorkonzentrationen von e-Amion-capronsäure bzw. Transamin zwischen etwa 1 X 10~3 und 1 X 10"4 Mol/Liter, nämlich die Konzentrationen, bei welchen die genannten Medikamente jeweils wirksam sind, während einer längeren Zeitspanne im allgemeinen nicht erreichbar, wenn man die Menge an Medikamenten in Betracht zieht, welche in ein Intrauterinpessar eingebracht werden kann und wenn man die Diffusions- und Löslichkeitseigen-schaften dieser Verbindungen bedenkt sowie auch die Geschwindigkeit des Wasserkreislaufes innerhalb des Uterus.

Während bisher einige Hinweise dafür bestanden, dass gewisse Verbindungen, die für die Behandlung von Protozoen-, Bakterien- und Pilzinfektionen verwendet wurden,

auch antifibrinolytische Eigenschaften aufweisen, wurde bisher noch kein Anhaltspunkt gefunden, dass diese Substanzen auch empfängnisverhütende Wirkung aufweisen, wenn man sie in Intrauterinpessaren anwendet.

Erfindungsgemäss werden also Medikamente zur Verwendung zusammen mit Intrauterinvorrichtungen zur Verfügung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine oder mehrere Guanidine und/oder Amidine enthalten. Bevorzugt sind aromatische Monoamidine und vor allem aromatische Diamidine.

Es wurde bisher jedoch noch nicht erkannt, dass die antifibrinolytische Wirkung dieser Verbindungen im Uterus die Metrorrhagie und Menorrhagie erleichtert. Da trotz der Linderung derartiger Blutungen ausserhalb der Menstruation und Verminderung der verlängerten Menstruationsblutungen der Schmerz und die Krämpfe erhalten bleiben, welche mit der Anwendung von Intrauterinpessaren im Zusammenhang stehen, ist dies weiterhin ein wesentlicher Nachteil für die wirksame und extensive Verwendung von mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessaren zur Begrenzung des Bevölkerungswachstums.

Zusätzlich zu den bisher erwähnten Arten von Intrauterinpessaren wurden auch bisher schon Intrauterinvorrichtungen zur Verfügung gestellt, bei welchen die gesamte Vorrichtung oder ein Teil der Vorrichtung hohl ist und wobei die Vorrichtung Wände aufweist, welche eine Höhlung umgeben. Derartige Vorrichtungen sind beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 3 896 819 beschrieben und andere Arten derartiger Vorrichtungen sind beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 3 710 795 beschrieben, welche eine Höhlung aufweisen, die mit einer festen Matrix ausgefüllt ist, welche ein Medikament enthält, und ebenso finden sich Hinweise in anderen Patentschriften zum Stand der Technik. Ähnlicherweise wurden bisher auch aufblasbare Intrauterinpessare vorgeschlagen, bei welchen die Wände des Intrauterinpessares flexibel sind und welche in den Uterus in unaufgeblasenem Zustand eingebracht werden anschliessend aufgeblasen werden.

Es wurde jedoch bei keiner der nach dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen ein Medikament zur Verfügung gestellt, welches mit einer kontrollierten Geschwindigkeit während einer längeren Zeitspanne abgebbar ist und wobei das Medikament nicht nur eine antiproteolytische Wirkung, sondern auch eine verbesserte empfängnisverhütende Wirkung zeigt. Dementsprechend besteht seit langem ein Bedürfnis nach einer Intrauterinvorrichtung, welche die obigen erwünschten Eigenschaften aufweist.

Darüber hinaus werden viele Intrauterinpessare, die nach dem Standpunkt der Technik gebaut sind, häufig ausgestos-

sen. Eine derartige unerwünschte Ausstossung ist ein weiterer Nachteil der bisher bekannten Intrauterinpessare.

Dementsprechend besteht seit langem ein Bedürfnis nach Medikamente enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche 5 nicht nur die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessares verstärken, sondern welche ebenso eine Verminderung oder Beseitigung von Metrorrhagie oder Menorrhagie während einer längeren Zeitspanne bewirken, wie auch die Verminderung von Schmerzen und Krämpfen, die im Zusam-io menhang mit der Benützung der Intrauterinvorrichtung entstehen, wie auch eine Verminderung der Tendenz von deren Ausstossung.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung bessere Medikamente zur Verfügung zu stellen, die in 15 Medikamente enthaltenden Intrauterinpessaren bzw. Vorrichtungen enthalten sind.

Ein weiteres bevorzugtes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Intrauterinvorrichtung zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte empfängnisverhütende Wirkung aufweist. 20 Bevorzugte erfindungsgemässe Medikamente und damit auch entsprechende Vorrichtungen vermindern die Metrorrhagie und Menorrhagie.

Bevorzugte, erfindungsgemässe Medikamente enthaltende Intrauterinvorrichtungen vermindern Schmerzen und 25 Krämpfe, welche allgemein im Zusammenhang mit der Anwendung von Intrauterinvorrichtungen auftreten und auch die Ausstossung dieser Vorrichtungen wird minimalisiert.

Die antiproteolytische Wirkung und insbesonders die antifibrinolytische Wirkung der aromatischen Monoamidine, so aromatischen Diamidine und nicht aromatischen Diamidine kann eine Verminderung der Blutungen ausserhalb der Monatsregel und verlängerte Monatsregelblutungen vermindern, und zwar aufgrund spezieller Eigenschaften, welche mit der Reaktion mit der Gebärmutterschleimhaut und/oder der Ute-35 rusflüssigkeit in Gegenwart einer Intrauterinvorrichtung zusammen hängen. Es wird weiterhin angenommen, dass die Verhinderung von anderen proteolytischen Systemen im Endometrium und/oder der Muskelwand des Uterus Schmerzen und Krämpfe reduzieren oder zum Verschwinden brin-40 gen kann, welche im Zusammenhang mit der Benützung von. Intrauterinvorrichtungen entstehen wie auch zur Minimali-sierung des Risikos deren Ausstossung beitragen. Die genannten Amidine und insbesonders die aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidine und nicht aromatischen 45 Diamidine besitzen die erwünschten Eigenschaften und aufgrund ihrer antifibrinolytischen und anderer antiproteolytischen Wirkungen können sie Metrorrhagie und/oder Menorrhagie vermindern oder zum Verschwinden bringen.

