CH646861A5

CH646861A5 - Medikamente enthaltende intrauterinvorrichtung.

Info

Publication number: CH646861A5
Application number: CH37780A
Authority: CH
Inventors: Seth Thomas Jun Shaw
Original assignee: Shaw Seth Thomas Jr
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-01-17
Publication date: 1984-12-28
Also published as: DE3069442D1; AU539106B2; US4284074A; NO800474L; EP0024780A1; AU5306980A; EP0024780B1; JPS5611057A

Description

35 Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Intrauterinvorrichtung, die Medikament enthält und in den Uterus einführbar ist. Die Vorrichtung besitzt eine Oberfläche, welche dazu bestimmt ist, mit dem Uterus in Berührung zu kommen. Derartige Intrauterinvorrichtungen werden auch Intrauterinpes-40 sare genannt. Sie besitzen mindestens in einem Teil dieser Vorrichtung erste Wände, die eine Höhlung umgeben. Bei den er-findungsgemässen Intrauterinvorrichtungen befindet sich in dieser Höhlung mindestens ein Medikament, welches z.B. eine an-tifibrinolytische Wirkung, eine reversible Antifruchtbarkeitswir-45 kung und eine antiproteolytische Wirkung besitzt. Die oben genannten ersten Wände der Intrauterinvorrichtung enthalten ein Polymer, welches eine vorher bestimmte Durchlässigkeit für das Medikament aufweist, so dass dadurch die Freigabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Höhlung bestimmt wird, so Es sind bereits viele Formen und Konfigurationen von Intrauterinvorrichtungen (Intrauterinpessaren) entworfen worden, um die Empfängnisverhütung bei Frauen zu erreichen, und derartige Mittel wurden auch angewandt. Derartige Vorrichtungen, die in einer Vielzahl von Formen zur Verfügung stehen, 55 wie z.B. Vorrichtung in T-Form, siehe US-Patentschrift Nr. 3 533 406; der Ring, wie z.B. in der Patentschrift Nr. 3 200 815 gezeigt; eine Y-Form, ein modifizierter Ring, wie z.B. der Ota-Ring und viele Modifikationen der obigen Formen einschliesslich flacher plattenartiger Formteile, welche zwischen verschie-60 denen Teilen der Intrauterinvorrichtung angebracht sind. Derartige Intrauterinvorrichtungen, welche ohne irgendwelchen damit zusammenhängenden Medikamenten zur Verfügung gestellt werden, bewirken aufgrund ihrer Anwesenheit im Uterus die Emp fängnisverhütung.

65 Darüber hinaus enthalten andere Intrauterinvorrichtungen Medikamente oder Drogen, welche mit einer eingeregelten Abgabegeschwindigkeit abgegeben werden, wodurch deren empfängnisverhütende Wirkung verstärkt wird. Bei derartigen Me-

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dikamenten mit kombinierten Intrauterinvorrichtungen wird im 3. Freisetzung von Fibrinzersetzungsfragmenten, allgemeinen Kupfer oder Progesteron als empfängnisverhüten- Histamin kann eine Gefässerweiterung bewirken und die des oder befruchtungsverhinderndes Mittel verwendet. Es hat Gefässpermeabilität erhöhen. Kallikrein (aktiviertes Präkal-sich jedoch herausgestellt, dass z.B. kupferabgebende Intraute- likrein) setzt Bradykinin frei, welches einen Effekt bewirken rinvorrichtungen, wie auch Intrauterinvorrichtungen, welche 5 kann, der ähnlich demjenigen von Histamin ist und es kann keine Medikamente abgeben, dem Benützer Schmerzen und ebenso Krampfbildung und Schmerzen verursachen. Fibrinzer-Krämpfe bereiten, wie auch Metrorrhagie und Menorrhagie. setzungsfragmente können die Gefässeffekte von Histamin und Dementsprechend sind starke Uterusblutungen (Hämorrhagie) Bradykinin verstärken. Zusammen mit der Zerstörung der Gémit oder ohne Schmerzen immer die Hauptgründe für die Ent- bärmutterschleimhaut (Endometrium) bewirkt durch die Kon-fernung derartiger Intrauterinvorrichtungen. Die progesteron- 10 traktibilität des Gebärmutterwandmuskels (Myometriums) um abgebenden Intrauterinvorrichtungen verursachen wesentlich die relativ unelastischen oder unnachgiebigen Intrauterinpessa-weniger starke Blutungen als andere Vorrichtungen, aber es re, was ebenso zusammen mit erhöhter Prostaglandinsynthese scheint, dass bei ihnen wesentliche Komplikationen auftreten, und Freisetzung einhergehen kann, kann vorausgesagt werden, die anscheinend damit zusammenhängen, dass Progesteron frei- dass eine starke Blutung von aufgerissenen oder gebrochenen gesetzt wird. Diese Komplikation ist die Extrauteringravität, l5 Gefässen auftreten wird. Aufgrund dessen kann die Einführung ectopische Schwangerschaft (Tubagravidität). von Medikamenten enthaltenden Intrauterinpessaren, welche

Nichtsdestotrotz besteht aufgrund der allgemeinen Einfach- wirksame Inhibitoren für die Plasminogenaktivierung und Plas-

heit und Sicherheit der Intrauterinpessare (Intrauterinvorrich- minaktivität (fibrinolytische Aktivität) enthalten und welche im tung) die Hoffnung, dass diese eines Tages die ideale Verfah- Uterus während einer langen Zeitspanne abgegeben werden,

rensweise für eine weltweite Bevölkerungsbeschränkung erge- 20 eine Erleichterung bei den oben erwähnten unerwünschten Ef-

ben, weil es sich aufgrund der Statistik herausgestellt hat, dass fekten bringen.

Intrauterinpessare eine empfängnisverhütende Wirksamkeit von Es hat sich ebenso herausgestellt, dass die aufgrund der An-

98-99% zeigen, und dass es keine geistigen Anstrengungen be- Wendung von Intrauterinpessaren auftretenden Uterusblutungen nötigt und weil sie auch weniger gegenüber menschlichen Irrtü- abgeschwächt werden können, indem man therapeutisch (oral)

mern anfällig sind als irgendwelche andere Arten von empfäng- 25 fibrinolytische Inhibitoren, wie z.B. Epsilonaminocapronsäure nisverhütenden Mitteln und ebenso weil ihr fruchtbarkeitshem- (EACA) und Transamin (trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-

mender Effekt vollständig reversibel ist, und darüber hinaus -carbonsäure), verabreicht. Es hat sich ebenso herausgestellt,

zeigen sie minimale, wenn überhaupt etwelche systembedingte dass ein mit Epsilonaminocapronsäure beladenes Intrauterin-

Effekte und ihre Wirksamkeit ist im wesentlichen auf den Ute- pessar, welches in den Uterus von Resusaffen eingebracht wird,

rus begrenzt. Es wird jedoch angenommen, dass noch ein gros- 30 eine verbessernde Wirkung bezüglich des Menstruationsblutver-

serer empfängnisverhütender Effekt erreicht werden kann, in- lustes bringt und es waren keine sichtbaren systemischen Effek-

dem man andere empfängnisverhütende Mittel zusammen mit te aufgrund solcher mit Medikamenten versehenen Vorrichtun-

dem Intrauterinpessar anwendet, wobei diese Mittel keine we- gen auf die fibrinolytische Aktivität bei diesen Tieren festzustel-

sentlichen nachteiligen Nebeneffekte aufweisen, wie sie oben er- len. Doch weder Epsilonaminocapronsäure noch Transamin wähnt sind. 35 (trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-carbonsäure) sind geeignete

Dementsprechend besteht ein Bedürfnis nach verbesserten, Mittel für eine langzeitige Intrauterinmedikation. Erstens sind