Es war bisher nicht bekannt, dass Guanidine eine anti-50 proteolytische Wirkung und eine antifibrinolytische Wirkung im Uterus zeigen und ebenso war es nicht bekannt, dass sie eine blutungshemmende Wirkung oder eine empfängnisverhütende Wirkung besitzen. Es hat sich nun jedoch herausgestellt, dass Guanidine zusätzlich zu den Amidinen derartige 55 Eigenschaften aufweisen, und man nimmt an, dass sie sogar noch wirksamer sind.

Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass völlig unerwarteter Weise die Anwendung von aromatischen Diamidi-nen und/oder von Guanidinen zusammen mit Intrauterin-60 Vorrichtungen dazu führt, dass die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessares verstärkt wird. Es hat sich ebenfalls herausgestellt, dass die Guanidine bei Anwendung zusammen mit Intrauterinvorrichtungen, die auf der Intra-uterinpessaranwendung beruhenden Blutungen vermindern 65 und gleichzeitig den empfängnisverhütenden Effekt des Intrauterinpessares erhöhen, indem eine antiproteolytische und insbesonders antifibrinolytische Wirkung im Uterus hervorgerufen wird. Dementsprechend können die so behandelten

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Intrauterinpessare zusätzlich eine grössere Empfängnisverhütende Wirkung aufweisen als bisher bekannte Intrauterinpessare, unabhängig davon, ob mit oder ohne Medikamente ausgerüstet. Diese unerwarteten Resultate scheinen darauf zu beruhen, dass die Amidine und/oder Guanidine auf das fruchtbare Ei oder die Blastocysten (Embryo vor der Einpflanzung) einwirken und so eine degenerative Wirkung haben. Die Diamidine bzw. Guanidine könne darüber hinaus auch auf die Spermien einwirken und sie entweder abtöten oder sie bezüglich der Befruchtung unwirksam machen.

Es wird weiterhin angenommen, dass bestimmte antiproteolytische Wirkungen der aromatischen Diamidine bzw. der Guanidine die Schmerzen und Krämpfe, die sehr häufig in Zusammenhang mit der Benutzung von Intrauterinpessaren auftreten, vermindern oder eliminieren können. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Medikament eine derartige Substanz, welche in einen Intrauterinpessar-Grundkörper, der in den Uterus eingeführt werden kann, eingebracht werden kann. Dieser Form-körper kann von irgendeiner erwünschten Form und Konfiguration sein, z.B. in Form von hierzu benützten Intrauterinpessaren oder er kann irgend eine andere Form besitzen. Das erfindungsgemässe Medikament kann aus einer oder mehreren der beschriebenen Verbindungen aufgebaut sein, wobei man diese bevorzugt aus den folgenden Klassen von Verbindungen auswählt: aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diamidine bzw. aromatische Monoguanidine, aromatische Diguanidine, nichtaromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguani-■ dine sowie ferner Mischungen der oben genannten Verbindungen miteinander und mit anderen Amidinen. Diese Verbindungen werden gewöhnlich in dem Formkörper in derartiger Weise angeordnet, dass ihre Abgabegeschwindigkeit über eine längere Zeitspanne innerhalb vorbestimmter Grenzen eingeregelt werden kann. Unter dem Ausdruck Medikament, wie er hier verwendet wird, wird entweder eine einzige oder eine Mischung von mehreren der oben erwähnten Verbindungen aus den Gruppen der Amidine, bzw. Guanidine verstanden.

Der Grundkörper des Intrauterinpessares ist üblicherweise eine Polymermatrix, die in der Regel eine der oben erwähnten Formen bzw. Konfigurationsformen aufweist, wie z.B. Formkörper aus Polyäthylen; das Medikament kann in Form einer einfachen Mischung mit der Polymermatrix angewandt werden. Die Form, die Beladung und andere Charakteristika, wie z.B. die Hydrophobizität der Medikamentenmoleküle wie auch die Charakteristika der Polymermatrix des Grundkörpers können derartig eingestellt werden, dass die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Vorrichtung geregelt ist, wenn diese in den Uterus eingebracht wird, um eine erwünschte Abgaberate des Medikamentes über einen vorbestimmten Zeitraum zu gewährleisten, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet.

Bei einer bevorzugten Ausbildungsform der Vorrichtung wird das Medikament zusammen mit einem biologisch abbaubaren Polymer oder Copolymer, beispielsweise einem anderen Amidin, Guanidin oder e-Aminocapronsäure zur Verfügung gestellt und man vermischt es mit dem Träger der Polymermatrix des Grundkörpers.

Bei einer weiteren Anwendungsform kann das Medikament in einem biologisch abbaubaren Polymer oder Copolymer zur Verfügung gestellt werden und zwar indem es co-valent oder nicht covalent an die Polymermatrix der Vorrichtung gebunden ist, und zwar innerhalb des Materials oder auf der Oberfläche der Polymermatrix des Grundkörpers.

In weiteren Ausführungsformen besteht die Möglichkeit, die oben erwähnten Anwendungen kombiniert mit einer Ober-flächenbeschichtung aus dem Grundkörper einzusetzen, wobei die Oberflächenbeschichtung ein biologisch abbaubares ver-netztes Polymer oder Copolymer des Medikamentes enthält, welches covalent an der Oberfläche gebunden ist. Derartige Ausführungsformen können weiche Hydrogelbeschichtungen zur Verfügung stellen, welche die Verträglichkeit mit den Uteruswänden erhöht, um die Rückhaltefähigkeit des mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessares im Uterus während! einer gewissen Zeitspanne nach Einführung zu erhöhen. Es hat sich herausgestellt, dass die unerwünschte Ausstossung oftmals während dieser Zeitspanne auftritt.

Bei einer weiteren Ausbildungsform, welche mit irgendwelchen der oben angegebenen Verwendungsarten kombiniert werden kann, wird eine Beschichtung zur Verfügung gestellt, die einen Teil oder die Gesamtoberfläche des Grundkörpers bedeckt. Die Beschichtung kann covalent an die Oberfläche des Grundkörpers gebunden sein und besteht vorzugsweise aus nicht biologisch abbaubarem Monomer, Dimer, Oligomer oder vernetztem Polymer des Medikamentes. Eine derartige Anwendung stellt einen verlängerten Oberflächeneffekt zur Verfügung, wodurch die schädigenden Wirkungen auf die Uteruswand vermindert werden und gleichzeitig wird die erwünschte, über eine längere Zeitspanne andauernde Abgabe des Medikamentes aus dem Grundkörper erreicht.