Medikamente enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche sie keine hochwirksamen antifibrinolytischen Mittel und sie einen besseren empfängnisverhütenden Effekt aufweisen und müssten in relativ hohen Dosierungen in die Uterushöhlung ein-

bei welchen die Nebeneffekte der Schmerzen, Metrorrhagie gebracht werden. Dementsprechend wäre ein Medikamenten be-

und/oder Menorrhagie vermindert oder eliminiert sind und wel- 40 ladenes Intrauterinpessar bezüglich des Medikamentes bereits che keine schwerwiegenden Nebeneffekte zeigen, wie z.B. Eilei- nach einet kurzen Zeitspanne erschöpft oder es müsste eine un-

terschwangerschaft. annehmbare grosse Vorrichtung angewandt werden. Darüber

Weil die entzündliche Reaktion des Endometriums auf die hinaus sind Epsilonaminocapronsäure und Transamin kleine Intrauterinvorrichtungen bisher bekannt ist, hat es sich heraus- Moleküle, welche stark defundierend sind und in Wasser löslich gestellt, dass die chronische Entzündung des Endometriums in- 45 sind. Dementsprechend ist die Freisetzung dieser Medikamente folge von Langzeitanwendung von Intrauterinvorrichtungen mit konstanter Geschwindigkeit innerhalb der Gebärmutter aus eher eine humorale Reaktion (eine die Körperflüssigkeiten be- einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar schwie-treffende Reaktion) ist (begleitet von einer vergrösserten Gefäss- rig zu beherrschen und wirksame Konzentrationen innerhalb Permeabilität mit Ödembildung und Zwischengewebsblutun- des Uterus sind schwierig aufrechtzuerhalten. Dementsprechend gen) als eine immunologische oder Zellreaktion (begleitet von 50 sind Inhibitorkonzentrationen von Epsilonaminocapronsäure der Infiltration von Immunkomplexen oder von Leucozyten, bzw. Transamin zwischen etwa 1 x 10"~3 und 1 x 10~4 Mol/ wie auch von Plasmazellen und Neutrophilen). Es hat sich je- Liter, nämlich die Konzentrationen bei welchen die genannten doch herausgestellt, dass Schädigungen in kleinen Gebärmutter- Medikamente jeweils wirksam sind während einer längeren schleimhautgefässen bestehen, welche nahelegen, dass die Be- Zeitspanne im allgemeinen nicht erreichbar, wenn man die Schädigung durch mechanische Verletzung der Uterusgewebe 55 Menge an Medikamenten in Betracht zieht, welche in ein Inbewirkt wurde. Diese Schädigungen zeigen im allgemeinen kei- trauterinpessar eingebracht werden kann und wenn man die ne hämostatischen Verschlüsse mit Plättchen und/oder Fibrin. Diffusions- und Löslichkeitseigenschaften dieser Verbindungen Darüber hinaus besteht nachweisbar, dass die Fibrinolyse im bedenkt, und die Geschwindigkeit des Wasserkreislaufes innerUterus aktiviert wird und zwar infolge der Anwesenheit eines halb des Uterus.

Intrauterinpessars. Diese Aktivierung kann dazu führen, dass 60 Während bisher einige Hinweise dafür bestanden, dass ge-die normale hämostatische Reaktion blockiert wird und zwar wisse Verbindungen, die für die Behandlung von Protozoen-, auf verschiedenen Stufen des Koagulationssystems. Darüber Bakterien- und Pilzinfektionen verwendet wurden, auch antifi-hinaus kann eine humorale Entzündung bewirkt, unterstützt Brînolytîsche Eigenschaften aufweisen, wurde bisher noch kein oder verstärkt werden und zwar aufgrund eines oder aller der Anhaltspunkt gefunden, dass diese Substanzen auch empfängfolgenden Mechanismen: 65 nisverhütende Wirkung aufweisen, wenn man sie zusammen

1. Aktivierung des Komplementärsystems und Histaminfrei- mit Intrauterinpessaren anwendet. Diese Verbindungen können Setzung; im allgemeinen als aromatische Amidine und insbesondere als

2. Aktivierung von Präkallikrein; und aromatische Diamidine bezeichnet werden. Es wurde bisher je-

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doch noch nicht ausdrücklich erkannt, dass ihre antifibrinolyti-sche Wirkung im Uterus die Metrorrhagie und Menorrhagie ersetzt. Da trotz der Linderung derartiger Blutungen ausserhalb der Menstruation und Verminderung der verlängerten Menstruationsblutungen der Schmerz und die Krämpfe erhalten bleiben, welche mit der Anwendung von Intrauterinpessaren im Zusammenhang stehen und dies ist weiterhin ein wesentlicher Nachteil für die wirksame und extensive Verwendung von mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessaren als Verfahren zur Begrenzung des Bevölkerungswachstums.

Zusätzlich zu den bisher erwähnten Arten von Intrauterinpessaren wurden auch bisher schon Intrauterinvorrichtungen zur Verfügung gestellt, bei welchen die gesamte Vorrichtung oder ein Teil der Vorrichtung hohl ist und wobei die Vorrichtung Wände aufweist, welche eine Höhlung umgeben. Derartige Vorrichtungen sind beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 3 896 819 beschrieben und andere Arten derartiger Vorrichtungen sind beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 3 710 795 beschrieben welche eine Höhlung aufweisen, welche mit einer festen Matrix ausgefüllt ist, welche ein Medikament enthält und ebenso finden sich Hinweise in anderen Patentschriften zum Stand der Technik. Ähnlicherweise wurden bisher auch aufblasbare Intrauterinpessare vorgeschlagen, bei welchen die Wände des Intrauterinpessars flexibel sind und welche in den Uterus in unaufgeblasenem Zustand eingebracht werden, anschliessend aufgeblasen werden.

Es wurde jedoch bei keiner der nach dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen ein Medikament zur Verfügung gestellt, welches mit einer kontrollierten Geschwindigkeit während einer längeren Zeitspanne abgebbar ist und wobei das Medikament nicht nur eine antiproteolytische Wirkung, sondern auch eine verbesserte empfängnisverhütende Wirkung zeigt. Dementsprechend besteht seit langem ein Bedürfnis nach einer Intrauterinvorrichtung, welche die obigen erwünschten Eigenschaften aufweiset.

Darüber hinaus ist bei vielen Intrauterinpessaren die nach dem Standpunkt der Technik gebaut sind, deren Ausstossung manchmal ein häufiges Ereignis. Derartige unerwünschte Ausstossung ist ein weiterer Nachteil der bisher bekannten Intrauterinpessare.

Dementsprechend besteht seit langem ein Bedürfnis nach Medikamenten enthaltenden Intrauterinvorrichtungen, welche nicht nur die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars verstärken, sondern welche ebenso eine Verminderung oder Beseitigung von Metrorrhagie oder Menorrhagie während einer längeren Zeitspanne bewirken, wie auch die Verminderung von Schmerzen und Krämpfen, die entstehen im Zusammenhang mit der Benützung der Intrauterinvorrichtung, wie auch eine Verminderung der Tendenz von deren Ausstossung.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, verbesserte Intrauterinvorrichtungen (Intrauterinpessare) zur Verfügung zu stellen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, verbesserte mit Medikamenten versehene Intrauterinpessare zur Verfügung zu stellen, und zwar desjenigen Typs, bei welchem die empfängnisverhütende Wirkung der Intrauterinvorrichtung verstärkt wird.

Ferner soll durch dieses Medikament Metrorrhagie und Menorrhagie vermindert werden und es sollen ferner auch Schmerzen und Krämpfe vermindert werden, welche ansonsten häufig im Zusammenhang mit der Verwendung von Intrauterinpessaren auftreten und welche auch zu einer Ausstossung der Pessare führen können.

Überraschenderweise zeigte es sich, dass die .angestrebten Ziele durch eine Intrauterinvorrichtung erreicht werden können, die mindestens ein Medikament enthalten, das eine antifi-brinolytische Wirkung, eine reversible Antifruchtbarkeitswir-kung und eine antiproteolytische Wirkung besitzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Intrauterinvorrichtung derjenigen Art, die in den Uterus einführbar ist und die eine Oberfläche besitzt, welche dazu bestimmt ist, mit dem Uterus in Berührung zu kommen und erste Wände besitzt, die mindestens in einem Teil der Vorrichtung eine Höh-5 lung umgeben, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sich in der Höhlung mindestens ein Medikament befindet, welches eine an-tifibrinolytische Wirkung, eine reversible Antifruchtbarkeitswir-kung und eine antiproteolytische Wirkung besitzt, und dass diese ersten Wände der Intrauterinvorrichtung ein Polymer enthal-10 ten, welches eine vorherbestimmte Durchlässigkeit für dieses mindestens eine Medikament aufweist, und dass die vorherbestimmte Durchlässigkeit dieser ersten Wände die Freigabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Höhlung bestimmen.

Bevorzugte in der Höhlung vorhandene Medikamente sind 15 Amidine, wie z.B. aromatische Monoamidine, aromatische Dia-midine und nicht-aromatische Diamidine, sowie ferner Guanidine, und zwar beispielsweise aromatische Monoguanidine, aromatische Diguanidine, nicht-aromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine, ferner auch Mischungen aus 20 Amidinen und Guanidinen.

Durch die antiproteolytische Wirkung und insbesondere die antifibrinolytische Wirkung der Medikamente und insbesondere der aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidine und nicht-aromatischen Diamidine kann eine Verminderung der 25 Blutungen ausserhalb der Monatsregel erreicht und verlängerte Monatsregelblutungen verhindert werden aufgrund spezieller Eigenschaften, welche mit der Reaktion mit der Gebärmutter-Schleimhaut und/oder der Uterusflüssigkeit in Gegenwart einer Intrauterinvorrichtung zusammenhängen. Es wird weiter-30 hin angenommen, dass die Verhinderung von anderen proteolytischen Systemen im Endometrium und/oder der Muskelwand des Uterus Schmerzen und Krämpfe reduzieren oder zum Verschwinden bringen kann, welche im Zusammenhang mit der Benützung von Intrauterinvorrichtungen entstehen wie auch zur 35 Minimalisierung des Risikos deren Ausstossung beitragen. Die Amidine und insbesondere die aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidine und nicht-aromatischen Diamidine besitzen die erwünschten Eigenschaften, aufgrund ihrer antifibri-nolytischen und anderer antiproteolytischen Effekte können sie 4o Metrorrhagie und/oder Menorrhagie vermindern oder zum Verschwinden bringen.

Es war bisher nicht bekannt, dass die Guanidine eine antiproteolytische Wirkung und eine antifibrinolytische Wirkung im Uterus zeigen und ebenso war es nicht bekannt, dass sie eine 45 blutungshemmende Wirkung oder eine empfängnisverhütende Wirkung besitzen. Es hat sich nun jedoch herausgestellt, dass die Guanidine zusätzlich zu den Amidinen derartige Eigenschaften aufweisen, und man nimmt an, dass sie sogar noch wirksamer sind.

so Darüber hinaus hat sich herausgestellt, dass völlig unerwar-terer Weise die Anwendung von aromatischen Diamidinen und/ oder von Guanidinen zusammen mit Intrauterinvorrichtungen dazu führt, dass die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars verstärkt wird. Darüber hinaus hat sich herausge-55 stellt, dass die Guanidine bei Anwendung zusammen mit Intrauterinvorrichtungen, die auf der Intrauterinpessaranwendung beruhenden Blutungen vermindern und gleichzeitig den empfängnisverhütenden Effekt des Intrauterinpessars erhöhen, indem eine antiproteolytische und insbesondere antifibrinolyti-6o sehe Wirkung im Uterus hervorgerufen wird. Dementsprechend können diese Intrauterinpessare zusätzlich eine grössere empfängnisverhütende Wirkung aufweisen als bisher aus dem Stand der-Technik bekannte Intrauterinpessare und zwar entweder mit oder ohne Medikamenten ausgerüstete Arten. Diese unerwarte-65 ten Resultate scheinen darauf zu beruhen, dass die Amidine, bzw. Guanidine auf das befruchtete Ei oder die Blastocysten (Embryo vor der Einpflanzung) einwirken und so einen deg; rativen Effekt bewirken. Die Diamidine, bzw. Guanidine ko:.

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646 8l nen darüber hinaus auch auf die Spermien einwirken und sie entweder abtöten oder sie bezüglich der Befruchtung unwirksam machen.

Es wird weiterhin angenommen, dass bestimmte antiproteolytische Wirkungen der aromatischen Diamidine, bzw. der Guanidine die Schmerzen und Krämpfe, die sehr häufig im Zusammenhang mit der Benutzung von Intrauterinpessaren auftreten, vermindern oder eliminieren können.

Wie aus der vorliegenden Erfindung hervorgeht, liegt das Intrauterinpessar in Form eines in den Uterus einführbaren Grundkörpers vor, der erste Wände aufweist, welche eine darin befindliche Höhlung definieren. Die Höhlung kann sich über das gesamte Intrauterinpessar erstrecken, oder nur über einen Teil davon. Darüber hinaus können die Wände, welche die Höhlung bestimmen, halbfest oder flexibel sein. Bei Intrauterinpessaren mit flexiblen Wänden kann das Intrauterinpessar in den Uterus in einem nicht aufgeblasenen Zustand eingeführt werden und anschliessend expandiert werden, indem man mit einer Lösung füllt, welche das Medikament in der benötigten Konzentration enthält. Die Wände, welche die Höhlung definieren, sind gegenüber dem Medikament permeabel.

Das Medikament, welches aus einer oder mehreren Substanzen bestehen kann, welche vorzugsweise aus den Klassen, bestehend aus aromatischen Monoguanidinen, aromatischen Digua-nidinen, nicht-aromatischen Monoguanidinen und nicht-aromatischen Diguanidinen oder Mischungen eines oder mehrere Guanidine mit einem oder mehreren Amidinen ausgewählt wird, steht in der Höhlung zur Verfügung. Die Permeabilität der Wände, welche die Höhlung definieren, erlauben eine vorausbestimmte, kontrollierte Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes in den Uterus. Unter dem Begriff «Medikament», wie er hier verwendet wird, versteht man vorzugsweise entweder einzelne der oben erwähnten Amidine, Guanidine oder Mischungen von einem oder mehreren der Amidine oder Guanidine miteinander. Zusätzlich kann, wenn dies erwünscht ist, eine Beschichtung mit dem Medikament ebenso zur Verfügung gestellt werden, und zwar auf einem Teil oder auf allen äusseren Oberflächen des Grundkörpers. Die Beschichtung kann covalent an die Oberfläche des Grundkörpers gebunden sein, und besteht z.B. aus einem nicht-biologisch abbaubaren Monomer, Dimer, Oligomer oder vernetztem Polymer des Medikamentes. Derartige Ausführungsformen steilen eine verlängerte Oberflächenaktivität zur Reduzierung nachteiliger Effekte auf die Uteruswand zur Verfügung, und sie ermöglichen auch die verlängerte Abgabe des Medikamentes aus dem Grundkörper. Das Bluten des Endometriums in Kontakt mit der Intrauterinvorrichtung tritt an der Oberfläche des Endometriums auf. Die Inhibition von Plasminogenaktivator und Plasmin durch Feststoffenzyminhibitoren, wie z.B. die an den Oberflächen gebundenen Medikamente, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, und zwar dauernd während der Benützung der Intrauterinvorrichtung, können zu einer Verminderung der Blutungen an der Grenzfläche zwischen dem Endometrium und der Intrauterinvorrichtung führen. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens kann die Oberfläche des Grundkörpers, irgendeiner der oben angeführten Ausführungsformen teilweise mit metallischem Kupfer bedeckt werden, um zusätzlich empfängnisverhütende Wirkung der Vorrichtung zu gewährleistenT

Das Medikament kann entweder in seiner freien Form oder in Form von bestimmten Estern, wie z.B. als 2-Hydroxyethan-sulfonsäureestern oder in Form von bestimmten Salzen, z.B. als Hydrochloride oder Phosphate angewandt werden, abhängig vom Grad der Löslichkeit in der Uterusflüssigkeit, der erwünscht wird, um die Abgabegeschwindigkeit und die Aufnahmegeschwindigkeit im Gewebe über das Medikament einzuregu-lieren und auch um die Wirksamkeit der jeweils angewandten Verbindung zu erhöhen.

Die obigen und anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden, aufgrund dei folgenden detaillierten Beschreibung, zusammen mit der Zeichnung, in welcher ähnliche Bezeichnungen sich durchwegs auf ähnliche Elemente beziehen und wobei die Figuren 1 und 1A s Ausführungsformen eines Intrauterinpessars (einer Intrauterinvorrichtung) darstellen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung.

io Fig. 3 veranschaulicht eine andere Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung,

Fig. 4 veranschaulicht eine andere Ausführungsform eines Intrauterinpessars, welches zur Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet ist.

ij Fig. 5 veranschaulicht eine andere Ausführungsform eines Intrauterinpessars zur Ausführung der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen können das Medikament in der Höhlung in Form einer konzentrierten flüssigen Lösung oder Suspension, in kristalliner Form oder in 20 Form einer Paste enthalten.

Ferner können die erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen eine Beschichtung auf mindestens einem ersten Teil der Oberfläche der Intrauterinvorrichtung aufweisen, wobei diese Beschichtung ein biologisch abbaubares Polymer oder Copoly-25 mer eines zweiten Medikamentes enthält, wobei dieses zweite Medikament vorzugsweise aus der gleichen Klasse von Medikamenten ausgewählt ist, wie das in der Höhlung enthaltene erste Medikament und das zweite Medikament chemisch an den ersten Teil der Oberfläche gebunden ist. 30 Die erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen können in der Höhlung und in einer gegebenenfalls vorhandenen Oberflächenschicht ein Amidin enthalten, und zwar vorzugsweise ein Amidin, das aus der Gruppe der aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidine und nicht-aromatischen Diamidine 35 ausgewählt ist.