Das Bluten der Gebärmutterschleimhaut im Kontakt mit dem Intrauterinpessar tritt an der Oberfläche der Gebär-mutterschleimhaut auf. Die Inhibierung des Plasminogen-aktivators und des Plasmins durch Feststoff-Enzym-Inhibito-ren, z.B. die mit der Oberfläche verbundenen Medikamente, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, können andauernd während der Benützung des Intrauterinpessares dazu führen, dass eine Verminderung der Blutungen an der Grenzfläche zwischen Gebärmutterschleimhaut und dem Intrauterinpessar eintritt. Bei einer weiteren Ausführungsform kann die Oberfläche des Grundkörpers irgend einer der oben erwähnten Ausführungsformen teilweise mit Kupfer, wie z.B. Draht, Plattierung oder ähnlichem, bedeckt werden, um eine zusätzliche empfängnisverhütende Wirkung der Vorrichtung zu gewährleisten.

Die erfindungsgemässen Medikamente können entweder in ihrer freien Form oder in Form bestimmter Ester, beispielsweise als 2-Hydroxiäthansulfonsäureester oder in Form bestimmter Salze, wie z.B. als Hydrochloride oder Phosphate, eingesetzt werden, abhängig vom Grad der Löslichkeit, der in der Uterusflüssigkeit erwünscht wird, um die Abgabegeschwindigkeit zu bestimmen und ebenso die Aufnahmegeschwindigkeit durch das Gewebe, wie auch um die Wirksamkeit der jeweils angewandten Verbindung zu erhöhen.

Bei einer weiteren Ausführungsform kann sich das Medikament in konzentrierter Form in einer Höhlung des Intrauterinpessares, bei welchem die Wände des Intrauterinpessares eine Höhlung begrenzen, welche gegenüber dem Medikament permeabel ist, befinden. Die Höhlung muss vorzugsweise von halbfesten oder flexiblen Bänden umgeben sein. Die Erfindung wird nun anhand von bevorzugten Ausführungsformen näher beschrieben.

Wie bereits weiter oben festgestellt, betrifft die vorliegende Erfindung ein Medikament für mit Medikamenten versehene Intrauterinpessare, wobei die Medikamente zusammen mit einem Intrauterinpessar verwendet werden. Unter -dem Begriff «Medikament», wie er hier in der Beschreibimg wie auch in den Patentansprüchen verwendet wird, bezeichnet dieser einzelne Verbindungen oder Mischungen von mehreren aktiven Verbindungen, wobei es sich hier um Amidine und insbesonders aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diamidine bzw. Guanidine und insbesonders aromatische Monoamidine, aromatische Diamidine und nicht-aromatische Diamidine, bezie5

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IS

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30

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45

50

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65

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hungsweise Guanidine und vor allem, aromatische Monoguanidine, aromatische Diguanidine und nicht-aromatische Monoguanidine, sowie nicht-aromatischen Diguanidine handelt.

Die aromatischen Amidine können aromatische Monoamidine der allgemeinen Formel (I)

sein, wobei in dieser Formel R eine aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe oder eine aliphatische Gruppe ist, die gegebenenfalls Heteroatome enthält.

Bevorzugte aromatische Diamidine weisen die Formel auf

2

,^WH

Nnh

• NH

wobei jede Amidingruppe (C^ ) bezüglich der Gruppe

NH,

Rx in Meta- oder ParaStellung angeordnet sein kann und wobei:

Rx eine verbindende Gruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenstoffkette der Formel

CxHy,

worin x 3 bis 9 und y 6 bis 18 bedeuten,

die als solche oder über Ätherbindungen oder Esterbindungen an die Benzolkerne gebunden ist, und

R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxygruppen, Alkyl-gruppen oder andere Substituenten bedeuten und einen Benzolkern darstellt. Ein bevorzugtes Medikament enthält eine Mischung aus 2 oder mehr Verbindungen der Formel I oder II.

In der folgenden Tabelle I sind die bevorzugt nützlichen aromatischen Diamidine zusammengestellt.

TABELLE I Aromatische Diamidine

Name der aktiven Verbindung

Ri

Kohlenstoffkette

R2

Rs relative Wirksamkeit

Dibrompropamidin c3h6

Br

1,0

Phenamidin

—

H

h

0,2

Octamidin c-ah16

H

2,6

m-Pentamidin c5H10

H

0,6

Hexamidin

CgHj2

H

1,6

Dichlorhexamidin

^èP-ì2

Cl

1,9

Pentamidin c5H10

H

2,4

Name der aktiven Ri Rz Ra rela-

Verbindung Kohlen- tive stoffkette Wirk samkeit

Mono j odhexamidin c6h]2

i

H

Dibrompentamidin

C5Hw

Br

Propamidin c3h6

H

Heptamidin c,h14

H

Düodpentamidin c6h10

i i

Dij odhexamidin

C6Hj2

i i

Butamidin c4h8

H

Monochlorpropamidin c3h6

cl h

Monochlorbutamidin c4h8

cl

H

Monochlorpentamidin c5h10

cl

H

Monochlorhexamidin c6h12

CI

H

Monochlorheptamidin c,h14

Cl h

Monochloroctamidin cgh16

Cl

H

Monochlornonamidin cgh18

Cl

H

Monobrompropamidin c3H6

Br

H

Monobrombutamidin c4h8

Br

H

Monobrompentamidin c5h10

Br

H

Monobromhexamidin ceh12

Br

H

Monobromheptamidin c,h14

Br

H

Monobromoctamidin c8h16

Br

H

Monobromnonamidin c9h18

Br

H

Monojodpropamidin c3h6

i

H

Monojodbutamidin c4h6

i

H

Monojodpentamidin c5h10

i

H

Monojodhexamidin c6h12

i

H

Mono j odheptamidin c,h14

i

H

Monojodoctamidin cOh16

i

H

Mono j odnonamidin cghig i

H

Dichlorpropamidin c3H6

Cl

Dichlorbutamidin c4h8

Cl

Dichlorpentamidin

CSH10

Cl

Dichlorhexamidin c6H12

Cl

Dichlorheptamidin

C,H14

Cl

Dichloroctamidin

C5Hw

Cl

Dichlornonamidin

CaH19

Cl

Dibrompropamidin

C3H6

Br

(schon erwähnt)