Bevorzugte aromatische Monoamidine sind solche, welche die allgemeine Formel VII

(VII)

aufweisen, in welcher

R eine Kohlenwasserstoffkette oder eine aromatische Gruppe ist, die entweder unsubstituiert ist oder weitere Substituenten aufweist.

so Von den aromatischen Diamidinen sind diejenigen bevorzugt, welche die folgende Formel I

(I)

"besitzen, in welcher jede Amidingruppe der Formel

-Ct

-NH

-NH,

65 sich entweder in der Metastellung oder der Parastellung zu dem Rest R[ befindet, und

Ri eine die beiden Ringe verbindende zweiwertige Gruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffkette oder eine Äther-

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bindung oder Esterbindung oder eine mit Ätherbindungen oder Esterbindungen an den Benzolkern gebundene Kohlenstoffkette und

R2 und R3 Wasserstoffatome oder Substituenten bedeuten, und

Tabelle I (Fortsetzung)

Aromatische Diamidine für einen Benzolkern steht.

Wenn die Reste R2 und/oder R3 für Substituenten stehen, dann sind bevorzugte derartige Substituenten Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxylgruppen und Alkylgruppen.

In der folgenden Tabelle I sind die bevorzugten nützlichen aromatischen Diamidine zusammengestellt.

Tabelle I Aromatische Diamidine

Name des Medikamentes

Ri Kohlenstoffkette R2

r3

Dibrompropamidin C3Hs Br Br

Phenamidin — H H

Octamidin CsH^ H H

m-Pentamidin C5H10 H H

Hexamidin CêHn H H

Dichlorhexamidin C^Hn Cl Cl

Pentamidin C5H10 H H

Monojodhexamidin C6Hi2 I H

Dibrompentamidin CjHjo Br Br

Propamidin C3Hö H H

Heptamidin C7H14 H H

Diiodpentamidin C5H10 I I

Dijodhexamidin CsHn I I

Butamidin C4Hg H H

Monochlorpropamidin C3H« Cl H

Monochlorbutamidin C4H8 Cl H

Monochlorpentamidin C5H10 Cl H

Monochlorhexamidin C6Hi2 Cl H

Monochlorheptamidin C7H14 Cl H

Monochloroctamidin C8Hi6 Cl H

Monochlornonamidin CcH918 Cl H

Monobrompropamidin C3H6 Br H

Monobrombutamidin C4Ha Br H

Monobrompentamidin C5H10 Br H

Monobromhexamidin C6H]2 Br H

Monobromheptamidin C7H14 Br H

Monobromoctamidin C8Hi6 Br H

Monobromnonamidin C9H18 Br H

Monojodpröpamidin C3H6 I H

Monojodbutamidin C4H6 = I

Monojodpentamidin C5H10 I H

Monojodhexamidin C6H]2 I H

Monojodheptamidin c7h14 I H

Monojodoctamidin CgHi6 I H

Monojodnonamidin C9H18 I H

Dichlorpropamidin C3Hé Cl Cl

Dichlorbutamidin C4H8 Cl Cl

Dichlorpentamidin C5H10 Cl Cl relative Wirksamkeit

1.0 0.2 2.6 0.6 1.6 1.9 2.4

4.4 3.6 1.2 1.9 6.8

7.5

5 Name des ri Kohlen

Medikamentes stoffkette r2

r3

Dichlorhexamidin c6h,2

Cl

Dichlorheptamidin c7h14

Cl

10 Dichloroctamidin c8h16

Cl

Dichlornonamidin c9h19

Cl

Dibrompropamidin c3h6

Br

(schon erwähnt)

is Dibrombutamidin c4h8

Br

Dibrompentamidin c5h10

Br

Dibromhexamidin c6h12

Br

Dibromheptamidin

C7Hi4

Br

20 Dibromoctamidin c8h,6

Br

Dibromnonamidin c9h,8

Br

Diiodpropamidin c3h6

i i

Diiodbutamidin c4h8

i i

Diiodpentamidin

C5H,O

i i

Diiodhexamidin c6h12

i i

Diiodheptamidin c7hi4

i i

Diiodoctamidin c8hi6

i i

Diiodnonamidin c9h18

i i

Monochlormono-

c3h6

Cl

Br brompropamidin

Monochlormono-

c4h8

Cl

Br brombutamidin

35 Monochlormono-

C5H,o

Cl

Br brompentamidin

Monochlormono-

c6h,2

Cl

Br bromhexamidin

Monochlormono-

C7HM

Cl

Br

40 bromheptamidin

Monochlormono-

C8H,6

Cl

Br bromoctamidin

Monochlormono-

C9H,8

Cl

Br bromnonamidin

45

Monochlormono-

c3h6

Cl i

iodpropamidin

Monochlormono-

c4h8

Cl i

iodbutamidin

50 Monochlormono-

c5h!0

Cl i

iodpentamidin

Monochlormono-

c6hi2

Cl i

iodhexamidin

55 Monochlormono-

C7H,4

Cl

1

iodoheptamidin

Monochlormono-

C8H,6

ci i

Jodoctamidin

Monochlormono-

csh.s cl

1

60 iodnonamidin

Monobrommono-

c3h6

Br i

iodpropamidin

Monobrommono-

c4h8

Br i

iodbutamidin

65

Monobrommono-

C5HI0

Br i

iodpentamidin

relative Wirksamkeit

11

646 861

Tabelle I (Fortsetzung) Aromatische Diamidine

Name des Medikamentes

Ri Kohlenstoffkette rz

R3

relative Wirksamkeit

Monobrommono-iodhexamidin c6h12

Br

I

Monobrommono-iodheptamidin c7h,4

Br

I

Monobrommono-iodoctamidin c8h16

Br

I

Monobrommono-iodnonamidin c9h18

Br

I

Die Gruppe der bevorzugten Wirkstoffe umfasst auch Guanidine und insbesondere die aromatischen Monoguanidine, aromatischen Diguanidine und nicht-aromatischen Monoguanidine, sowie die nicht-aromatischen Diguanidine.

Auch die genannten Guanidine können als Medikament sowohl in der Höhlung und auch in einer gegebenenfalls vorhandenen Medikament enthaltenden Oberflächenschicht eingesetzt werden.

Bevorzugte aromatische Monoguanidine sind solche der allgemeinen Formel II

— NH*

\

NH

(Ii)

NH,

Zusätzlich zu den in der Tabelle I zusammengestellten aromatischen Diamidinen, können andere aromatische Diamidine, aromatische Monoamidine und nicht-aromatische Diamidine ebenso gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewandt werden.

Weiterhin hat sich herausgestellt, dass folgende Verbindungen ebenso nützlich sind bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung:

in welcher

R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

20 a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe,

c) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe und d) eine Kombination von mindestens zwei der unter a), b) 25 und c) genannten Gruppen,

und wobei ferner

Medikament

3,8-Di(m-amidinophenyldiazo-amino)-5-äthyl-6-phenylphen-anthridinium-chlorid-dihydro-chlorid-hydrat (aromatisches Diamidin)

spezielle Formel

H

,n-n=n

8-(m-Amidinophenyldiazo-amino)-3-amino-5-äthyl--6-phenylphenanthridinium-chlorid

(aromatisches Monoamidin)

1,4-Di-(p-amidinophenoxy)--cyclohexan

(aromatisches Diamidin)

einen Benzolring darstellt.

Als Beispiele für Substituenten seien Stickstoff, Sauerstoff 35 und Schwefel enthaltende Gruppen genannt; als Beispiele für aromatische Gruppen gegebenenfalls substituierte Benzolkerne und als Beispiele für zyklische, nicht-aromatische Gruppen, gegebenenfalls substituierte Cyclohexangruppen.

Bevorzugte aromatische Diguanidine sind solche der For-40 mei III

nh

"

nh nh_

(III)

in welcher jede Guanidingruppe der Formel

-nh-c

;nh

-nh2

1,4-Di (2-amidinovinyl)--cyclohexan (nicht-aromatisches Diamidin)

jp-HC^HC H2tK

""NK,

Die relative Wirksamkeit, die in Tabelle I angegeben ist,

wird ausgedrückt relativ zu Dibrompropamidin, welches sich als hochwirksamer fibrinolytischer Inhibitor herausgestellt hat. Die numerischen Werte werden ausgedrückt als Reziprok-Werte der Konzentrationen des Medikamentes, welche äquivalente Inhibition relativ zu Dibrompropamidin bewirken.

sich in der Metastellung oder in der Parastellung zum Rj befin-55 det und wobei

Ri eine zweiwertige Gruppierung ist, welche die beiden Benzolkerne miteinander verbindet, vorzugsweise a) eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine an den Benzolring gebundene Ätherbindung oder Esterbindung aufwei-

6o sen kann, oder b) eine Ätherbindung oder Esterbindung, und wobei

R2 und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Substituenten aufweisen und

646 861

12

einen Benzolring bedeutet.

Bevorzugte Bedeutungen für Reste R2 und R3 in der Bedeutung von Substituenten, sind dabei Chloratome, Bromatome, Jodatome, Hydroxylgruppen und Alkylgruppen.

Es sei darauf hingewiesen dass die in der vorangegangenen 5 Tabelle I als Beispiele genannten aromatischen Diamidine auch Beispiele für entsprechende aromatische Diguanidine darstellen, wobei natürlich bei den Diguanidinen statt der Amidingruppen der Formel

10

nh2

jetzt Guanidingruppen der Formel 15

-NH-C:

NH

-nh2

vorliegen.

Zwei Beispiele für aromatische Monoguanidine sind die folgenden:

CH^CH^ "O—O

Äthyl-p-guanidinobenzoat und

p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat (üblich als NPGB bezeichnet).

Zwei Beispiele für aromatische Diguanidine sind die folgenden:

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat und

' 1,3 Bis-(2-brom-4-guanidinophenoxy)-propan.

,/H

\h.

Die letztere Verbindung ist analog zu Dibrompropamidin (in an den beiden Kettenenden des Moleküls anstelle der beiden Tabelle I) jedoch mit der Ausnahme, dass es sich dabei um ein Amidingruppen:

Diguanidin handelt, anstelle eines Diamidins, in dem man die zwei Guanidingruppen: ^NH

65 -C^

^>NH ^NH2

-NH-C^

^NH2 einführt.

13

646 861

~ Diesem Diguanidin wird in der vorliegenden Beschreibung der chemische Name gegeben anstelle des üblichen oder Trivial-Namens, wie z.B. Dibrompropaguanidin, weil diese Verbindung und ihre Analoga nicht allgemein gebräuchlich sind und es wurden ihnen bisher keine Gebrauchsnamen in der wissenschaftlichen Literatur zugeordnet.

Bevorzugte nicht-aromatische Monoguanidine sind solche der allgemeinen Formel IV

R-NH-C.

NH

"NH2

(iv)

In der folgenden Tabelle II sind insbesondere nützliche aromatische Diguanidine zusammengestellt, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung angewandt werden können und nützlich sind bei der Ausführung bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wobei Amidine, wie z.B. Diamidine der Tabelle I mit einem oder mehreren der Guanidine der Tabelle II gemischt werden können, um sie als Medikament in den erfindungsgemässen Intrauterinvorrichtungen zu verwenden.

Tabelle II Aromatische Diguanidine in welcher

R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt 15

ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe und c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und 20 b) genannten Gruppierungen.

Auch hier sind Beispiele für Substituenten Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthaltende Gruppen und Beispiele für gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppen Cyclohexanringe. 25

Bevorzugte Beispiele für nicht-aromatische Diguanidine sind diejenigen der folgenden Formel V

HN. NH

^•C-NH-R-NH-Cr h2n-

r/

"NH2

(V) 30

in welcher

R aus der Klasse der folgenden Gruppierungen ausgewählt ist: 35

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe und c) eine Kombinationaus mindestens zwei der unter a) und b) genannten Gruppierungen. 40

Auch hier sind Beispiele für Substituenten an der Kohlenwasserstoffkette Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltende Gruppen und Beispiele für zyklische, nicht-aromatische Gruppen entsprechende Cyclohexanringe.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Monoguanidin ist 45 das folgende:

"NH

-NH

^NH.

Guanidinocyclohexan.

Ein Beispiel für ein nicht-aromatisches Diguanidin ist das 55 folgende:

NH

=ch—nh—cxnh

—nh—ch=ce v w

:h—/ \—ch=c

1,4-Di (2-guanidinovinyl)cyclohexan. In den obigen Formeln bedeutet einen Cyclohexanring.

65

Name des

Kohlenstoff

Medikamentes kette ri r2

r3

Dibrompropguanidin c3h6

Br

Phenguanidin

—

h h

Octguanidin c8h16

h

H

m-Pentguanidin

CJHio

H

Hexguanidin

C6H,2

H

Dichlorhexguanidin

C6H,2

Cl

Pentguanidin c5h10

I

H

Monoiodhexguanidin

C6H,2

I

H

Dibrompentguanidin c5h10

Br

Propguanidin c3H6

H

Heptguanidin

C7H,4

H

Diiodpentguanidin

C5H,O

I

Diiodhexguanidin c6h12

I

Butguanidin c4h8

H

Monochlorpropguanidin c3h6

Cl

H

Monochlorbutguanidin c4h8

Cl

H

Monochlorpentguanidin

C5H,O

Cl

H

Monochlorhexguanidin

QH,2

Cl

H

Monochlorheptguanidin

C7H,4

Cl

H

Monochloroctguanidin c8h16

Cl

H

Monochlomonguanidin c9hi8

Cl

H

Monobrompropguanidin c3h6

Br

H

Monobrombutguanidin c4h8

Br

H

Monobrompentguanidin c5h10

Br

H

Monobromhexguanidin

C6H,2

Br

H

Monobromheptguanidin

C7H,4

Br

H

Monobromoct guanidin

C8H,6

Br

H

Monobromnonguanidin c9h18

Br

H

Monoiodpropguanidin c3h6

I

H

Monoiodbutguanidin c4H8

I

H

Monoiodpentguanidin c5h10

I

H

Monoiodhexguanidin

C6H,2

I

H

Monoiodheptguanidin c7h14

I

H

Monoiodoctguanidin

C8H,6

I

H

Monoiodnonguanidin c9his

I

H

Dichlorpropguanidin c3h6

Cl

Dichlorbutguanidin c4h8

Cl

Dichlorpentguanidin

C5H,O

Cl

Dichlorhexguanidin

C6H,2

Cl

Dichlorheptguanidin c7h14

Cl

Dichloroctguanidin

C5H,6

Cl

Dichlornonguanidin

C9H,9

Cl

646 861

Tabelle II (Fortsetzung) Aromatische Diguanidine

14

Tabelle II (Fortsetzung) Aromatische Diguanidine

Name des

Kohlenstoff

Medikamentes kette ri r2

r3

Dibrompropguanidin c3h6

Br

(bereits erwähnt)

Dibrombutguanidin c4h8

Br

Dibrompentguanidin

CjHio

Br

Dibromhexguanidin

C6H,2

Br

Dibromheptguanidin

C7H,4

Br

Dibromoctguanidin

C8Hi6

Br

Dibromnonguanidin

C9Hi8

Br

Diiodpropguanidin c3h6

I

Diiodbutguanidin c4h8

I

Diiodpentguanidin c5h10

I

Diiodhexguanidin c6H12

I

Diiodheptguanidin c7h14

I

Diiodoctguanidin

CgHi«

I

Diiodnonguanidin c9h18

I

Monochlormonobrom-

c3h6

Cl

Br propguanidin

Monochlormonobrom-

c4h8

Cl

Br butguanidin

Monochlormonobrom-

c5h10

Cl

Br pentguanidin

Monochlormonobrom-

c6H12

Cl

Br hexguanidin

Monochlormonobrom-

c7h,4

Cl

Br heptguanidin

Monochlormonobrom-

c8h16

Cl

Br octguanidin

Monochlormonobrom-

c9h18

Cl

Br nonguanidin

Monochlormonoiod-

qh6

Cl

I

propguanidin

Monochlormonoiod-

c4h8

Cl

I

butguanidin

Monochlormonoiod-

c5h10

Cl

I

pentguanidin

Monochlormonoiod-

c6hi2

Cl

I

hexguanidin

Monochlormonoiod-

c7h14

Cl

I

heptguanidin

Monochlormonoiod-

c8h16

Cl

I

octguanidin

Monochlormonoiod-

c9h,8

Cl

I

nonguanidin

Mono brommonoiod-

c3h6

Br

I

propguanidin

Monobrommonoiod-

c4h8

Br

I

butguanidin

Monobrommonoiod-

C5H,o

Br

I

pentguanidin

Monobrommonoiod-

c6h,2

Br

I

hexguanidin

Monobrommonoiod-

c7h14

Br

I

heptguanidin

Name des Kohlenstoff-Medikamentes kette Ri R2 R3

Monobrommonoiod- C8Hi6 Br I octguanidin

Monobrommonoiod- C9H18 Br I nonguanidin

Die aromatischen Diguanidine, welche in der Tabelle II zusammengestellt sind, weisen Trivial-Namen auf, die ähnlich sind denjenigen der aromatischen Diamidine der Tabelle I und es sei festgehalten, dass auch andere aromatische Diguanidine, aromatische Monoguanidine, nicht-aromatische Monoguanidine und nicht-aromatische Diguanidine ebenso gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewandt werden können.