Dibrombutamidin c4h8

Br

Dibrompentamidin c5h10

Br

Dibromhexamidin c-sh^

Br

Dibromheptamidin c7h14

Br

Dibromoctamidin c-shjg

Br

Dibromnonamidin cgh18

Br

Diiodpropamidin c3H6

i i

Diiodbutamidin c4h8

i i

Düodpentamidin g5h10

i i

Diiodhexamidin

i i

Diiodheptamidin

C,H14

i i

Diiodoctamidin c8h16

i i

Diiodnonamidin cgh18

i i

Monochlormonobrom-

c3H6

Cl

Br propamidin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Name der aktiven Ri . R2 Re rela- Name der aktiven Ri Ra Re rela-

Verbindung Kohlen- tive Verbindung Kohlen- tive stoffkette Wirk- stoffkette Wirksame sam-keit 5 keit

Monochlormonobrom-butamidin

Monochlormonobrom-pentamidin

Monochlormonobrom-hexamidin

Monochlormonobrom-heptamidin Monochlormonobrom-octamidin

Monochlormonobrom-

nonamidin

Monochlormonoiod-

propamidin

Monochlormonoiod-

butamidin

Monochlormonoiod-

pentamidin

Monochlormonoiod-

hexamidin

Monochlormonoiod-

heptamidin

Monochlormonoiod-

octamidin

CÄ

c5h10

CgHjg c7h14

CgHla c3h6

c4h8

c5h10

c6h12

c,h14

C„H1(

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

Br

I

25

Monochlormonoiod-

cgh18

Cl I

nonamidin

Monobrommonoiod-

c3h6

Br I

propamidin

Monobrommonoiod-

c4h8

Br I

butamidin

Monobrommonoiod-

c5hw

Br I

pentamidin

Monobrommonoiod-

c(jh12

Br I

hexamidin

Monobrommonoiod-

c7h14

Br I

heptamidin

Monobrommonoiod-

c8h16

Br I

octamidin

Monobrommonoiod-

cgh18

Br I

nonamidin

Zusätzlich zu den in der Tabelle 1 zusammengestellten aromatischen Diamidinen, können andere aromatische Di-30 amidine, aromatische Monoamidine und nicht-aromatische Diamidine ebenso im erfindungsgemässen Medikament enthalten sein.

Weiterhin hat sich herausgestellt, dass folgende Verbindungen ebenfalls sehr nützlich und aktiv sind:

9

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Medikament spezielle Formel

3,8-Di(m-amidinophenyldiazoamino)-5-äthyl-6-phenylphen-anthridiniumchlorid-dihydrochlorid-hydrat (aromatisches Diamidin)

H

8-(m-Amidophenyldiazoamino)-3-amino-5-äthyl-6-phenyl-

phenanthridiniumchlorid

(aromatisches Monoamidin)

l,4-Di-(p-amidinophenoxy)-cyclohexan (aromatisches Diamidin)

N-N=N

N-C„Hr .Cl" Ml 2 5

NH NH,

l,4-Di(2-amidinovinyl)-cyclohexan (nicht-aromatisches Diamidin)

HN

H2N

S

■HC=IIC-

^ C

NH

CH=CH=C*

^NH.

nidine. Die aromatischen Guanidine können aromatische Monoguanidine der allgemeinen Formel:

(IH)

Die relative Wirksamkeit, die in Tabelle 1 angegeben ist, wird in Beziehung zu Dibrompropamidin ausgedrückt, welches sich als hochwirksamer fibrinolytischer Inhibitor herausgestellt hat. Die numerischen Werte werden ausgedrückt als Reziprok-Werte der Konzentrationen des Medikamentes, welche äquivalente Inhibition relativ zu Dibrompropamidin bewirkt.

Die Gruppe der bevorzugten aktiven Verbindungen um-fasst auch Guanidine und insbesonders die aromatischen Monoguanidine, aromatischen Diguanidine und nicht-aromatischen Monoguanidine sowie die nicht-aromatischen Digua-

sein, wobei in dieser Formel

R eine Kohlenstoffkette mit oder ohne andere Elemente

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(wie beispielsweise Wasserstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.) bedeutet; eine aromatische Gruppe, wie z.B. einen Benzolring, mit oder ohne weitere Kohlenstoffatome, Kohlenstoffketten und andere Elemente; cyclische, nicht-aro-matische Gruppen, wie z.B. Cyclohexan, mit oder ohne weitere Kohlenstoffatome, Kohlenstoffketten oder andere Elemente oder irgendwelche der obigen Gruppen in Kombination und das Symbol bedeutet einen Benzolring.

Als bevorzugt kann auch ein aromatisches Diguanidin der allgemeinen Formel

(meta) (meta)

sein, worin sich jede der beiden Guanidingruppen der Formel

NH

(—NH—C^ )

NH2

entweder in der MetaStellung oder der ParaStellung zu dem Rest Rj befindet, und in welcher Rj^ aus der folgenden Klasse von Gruppen ausgewählt ist:

a) eine Kohlenwasserstoffkette, die frei von an den Benzolkern gebundenen Ätherbindungen oder Esterbindungen ist,

b) eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine Ätherbindung oder Esterbindung aufweist, mit der sie an den Benzolkern gebunden ist,

c) eine Äther- oder Esterbindüng,

R2 und R, die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Chloratomen, Bromatomen, Jodatomen, Hydroxylgruppen oder Alkylgruppen aufweisen, und einen Benzolring darstellt.

Es sei festgehalten, dass die Reihe an Beispielen an aromatischen Diamidinen aus der vorangegangenen Tabelle I ebenso Beispiele für aromatische Diguanidine darstellen, wenn man jene für die letztere Klasse an Verbindungen die Guanidingruppen:

NH

(—NH—C^ )

NH,

anstelle der Amidingruppen:

NH

i-CC. )

NHs einführt.

Zwei Beispiele für aromatische Monoguanidine sind die folgenden:

.NH

•NH-

•0 C

NH

Äthyl-p-guanidinobenzoat und p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat (üblicherweise als NPGB bezeichnet).