Die exakten relativen Wirksamkeiten der Guanidine sind zur Zeit noch nicht vollständig bestimmt, jedoch ist es dem Fachmann durchaus in einfacher und rascher Weise möglich, die relative Wirksamkeit für irgendein gewähltes Guanidin zu bestimmen.

Es wird nun die Zeichnung, in der in den Figuren 1 bis 5 verschiedene Formen von Intrauterinpessaren dargestellt sind, näher beschrieben, wobei alle diese Intrauterinvorrichtungen für die Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind.

Das Intrauterinpessar der Ausführung 10, welches in Fig. 1 dargestellt ist, besteht im allgemeinen aus einem Grundkörper 12, welcher erste Wände 14 aufweist, welche eine Höhlung 16 zur Aufnahme eines Medikamentes definieren. In der Ausführungsform 10 sind die ersten Wände 14 von einer halb-flexiblen Natur und sie sind beispielsweise aus einem Polymer hergestellt und zwar erstens aus einem Polyäthylen niedriger Dichte oder zweitens aus Polyäthylvinylacetat. In der Ausführungsform 10 kann es gesehen werden, dass die Höhlung 16 im wesentlichen sich über den gesamten Bereich der ersten Wände 14 erstreckt.

In der Höhlung 16 befindet sich eine konzentrierte Flüssig-keitslösung des Medikamentes. Das Medikament kann eine konzentrierte wässrige, organische oder nicht organische hydrophobe Lösung 18 innerhalb der Höhlung 16 sein. Die Lösung weist einen Konzentrationsbereich von etwa 50 bis etwa 200 Milligramm pro Milliliter oder etwa 5 bis 25 Gew.-% auf. Darüber hinaus kann das Medikament ebenso in Form einer Suspension vorliegen.

Insbesondere im Fall der Ausführungsform 10 die in Fig. 1 dargestellt ist, bei welcher die Wände 14 des Grundkörpers halbflexibel sind, kann das Medikament in Form einer kristallinen Form in der Höhlung 16 entweder ohne oder mit einem Lösungsmittel im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% vorliegen. Darüber hinaus kann anstelle der kristallinen Form das Medikament aus einer konzentrierten Paste mit einer minimalen Menge Lösungsmittel vorliegen, welche ausreicht, um die erwünschte Viskosität und/oder Konsistenz zu gewährleisten und wobei der oben beschriebene Konzentrationsbereich gewährleistet ist. Wenn die Wände 14 des Grundkörpers 12 aus den oben erwähnten Materialien hergestellt sind, sind die Wände 14 gegenüber dem Medikament permeabel, welches in der Höhlung 16 enthalten ist.

Fig. 1A zeigt eine andere Ausführungsform der erfindungsgemässen Vorrichtung, welche als 10' bezeichnet wird, welche im allgemeinen ähnlich der Ausführung 10 der Fig. 1 ist. Jedoch bei der Ausführungsform 10' erstreckt sich die Höhlung 16 nicht über den gesamten Bereich der Wände 14, sondern nur über diejenige Gegend, die durch die Wände 14A definiert sind. Die Wände 14' definieren den Rest des Grundkörpers 12 und es

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

646 861

ist in diesem Bereich keine Höhlung vorhanden. Die konzentrierte flüssige Lösung des Medikamentes 18 ist nur innerhalb der Höhlung 16 vorhanden.

Es sei jedoch festgehalten, dass unter dem Ausdruck, wie er hier verwendet wird «konzentrierte flüssige Lösung des Medikamentes» ebenso konzentrierte flüssige Suspensionen des Medikamentes verstanden werden.

In einer anderen Aus führungs form der vorliegenden Erfindung, die im allgemeinen als 21 bezeichnet wird, und in Fig. 2 dargestellt ist, weist das Intrauterinpessar das im allgemeinen als 12 bezeichnet wird, erste Wände 20 auf, welche eine Höhlung 16 im oberen Teil 12a des Intrauterinpessars 12 definieren. Die ersten Wände 20 sind flexible Wände und der obere Teil 12a kann bei der Anwendung in den Uterus eingeführt werden, wobei der untere Teil 12b des Grundkörpers 12 sich durch den Uterus hindurch erstreckt, beispielsweise durch den Cervix-Ka-nal in Richtung zu den Bereichen ausserhalb des Uterus, beispielsweise der Vagina. Wenn die Vorrichtung eingeführt wird, sind die ersten Wände 20 zusammengefaltet, so dass sie durch den Cervix-Kanal in die Uterushöhlung eingeführt werden können. Nach Einführung in die Uterushöhlung kann die Höhlung 16 der Vorrichtung gefüllt werden, indem man die ersten Wände 20 aufbläst und ebenso die Höhlung 16. In dieser Weise wird die Vorrichtung mit einer konzentrierten Lösung des Medikamentes, das im allgemeinen als 18 bezeichnet wird, gefüllt. In dieser und in den Ausführungen 30, 40 und 50, welche in den Figuren 3, 4 und 5 gezeigt werden, wird das Medikament in Form einer konzentrierten Lösung, wie es im Zusammenhang mit der Ausführungsform 10, die in Fig. 1 dargestellt ist, beschrieben, angewandt. Nachdem die Höhlung 16 mit dem erwünschten Volumen der konzentrierten Lösung des Medikamentes gefüllt worden ist, wird der Abschnitt 12B des Grundkörpers 12, der sich von aussen in den Uterus hinein erstreckt, in geeigneter Weise abgedichtet, und zwar beispielsweise durch Binden eines Knotens in diesem Teil, und das Intrauterinpessar wird im Uterus während der erwünschten Zeitspanne an Ort und Stelle belassen. Die Ausführungsformen 30, 40 und 50, welche in den Figuren 3, 4 und 5 gezeigt werden, sind alle im allgemeinen ähnlich der Ausführungsform 21, die in Fig. 2 dargestellt ist, jedoch mit der Ausnahme, dass die Form des oberen Teiles 12A des Grundkörpers 12 in verschiedenen Formen oder Konfigurationen vorliegt. Im Fall der Ausführungsform 30, die in der Fig. 3 dargestellt ist, weist der obere Teil 12A die Form eines Kopfes auf, und in der Ausführungsform 40 der Fig. 4 weist der obere Teil 12A sphärische Form auf. In der Ausführungsform 50 der Fig. 5 weist der obere Teil 12A eine eiförmige Form auf. Es ist einzusehen, dass viele andere Formen für den oberen Teil 12A anwendbar sind.

Die Intrauterinpessare, die in den Fig. 1 bis 5 dargestellt sind, können das Medikament nicht nur in der Höhlung 16 enthalten, sondern es kann auch in den Wänden 14 der Fig. 1 oder in den Wänden 20 der Figuren 2 bis 5 und auf den äusseren Oberflächen 14A oder 20A anwesend sein. Dementsprechend kann das Medikament in Form einer einfachen Mischung mit der Polymermatrix, welche die Wände 14 oder 20 bildet, vorliegen. Die Form, Beladung und andere Charakteristika der Medikamentenmoleküle, wie z.B. ihre Hydrophobizität, wie auch—-ähnliche Charakteristiken der Polymermatrix der Wände 14 und 20 können variiert werden, wie dies erwünscht ist, um die jeweils erwünschten Abgabegeschwindigkeiten des Medikamentes aus den Wänden 14 und 20 zu gewährleisten und um so die gesamte erwünschte Abgaberate des Medikamentes in die In-trauterinhöhlung zu gewährleisten, wenn man die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Lösung 18 betrachtet.

Das Verhältnis der Mischung des Medikamentes, welches innerhalb der Wände 14 oder 20 eingeschlossen wird, kann in der Grössenordnung von beispielsweise 10 bis 50 Gew.-% liegen, abhängig von der Wirksamkeit des Medikamentes und von der jeweils angewandten Polymermatrix, aus welchen der Grundkörper 12 besteht.

Das Medikament kann ebenso als biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer angewandt werden und mit dem Ma-j terial der Wände 14 und 20 vermischt werden unter Auswahl der Charakteristika und Gewichtsverhältnisse wie sie oben definiert wurden.

Das Medikament kann ebenso in Form eines biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren angewandt werden und 10 covalent mit der Polymermatrix der Wände 14 oder 20 des Grundkörpers 12, entweder innerhalb der Wände oder auf deren Oberflächen, gebunden werden.