Zwei Beispiele für aromatische Diguanidine sind die folgenden:

^H,

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat und

-NH-

HLCH.

1,3 bis-(2-Brom-4-guanidinophenoxy)-propan.

Die letztere Verbindung ist analog zu Dibrompropamidin (in Tabelle I), jedoch mit der Ausnahme, dass es sich dabei um ein Diguanidin handelt, anstelle eines Diamidines, in dem man die zwei Guanidingruppen:

NH

—NH—C^

NH2

an den beiden Kettenenden des Moleküls anstelle der beidten Amidingruppen:.

NH ^NH2

einführt.

Diesem Diguanidin wird in der vorliegenden Beschreibung der chemische Name gegeben anstelle des üblichen oder Trivial-Namens, wie z.B. Dibrompropaguanidin, weil diese Verbindung und ihre Analoga nicht allgemein gebräuchlich sind und es wurde ihnen bisher keine Gebrauchsnamen in der wissenschaftlichen Literatur zugeordnet. Die nicht-aro-matischen Guanidine können nicht-aromatische Monoguanidine der allgemeinen Formel:

NH

R—NH—CSÜ (V)

NHa sein, wobei R eine Kohlenstoffkette mit oder ohne andere Elemente (wie z.B. Wasserstoff, Stickstoff. Sauerstoff, Schwefel usw.); eine zyklische nicht-aromatische Gruppe (wie z.B. Cyclohexan) mit oder ohne zusätzliche Kohlenstoffatome, Kohlenstoffketten oder andere Elemente, bedeuten oder irgend eine Kombination der obigen Bedeutungen. Bevorzugt können nicht-aromatische Diguanidine der allgemeinen Formel

HN NH

^C—NH—R—NH—C^ (VI)

HjN NH,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

645538

eingesetzt werden, wobei in dieser Formel R eine Kohlenstoffkette mit oder ohne andere Elemente (wie z.B. Wasserstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.); eine zyklische nicht-aromatische Gruppe (wie z.B. Cyclohexan), mit oder ohne weitere Kohlenstoffatome, Kohlenstoffketten oder andere Elemente bedeutet oder auch irgend eine Kombination der obigen Bedeutungen.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Monoguanidin ist das folgende:

Name des Medikamentes bzw. der aktiven Verbindung

,NH

-NH-

h.

Guanidinocyclohexan.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Diguanidin ist das folgende:

hn < HjN

c— nh —ch —ch —

; nh nh,

1,4-Di (2-guanidinovinyl)cyclohexan. In den obigen Formeln bedeutet einen Cyclohexanring.

In der folgenden Tabelle II sind insbesonders nützliche aromatische Diguanidine zusammengestellt, die bevorzugt eingesetzt werden können und bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sehr nützlich sind, wobei Amidine, wie z.B. die Diamidine der Tabelle I, mit einem oder mehreren der Guanidine der Tabelle II gemischt werden können, um die erfindungsgemässen Medikamente bereit zu stellen.

TABELLE II Aromatische Diguanidine

Name des Medikamentes bzw. der aktiven Verbindung

Kohlenstoffkette Ri

Ra

R3

Dibrompropguanidin c3h6

Br

Phenguanidin

—

h

H

Octguanidin c8h16

H

h m-Pentguanidin c5hxo

H

Hexguanidin c6hi2

H

Dichlorhexguanidin c6h12

Cl

Pentguanidin c5h10

I

H

Monoiodhexguanidin c6h12

I

H

Dibrompentguanidin c5h10

Br

Propguanidin

CsH6

H

Heptguanidin c7h14

H

Diiodpentguanidin c5h10

I

Diiodhexguanidin

C6H12

I

Butguanidin c4h8

H

Monochlorpropguanidin c3h6

Cl

H

Monochlorbutguanidin c4h8

Cl

H

Monochlorpentguanidin Monochlorhexguanidin Monochlorheptguanidin io Monochloroctguanidin Monochlornonguanidin Monobrompropguanidin Monobrombutguanidin 15 Monobrompentguanidin Monobromhexguanidin Monobromheptguanidin Monobromoctguanidin 20 Monobromnonguanidin Moniodpropguanidin Monoiodbutguanidin Monoiodpentguanidin 2s Monoiodhexguanidin Monoiodheptguanidin Monojodoctguanidin Monoiodnonguanidin Dichlorpropguanidin Dichlorbutguanidin Dichlorpentguanidin Dichlorhexguanidin Dichlorheptguanidin 35 Dichloroctguanidin Dichlornonguanidin Dibrompropguanidin (bereits erwähnt) 40 Dibrombutguanidin Dibrompentguanidin Dibromhexguanidin Dibromheptguanidin 45 Dibromoctguanidin Dibromnonguanidin Diiodpropguanidin Diiodbutguanidin Diiodpentguanidin Diiodhexguanidin Diiodheptguanidin Diiodoctguanidin Diiodnonguanidin 55 Monochlormonobrom -propguanidin Monochlormonobrom -butguanidin m Monochlormonobrom -pentguanidin Monochlormonobrom -hexguanidin Monochlormonobrom -65 heptguanidin

Monochlormonobrom -octguanidin

Kohlenstoffkette Ri

R2

Rs c5h10

Cl h

C,HU

Cl h

c7h14

Cl h

c8h16

Cl h

c-ghij

Cl h

c3h6

Br h

c4h8

Br h

c5h10

Br h

Q)Hl2

Br h

c7h14

Br h

c8h16

Br h

c9hI8

Br h

c3h6

I

h c4h6

I

H

c5h10

I

h

I

h c,h14

I

h qih16

I

h c9hig

I

h

Cl

Cl c4h8

Cl

Cl c5h10

Cl

Cl c6hj2

Cl

Cl c,hi4

Cl

Cl c5h10

Cl

Cl cgh18

Cl

Cl c3H6

Br

Br c4h8

Br

Br c5h10

Br

Br c7h14

Br

C8H16

Br

CaH6

I

c4h8

I

c5h10

I

c7H14

I

c8h16

I

cgh18

I

c3h6

Cl

Br c4h8

Cl

Br c5h10

Cl

Br cSh12

Cl

Br c,h14

Cl

Br c8h16

Cl

Br

645 538

12

Name des Medikamentes Kohlen- R2 R3

bzw. der aktiven Verbindung stoff kette Ri

Monochlormonobrom -

c9h18

Cl nonguanidin

Monochlormonoiod -

csh6

Cl propguanidin

Monochlormonoiod -

c4h8

Cl butguanidin

Monochlormonoiod -

cä,

Cl pentguanidin

Monochlormonoiod -

c6h12

Cl hexguanidin

Monochlormonoiod -

c,H14

Cl heptguanidin

Monochlormoioiod -

c8hi6

Cl octguanidin

Monochlormonoiod -

cghjj

Cl nonguanidin

Monochlormonoiod -

c3H6

Br propguanidin

Monobrommonoiod -

qh„

Br butguanidin

Monobrommonoiod -

c5h10

Br pentguanidin

Monobrommonoiod -

Br hexguanidin

Monobrommonoiod -

c,h14

Br heptguanidin

Monobrommonoiod -

c8h16

Br octguanidin

Monobrommonoiod -

cghu

Br nonguanidin

Die aromatischen Diguanidine, welche in der Tabelle II zusammengestellt sind, weisen Trivial-Namen auf, die ähnlich denjenigen der aromatischen Diamidine der Tabelle I sind, und es sei festgehalten, dass auch andere aromatische Diguanidine, aromatische Monoguanidine, nicht-aromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine ebenso gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können.

Die exakten relativen Wirksamkeiten der aktiven Guanidine sind zur Zeit noch nicht vollständig bestimmt, jedoch ist es dem Fachmann durchaus in einfacher und rascher Weise möglich, die relative Wirksamkeit für irgendein gewähltes Guanidin zu bestimmen.

Wenn man die erfindungsgemässen Medikamente in einer Mischung mit einer Polymermatrix eines festen Intrauterinpessares (nämlich eines solchen ohne einer Höhlung) anwendet, so ist das Verhältnis von Medikament zu Basismaterial beispielsweise in der Grössenordnung von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% Medikament, bezogen auf das Gewicht des Intrauterinpessars, abhängig von der Wirksamkeit des angewandten Medikamentes und der jeweils angewandten Polymermatrix des Intrauterinpessares. Zusätzlich können die Form, die Beladung und andere Charakteristika des Medikamentenmoleküls, wie z.B. dessen Hydrophobizität wie auch ähnliche Charakteristiken der Polymermatrix verändert werden, um die im Einzelfall erwünschten Abgabegeschwindigkeiten des Medikamentes aus dem Intrauterinpessar zu erreichen, wenn dieses in den Uterus eingeführt wird.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Medikament als biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer zur Verfügung gestellt werden, welches in eine polymere Trägermatrix des Intrauterinpessares eingemischt wird, wobei die Auswahlen und Charakteristika wie oben definiert sind.

Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Medikament in Form eines biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren zur Verfügung gestellt und es ist kovalent mit der Polymermatrix des Intrauterinpessares verbunden und zwar, entweder sowohl innerhalb des Pessare® als auch auf dessen Oberfläche.

In allen oben beschriebenen Ausführungsformer können die erfindungsgemässen Medikamente auch als biologisch abbaubare vernetzte Polymer oder Copolymerbeschichtungen des Medikamentes, welche kovalent auf der Oberfläche der Polymermatrix des Intrauterinpessares gebunden sind, anwesend sein, um eine weiche Hydrogelbeschichtung auf diesem zu erreichen. Eine derartige Beschichtung neigt dazu, insbesonders wirksam zu sein, indem die Rückhaltung des Intrauterinpessares im Uterus während einer Zeitspanne bald;

nach dessen Einführung unterstützt wird. Die Beschichtung kann auf der gesamten Oberfläche oder nur auf einem Teil dieser Oberfläche angebracht sein.

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Medikament in Form eines nicht biologisch abbaubaren Monomeren, Dimeren oder Oligomeren oder in Form eines vernetzten Polymeren auf der äusseren Oberfläche der Polymermatrix des Intrauterinpessares aufgebracht, um einen länger andauernden Hydrogeleffekt an der Grenzfläche zwishen der Vorrichtung und den Uteruswänden aufrecht zu erhalten und gleichzeitig die vorher bestimmte Ab-gabegeschwindigkeit des Medikamentes dem Intrauterinpessar zur Verfügimg zu stellen. Eine Beschichtung kann gewährleistet werden, indem man zwischen den Medikamenten-mölekülen und der Oberfläche des Intrauterinpessares kova-lente Bindungen oder andere chemische Bindungen herstellt. Da das Bluten der Gebärmutterschleimhaut und der Grenzfläche zwischen der Gebärmutterschleimhaut und dem Intrauterinpessar stattfindet, kann die Feststoffenzyminhibition, welche durch das Medikament am Kontaktpunkt zwischen Gebärmutterschleimhaut und Intrauterinvorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die Blutungen vermindern, welche im Zusammenhang mit der Anwendung eines Intrauterinpessares auftreten.

Ferner ist es möglich, da Kupferabgabe ebenso erwiese-nermassen empfängnisverhütende Wirkung bei Intrauterinpessaren aufweist, einen Teil der Oberfläche des Intrauterinpessares mit einer Beschichtung aus Kupfer, beispielsweise mit Kupferdraht, Plattierung oder ähnlichem auszustatten. Selbstverständlich sollte eine derartige Beschichtung nicht die gesamte Oberfläche des Intrauterinpessares bedecken, weil dies sodann die Abgabe des Medikamentes bzw. dessen Exposition gegenüber der Uteruswand verhindern würde.

Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Medikamente in überraschender Weise empfängnisverhütende Wirkungen zeigen, und insbesondere die aromatischen Diamidine und die Guanidine, während von den ersteren bisher lediglich bekannt war, dass sie eine anti-protozoische, antibakterielle und fungizide Wirksamkeit besitzen. Es wird angenommen, dass dieser Effekt, welcher die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessares selbst verstärken sollte, auf die Aktivität des Medikamentes zurückzuführen ist und zwar auf seine Wirkung auf den sehr frühen Embryo und möglicherweise auf das Sperma.