Ebenso kann eine biologisch abbaubare vernetzte Polymeroder Copolymerbeschichtung des Medikamentes, welche cova-u lent auf die äussere Oberfläche 14A oder 20A des Grundkörpers 12 gebunden ist, angewandt werden, welche eine weiche Hydrogelbeschichtung darauf zur Verfügung stellt. Eine derartige Beschichtung ist meistens besonders wirksam zur Zurückhaltung des Intrauterinpessars im Uterus während einer Zeit-20 spanne bald nach dessen Einführung. Die Beschichtung kann über die gesamte Oberfläche 14A oder 20A aufgebracht werden. Die Charakteristiken der Beschichtung können ausgewählt werden, um die erwünschte Abgaberate des Medikamentes in die Uterushöhlung zu erreichen unter Berücksichtigung der Ab-23 gäbe des Medikamentes aus der Lösung 18, wie oben beschrieben, oder kann so ausgewählt werden, dass eine spezifische zusätzliche Abgabegeschwindigkeit in bestimmten Teilen erreicht wird, so z.B. in denejenigen Téilen, welche in Kontakt mit den Uteruswänden stehen.

30 Darüber hinaus kann das Medikament ebenso in Form eines nicht-biologisch abbaubaren Monomeren, Dimeren oder Oligo-meren oder in Form eines vernetzten Polymeren an der äusseren Oberfläche 14A oder 20A des Grundkörpers 12 vorliegen. Diese Beschichtung kann gewährleistet werden, indem man co-3j valente oder andere chemische Bindungen zwischen den Medikamentenmolekülen und der äusseren Oberfläche 14A oder 20A herstellt. Da das Bluten des Endometriums an der Grenzfläche zwischen dem Endometrium und dem Intrauterinpessar auftritt, kann die Feststoffphasenenzyminhibition, die durch das Medico kament am Kontaktpunkt zwischen dem Endometrium und dem Intrauterinpessar zur Verfügung gestellt wird, die Blutungen im Zusammenhang mit der Anwendung eines Intrauterinpessars, vermindern.

Darüber hinaus ist es möglich, weil wie bereits weiter oben 45 festgestellt, Kupferabgabe ebenso einen empfängnisverhütenden Effekt bei Intrauterinpessaren bewirkt, einen Teil der äusseren Oberfläche 14A oder 20A mit einer Beschichtung aus metallischem Kupfer, wie z.B. dünnen Drähten, Kupferplatierung und ähnlichem, versehen werden.

so Es hat sich herausgestellt, dass die Medikamente in überraschender Weise empfängnisverhütende Wirkungen zeigen, und insbesondere die aromatischen Diamidine und die Guanidine, während von den ersteren bisher lediglich bekannt war, dass sie antiprotozoische, antibakterielle und fungizide Wirksamkeit be-55 sitzen. Es wird angenommen, dass dieser Effekt, welcher die empfängnisverhütende Wirkung des Intrauterinpessars selbst —ver-stärken-solltey-auf-die. Aktivität des Medikamenteyzurückza-—-führen ist und zwar auf seine Wirkung auf den sehr frühen Embryo und möglicherweise auf das Sperma.

6o Weiter wird angenommen, dass ein weiteres unerwartetes und überraschendes Resultat erhalten wird aufgrund der anti-proteolytischen Wirkung der Medikamente. Dieser Effekt ist eine Reduktion der Schmerzen und/oder Krämpfe und Ausstossung, die bisher bei der Verwendung von Intrauterinpessaren 65 auftraten, einschliesslich von Intrauterinpessaren, welche mit Medikamenten versehen waren.

Der Bereich von Konzentrationen, welche notwendig sind, um die erwünschten Effekte, die oben erwähnt wurden, zu er-

646 861

16

reichen, hängt selbstverständlich von dem jeweiligen Medikament oder der ausgewählten Kombination von Medikamenten ab. Beispielsweise, im Fall von Dibrompropamidin, welches in die Uterushöhlung eingeführt wird und in das Gebärmutterschleimhautwasser eingebracht wird und wobei ein Gebärmutterschleimhautwasser-Durchsatz von 200 Millilitern pro Tag angenommen wird und wobei eine vollständige Verteilung des Medikamentes im Gebärmutterschleimhautwasser-Durchsatz angenommen wird und bei einer intrauterinen Abgaberate von 50 bis 200 Microgramm pro Tag nimmt man an, dass eine Konzentration von Dibrompropamidin im Bereich von 0,5 bis 2,0 x 10~6 Mol pro Liter endometrial Wasser angezeigt wird. Da im allgemeinen keine vollständige Verteilung des Medikamentes im Endometrialwasser (Gebärmutterschleimhautflüssigkeit), welches täglich durchgesetzt wird, eintritt, liegt die Konzentration des Medikamentes in der Uterushöhlung möglicherweise bei wesentlich höheren Werten, beispielsweise im Bereich von 10 '5 bis 10~4 Mol pro Liter. Dieser Konzentrationsbereich ist ausreichend, um sowohl die antifibrinolytischen Effekte, wie auch die empfängnisverhütenden Effekte oder fruchtbarkeitsmindernden Effekte die erwünscht sind, zu erreichen und es wird ebenso angenommen, dass die Verminderung der Schmerzen und Krämpfe, sowie die Verminderung der Ausstossungswahrscheinlichkeit erreicht wird. Wegen der obigen Abgabegeschwindigkeit (50 bis 200 Microgramm pro Tag) und den bekannten Grössen der Intrauterinpessare, die bisher erhältlich sind und aufgrund der Mengen an Medikamenten, welche in derartige Vorrichtungen eingebracht werden können, kann eine wirksame Lebensdauer, von beispielsweise mindestens 1 bis 3 Jahren bei derartigen mit Medikamenten versehenen Vorrichtungen, erreicht werden.

Die Konzentration des Medikamentes in der Lösung, welche eine konzentrierte wässrige oder organische oder nicht organische hydrophobe Lösung sein kann, welche in der Höhlung des aufblasbaren Intrauterinpessars vorliegt, kann im Bereich von

50 mg oder weniger bis zu 200 mg oder mehr pro Milliliter (etwa 5 bis etwa 20 Gew.-<%) betragen. Wie festgestellt, kann es sich dabei um eine Lösung oder eine Suspension handeln. Die Konzentration, die bei einer Vorrichtung mit einem hohlen j Kern erforderlich ist, liegt im allgemeinen im Bereich von 10% oder weniger bis 50 Gew.-% und kann aus der kristallinen Form des Medikamentes, welches im hohlen Kern ohne Lösungsmittel gepackt ist oder aus einer hoch konzentrierten Paste des Medikamentes mit einer minimalen Lösungsmittelmenge be-io stehen.

Mindestens ein aromatisches Guanidin NPGB, wie es oben näher gekennzeichnet ist, weist eine antifibrinolytische Wirkung in der Grössenordnung auf, welche etwa lOOmal grösser ist als diejenige von Dibrompropamidin (auf einer molaren Konzen-i5 trationsbasis). Kleine Mengen wie nur z.B. 0,5 bis 2,0 Microgramm pro Tag Abgabe NPGB aus einem mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar, das gemäss den Prinzipien der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, können bereits ausreichend wirksam sein. Dementsprechend liegt der geschätzte Rah-20 men der täglichen Abgabe des Medikamentes aus einem erfindungsgemässen mit Medikamenten versehenen Intrauterinpessar im Fall der Anwesenheit von Guanidinen im Bereich von beispielsweise weniger als 0,5 Microgramm bis mehr als 200 Microgramm, abhängig von den jeweiligen Bestandteilen, die aus-25 gewählt wurden, um in das Medikament eingebracht zu werden. Die nützliche Lebensdauer einer derartigen Vorrichtung, die beispielsweise 0,5 Microgramm pro Tag abgibt, kann bei weitem drei Jahre überschreiten. Der Fachmann kann selbstverständlich leicht geeignete Abgabegeschwindigkeiten ermitteln, 30 welche für irgendwelche Medikamente oder Kombinationen von diesen angewandt werden sollen, wenn man den Prinzipien der vorliegenden Erfindung folgt und im Zusammenhang mit bekannten Prinzipien kann der Fachmann durchaus die erwünschten Abgabegeschwindigkeiten festlegen, um grösstmögliche 35 Wirksamkeit zu erreichen.