Weiter wird angenommen, dass ein weiteres unerwartetes und überraschendes Resultat auf Grund der antiproteoly-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

645538

tischen Wirkung der Medikamente erhalten wird. Dieser Effekt ist eine Reduktion der Schmerzen und/oder Krämpfe und der Ausstossung, die bisher bei der Verwendung von Intrauterinpessaren auftraten, einschliesslich von Intrauterinpessaren, welche mit Medikamenten versehen waren.

Der Bereich von Konzentrationen, welche notwendig sind, um die erwünschten Effekte, die oben erwähnt wurden, zu erreichen, hängt selbstverständlich von dem jeweiligen Medikament oder der ausgewählten Kombination von Medikamenten ab. Beispielsweise, im Falle von Dibrompropamidin, welches in die Uterushöhlung eingeführt und in das Gebärmutterschleimhautwasser eingebracht wird und wobei ein Gebärmutterschleimhautwasser-Durchsatz von 200 Millilitern pro Tag und eine vollständige Verteilung des Medikamentes im Gebärmutterschleimhautwasser-Durchsatz angenommen wird, kann vermutet werden, dass bei einer intrauterinen Abgaberate von 50 bis 200 Microgramm pro Tag eine Konzentration von Dibrcmpropamidin im Bereich von 0,5 bis 2,0 X 10~6 mol pro Liter endometrial Wasser angezeigt wird. Da im allgemeinen keine vollständige Verteilung des Medikamentes im Endometrialwasser (Gebärmutterschleimhaut-flüssigkeit), welches täglich durchgesetzt wird, entritt, liegt die Konzentration des Medikamentes in der Uterushöhlung möglicherweise bei wesentlich höheren Werten, beispielsweise im Bereich von 10'B bis 10~4 mol pro Liter. Dieser Konfigurationsbereich ist ausreichend, um sowohl die antifi-brinolytischen Effekte, wie auch die empfängnisverhütenden Effekte oder fruchtbarkeitsmindernden Effekte, die erwünscht sind, zu erreichen, und es wird ebenso angenommen, dass die Verminderung der Schmerzen und Krämpfe sowie die Verminderung der Ausstossungswahrscheinlichkeit erreicht wird. Wegen der obigen Abgabegeschwindigkeit (50 bis 200 Microgramm pro Tag) und den bekannten Grössen der Intrauterinpessare, die bisher erhältlich sind und aufgrund der Mengen an Medikamenten, welche in derartige Vorrichtungen eingebracht werden können, kann eine wirksame Lebensdauer von beispielsweise mindestens 1 bis 3 Jahren bei derartigen mit Medikamenten versehenen Vorrichtungen erreicht werden.

In einer weiteren Ausführungsform kann das Medikament in Form einer konzentrierten wässrigen organischen oder nicht organischen hydrophoben Lösung im Innenraum eines Intrauterinpessares vorliegen. Dieser Innenraum kann mit einer halbfesten oder flexiblen Wand umgeben sein. Die Wände des Intrauterinpessares, welche die Höhlung umgeben, sind gegenüber dem Medikament vorzugsweise permeabel, wodurch dieses in den Uterus gelangen kann. Die äusseren s Oberflächen der Wandungen des Intrauterinpessares können mit irgend einer der oben erwähnten Beschichtungen beschichtet sein. Die Konzentration des Medikamentes in der Lösung, welche bei einer aufblasbaren Vorrichtung angewandt wird, reicht von 50 oder weniger bis 200 Milligramm pro jo Milliliter (5 bis 20 Gew.-%). Es kann sich dabei um eine Lösung oder Suspension handeln. Die Konzentration, welche in einer Vorrichtung mit einem hohlen Kern erforderlich ist, reicht von 10 bis 50 Gew.-% oder sie besteht aus kristallinen Medikamenten, welche in dem hohlen Kern ohne Lösungs-i5 mittel verpackt werden oder das Material besteht aus einer hochkonzentrierten Paste des Medikamentes mit einer minimalen Menge Lösungsmittel.

Mindestens ein aromatisches Guanidin NPGB, wie es oben näher gekennzeichnet is, weist eine antifibrinolytische 20 Wirkung in der Grössenordnung auf, welche etwa 100 Mal grösser ist als diejenige von Dibrompropamidin (auf einer molaren Konzentrationsbasis). Kleine Mengen wie nur z.B. 0,5 bis 2,0 Microgramm pro Tag Abgabe NPGB aus einem mit Medikamenten versehenen erfindungsgemässen Intra-25 uterinpessar kann bereits ausreichend wirksam sein. Dementsprechend liegt der geschätzte Rahmen der täglichen Abgabe des erfindungsgemässen Medikamentes aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar im Falle der Anwesenheit von Guanidinen im Bereich von beispielsweise 30 weniger als 0,5 Microgramm bis mehr als 200 Microgramm, abhängig von den jeweiligen Bestandteilen, die ausgewählt wurden, um in das Medikament eingebracht zu werden. Die nützliche Lebensdauer einer derartigen Vorrichtung, die beispielsweise 0,5 Microgramm pro Tag abgibt, kann bei wei-35 tem drei Jahre überschreiten. Der Fachmann kann selbstverständlich leicht geeignete Abgabegeschwindigkeiten ermitteln, welche für irgendwelche Medikamente oder Kombinationen von diesen angewandt werden sollen, wenn man den Prinzipien der vorliegenden Erfindung folgt, und im Zusammen-40 hang mit bekannten Prinzipien kann der Fachmann durchaus die gewünschten Abgabegeschwindigkeiten festlegen, um grösstmögliche Wirksamkeit zu erreichen.

Claims

645538

1,3 Bis-(2-brom-4-guanidinophenoxy)-propan,

,NH

-JH-C

NH,

NH

X *

NH NH,

Guanidinocyclohexan,

C—NH— CH «-'CH

> NH

—CH — CH—NH

NH„

hn nh

^c—nh—r—nh—c^ hjn nh2

(VI)

25 HN *

H2N

l,4-Di-(2-guanidinovinyl)cyclohexan

30 oder eine Mischung aus zwei oder mehr dieser Guanidine enthält.

13. Intrauterinvorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Medikament gemäss Anspruch 1 enthält.

14. Intrauterinvorrichtung nach Anspruch 13, dadurch 35 gekennzeichnet, dass sie ein Medikament gemäss einem der

Ansprüche 2-12 enthält.

15. Intrauterinvorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Trägermaterial enthält, welches eine langsame Freisetzung des Medikaments bewirkt.

40 16. Intrauterinvorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Medikament gemäss Anspruch 5 enthält.

enthält, in welcher R eine aus der folgenden Klasse von Gruppen ausgewählte Gruppierung ist:

a) eine Kohlenstoffkette, die frei von anderen Elementen ist,

b) eine Kohlenstoffkette, die mindestens ein weiteres Element aufweist,

c) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die frei von zusätzliche Kohlenstoffatome enthaltenden Gruppierungen, Kohlenstoffketten oder anderen Elementen ist,

di) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die mindestens eine weitere Gruppierung trägt, die eine Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, eine Kohlenstoffkette oder ein anderes Element ist,

e) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a), b), c) und d) genannten Gruppierungen.

1. Medikament zur Verwendung zusammen mit einer Intrauterinvorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Guanidine und/oder Amidine enthält.

2. Medikament nach Patentansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein aromatisches Monoamidin, ein aromatisches Diamidin, ein nicht-aromatisches Diamidin oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derartigen Verbindungen enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3

645538

b) eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine Ätherbindung oder Esterbindung aufweist, mit der sie an den Benzolkern gebunden ist, oder c) eine Äther- oder Esterbindung,

R2 und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Chloratomen, Bromatomen, Jodatomen, Hydroxylgruppen oder Alkylgruppen aufweisen, und

02n

3,8-Di(m-amidinophenyldiazoamino)-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid-dihydrochlorid-hydrat,

3. Medikament nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein aromatisches Monoamidin der Forme} I

c) eine Mischung aus einem Amidin und zwei oder mehr Guanidinen,

d) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und zwei oder mehr Guanidinen,

s e) ein Guanidin, oder f) eine Mischung aus zwei oder mehr Guanidinen enthält.

4. Medikament nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es

5 p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat.

0

.NH

— NH —C '

X

NH„

io p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat,

Br Br

-NH

NH„

-NH-

einen Benzolring darstellt.

5. Medikament nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mit antifibrino-lytischer antiproteolytischer bzw. empfängnisverhütender Wirkung mindestens ein Guanidin enthält.

6. Medikament nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es a) eine Mischung aus einem Amidin und einem Guanidin,

b) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und einem Guanidin,

einen Benzolkern bedeutet.

7. Medikament nach Patentanspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das in ihm enthaltene Guanidin .aus der folgenden Gruppe von Guanidinen ausgewählt ist:

io a) aromatische Monoguanidine,

b) aromatische Diguanidine,

c) nicht-aromatische Monoguanidine und d) nicht-aromatische Diguanidine.

8-(m-Aminophenyldiazoamino)-3-amino-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid,

l,4-Di-(p-amidinophenoxy)-cyclohexan,

l,4-Di-(2-amidinovinyl)-cyclohexan oder eine Mischung aus zwei oder mehreren derartigen Ami-dinoverbindungen enthält.

8. Medikament nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-

15 zeichnet, dass es ein aromatisches Monoguanidin der Formel

^NH

—NH C (in)

^NH„

worin R eine aliphatische Gruppe, eine aromatische Gruppe oder eine araliphatische Gruppe ist, die gegebenenfalls He-teroatome aufweist oder ein aromatisches Diamidin der Formel II

(meta) - ^%ta)

in welcher Rj eine verbindende Gruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenstoffkette der Formel

CXHV

worin x 3 bis 9 und y 6 bis 18 bedeuten, die als solche oder über Ätherbindungen oder Esterbindungen an die Benzolkerne gebunden ist, und

R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxygruppen, Alkyl-gruppen oder andere Substituenten bedeuten und enthält, in welcher R

a) eine Kohlenstoffkette, die frei von anderen Elementen ist,

25 b) eine Kohlenstoffkette, die mindestens ein anderes Element aufweist,

c) eine aromatische Gruppe, die frei von zusätzlichen Kohlenstoffketten und anderen Elementen ist,

d) eine aromatische Gruppe, die mindestens eine zusätz-30 liehe Gruppierung aus der Gruppe von Kohlenstoffatome enthaltenden Gruppierungen, Kohlenstoffketten und anderen Elementen enthält,

e) eine zyklische, nicht-aromatische Gruppe, die frei von zusätzliche Kohlenstoffatome enthaltenden Gruppen, Koh-

35 lenstoffketten und anderen Elementen ist,

f) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die mindestens eine weitere Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, 'Kohlenstoffkette oder andere Elemente aufweist, oder g) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a), b), 40 c), d), e) und f) genannten Gruppierungen ist, und

45

einen Benzolkern darstellt, enthält oder eine Mischung aus zwei oder mehr Verbindungen der Formel I oder II.

9. Medikament nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es ein aromatisches Diguanidin der Formel

(meta)

HK

V

H2N

(para)

•NH"

(para)

enthält, in welcher sich jede der beiden Guanidingruppen der Formel

NH

60 (—NH—Cf^ )

NH2

entweder in der Metastellung oder der ParaStellung zu dem Rest Rx befindet, und in welcher Rt aus der folgenden Klasse 65 von Gruppen ausgewählt ist:

10. Medikament nach einem der Patentansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass es ein nicht-aromatisches Mo-noguanidin der Formel

NH

R—.NH—C^ (V)

NH,

enthält, in welchem R eine der folgenden Gruppen ist:

a) eine Kohlenstoffkette, die frei von anderen Elementen ist,

b) eine Kohlenstoffkette, die mindestens ein weiteres Element aufweist,

c) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die frei von zusätzliche Kohlenstoffatome enthaltenden Gruppen, Kohlenstoffketten und anderen Elementen ist,

d) eine zyklische nicht-aromatische Gruppe, die zusätzlich mindestens eine Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, eine Kohlenstoffkette oder ein anderes Element enthält,

e) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a), b), c) und d) genannten Gruppen.

11. Medikament gemäss einem der Patentansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass es ein nicht-aromatisches Di-guanidin der Formel

H,N 15 2

CHjCH2CH2-

KG

12. Medikament gemäss einem der Patentansprüche 5-11, dadurch gekennzeichnet, dass es eines der folgenden Guanidine ch3ch2 0 — c-

Äthyl-p-guanidinobenzoat,

nh—c

nh nh,