v

1 Blatt Zeichnungen

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Intrauterinvorrichtung derjenigen Art, die in den Uterus einführbar ist, und die eine Oberfläche besitzt, welche dazu bestimmt ist, mit dem Uterus in Berührung zu kommen und erste Wände, die mindestens in einem Teil der Vorrichtung eine Höhlung umgeben, dadurch gekennzeichnet, dass sich in dieser Höhlung mindestens ein Medikament befindet, welches eine an-tifibrinolytische Wirkung, eine reversible Antifruchtbarkeitswir-kung und eine antiproteolytische Wirkung besitzt, und dass diese ersten Wände der Intrauterinvorrichtung ein Polymer enthalten, welches eine vorherbestimmte Durchlässigkeit für dieses mindestens eine Medikament aufweist, und dass die vorherbestimmte Durchlässigkeit dieser ersten Wände die Freigabegeschwindigkeit des Medikamentes aus der Höhlung bestimmt.
2. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ersten Wände halbflexibel sind.
3. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die ersten Wände eine aufblasbare Höhlung umgeben.
4. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament eine empfängnisverhütende Wirkung aufweist.
5. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass dass sie eine Be-schichtung auf mindestens einem ersten Teil der Oberfläche dieser Intrauterinvorrichtung aufweist, wobei diese Beschichtung ein biologisch abbaubares vernetztes Polymer oder Copolymer eines Medikamentes enthält, welches vorzugsweise aus der gleichen Gruppe von Medikamenten ausgewählt ist, wie das Medikament in der Höhlung.
6. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Beschichtung auf mindestens einem ersten Teil der Oberfläche der Intrauterinvorrichtung aufweist, wobei diese Beschichtung ein nicht-biologisch abbaubares Monomer, Dimer, Oligomer oder vernetztes Polymer eines Medikamentes enthält, vorzugsweise aus der gleichen Gruppe von Medikamenten, die in der Höhlung enthalten sind.
7. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Höhlung mindestens ein Medikament in Form einer konzentrierten flüssigen Lösung oder Suspension enthält.
8. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Medikament in kristalliner Form enthält.
9. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Medikament in Form einer Paste enthält.
10. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Medikament in der Höhlung in kristalliner Form oder in Form einer Paste enthält.
11. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Beschichtung auf mindestens einem ersten Teil der Oberfläche der Intrauterinvorrichtung aufweist, wobei diese Beschichtung ein biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer eines zweiten Medikamentes enthält, wobei dieses zweite Medikament vorzugsweise aus der gleichen Klasse von Medikamenten ausgewählt ist, wie das in der Höhlung enthaltene erste Medikament und das zweite Medikament chemisch an den ersten Teil der Oberfläche gebunden ist.
12. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf mindestens einem ersten Teil der Oberfläche der Intrauterinvorrichtung eine Beschichtung aufweist, die ein biologisch abbaubares vernetztes Polymer, ein biologisch abbaubares vernetztes Copolymer, ein nicht-biologisch abbaubares Monomer, ein nicht-biologisch abbaubares Dimer, ein nicht-biologisch abbaubares Oligomer oder ein nicht-biologisch abbaubares vernetztes Polymer eines zweiten Medikamentes enthält, wobei das zweite Medika^ ment vorzugsweise aus der gleichen Gruppe von Medikamenten 5 ausgewählt ist, wie das in der Höhlung enthaltene erste Medikament.
13. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine weiche Hy-drogelbeschichtung aufweist, die vorzugsweise ein zweites Me-

I0 dikament enthält.
14. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die weiche Hydrogelbeschichtung ein biologisch abbaubares vernetztes Polymer oder Copolymer des zweiten Medikamentes enthält, welches chemisch an einen

I5 ersten Oberflächenteil der Intrauterinvorrichtung gebunden ist, wobei das zweite Medikament vorzugsweise aus der gleichen Gruppe von Medikamenten ausgewählt ist wie das in der Höhlung enthaltene erste Medikament.
15. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprü-20 che 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem auf einem Teil ihrer Oberfläche eine Kupferbeschichtung aufweist.
16. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Amidin enthält.

25 17. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Amidin aus der Gruppe der aromatischen Monoamidine, aromatischen Diamidinen und nicht-aromatischen Diamidinen ausgewählt ist.
18. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 17, da-30 durch gekennzeichnet, dass das Amidin ein aromatisches Di-amidin der Formel I

hn h-n 35 2

,nh nh_,

(I)

ist, in welcher jede Amidingruppe der Formel

40

-C

NH

-NH2

45 sich entweder in der MetaStellung oder in der Parastellung zu dem Rest Ri befindet, und

Ri eine die beiden Ringe verbindende zweiwertige Gruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffkette oder eine Ätherbindung oder Esterbindung oder eine mit Ätherbindungen oder so Esterbindungen an die Benzolkerne gebundene Kohlenwasserstoffkette und

R2 und R3 Wasserstoffatome oder Substituenten bedeuten, und

55

für einen Benzolkern steht.
19. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 17, da-« durch gekennzeichnet, dass sie

3,8-Di(m-amidinophenyldiazoamino)-5-äthyl-6-phenylphen-anthridinium-chlorid-dihydrochlorid-hydrat,

8-m(-Amidinophenyldiazoamino)-3-amino-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid, 65 1,4-Di-(p-amidinophenoxy)-cyclohexan, l,4-Di-(2-amidinovinyl)-cyclohexan oder eine Mischung aus zwei oder mehreren dieser Amidine enthält.

3

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20. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament mindestens ein Guanidin enthält.
21. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament aus der folgenden Klasse ausgewählt ist:

a) eine Mischung aus einem Amidin und einem Guanidin,

b) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und einem Guanidin,

c) eine Mischung aus einem Amidin und zwei oder mehr Guanidinen,

d) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und zwei oder mehr Guanidinen,

e) ein Guanidin, und f) eine Mischung aus zwei oder mehr Guanidinen.
22. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Guanidin enthält, welches aus der folgenden Klasse von Guanidinen ausgewählt ist:

a) aromatische Monoguanidine,

b) aromatische Diguanidine,

c) nicht-aromatische Monoguanidine, und d) nicht-aromatische Diguanidine.
23. Intrauterinvorrichtung nach Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein aromatisches Monoguanidin der Formel II

(ii)

enthält, in welcher

R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe,

c) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe und d) eine Kombination von mindestens zwei der unter a), b) und c) genannten Gruppen,

und wobei ferner

Ri eine zweiwertige Gruppierung ist, welche die beiden Benzolkerne miteinander verbindet, vorzugsweise a) eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine an den Benzolring gebundene Ätherbindung oder Esterbindung aufwei-

5 sen kann, oder b) eine Ätherbindung oder Esterbindung, und wobei

R2 und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Sub-stituenten aufweisen und

15 einen Benzolring bedeutet.
25. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein nicht-aromatisches Monoguanidin der Formel IV

20

R-NH-C.

NH

-nh2

(IV)

enthält, in welcher

25 R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromatische Gruppe und

30 c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) genannten Gruppierungen.
26. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein nicht-aromatisches Diguanidin der Formel V

35

HN:

NH

H2N-

C-NH-R-NH-C

XNH2

(V)

einen Benzolring darstellt.
24. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein aromatisches Diguanidin der Formel III

4o enthält, in welchem

R aus der Klasse der folgenden Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromati-45 sehe Gruppe und c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) genannten Gruppierungen.
27. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament 50 eine der folgenden Verbindungen ch3chf hn h2n nh.

r2 r3

nh nh nh2

-a<>-cc

Äthyl-p-guanidinobenzoat,

(III)

enthält,in welcher jede Guanidingruppe der Formel -•NH

p-Nitrophenyl-p-guanidinobenzoat

-NH-C

S"NH2

sich in der Metastellung oder in der Parastellung zum Rest Ri befindet und wobei

646 861

4

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat,

h2n-

NH

■NH.

1,3 Bis-(2-brom-4-guanidinophenoxy)propan,

-NH-

<*H

Guanidinocyclohexan,

h

>

CH=CH—NH-

nh l,4-Di(2-guanidinovinyl)cyclohexan,

oder eine Mischung aus zwei oder mehr der genannten Guanidi-ne enthält.
28. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine Oberflächenbeschichtung enthält, die als Medikament ein Guanidin enthält.
29. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflächenbeschichtung ein Medikament enthält, das aus der folgenden Klasse von Verbindungen ausgewählt ist:

a) eine Mischung aus einem Amidin und einem Guanidin,

b) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und einem Guanidin,

c) eine Mischung aus einem Amidin und zwei oder mehr Guanidinen,

d) eine Mischung aus zwei oder mehr Amidinen und zwei oder mehr Guanidinen,

e) ein Guanidin, und f) eine Mischung aus zwei oder mehr Guanidinen.
30. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Oberflächenbeschichtung enthaltene Guanidin aus der folgenden Klasse von Guanidinen ausgewählt ist:

a) ein aromatisches Monoguanidin,

b) ein aromatisches Diguanidin,

c) ein nicht-aromatisches Monoguanidin, und d) ein nicht-aromatisches Diguanidin.
31. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Oberflächenbeschichtung enthaltene Guanidin ein aromatischs Monoguanidin der Formel II

y

\

NH

NH,

(Ii)

in welcher

45 R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe,

c) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromati-50 sehe Gruppe und d) eine Kombination von mindestens zwei der unter a), b) und c) genannten Gruppen, und wobei ferner

60 einen Benzolring darstellt,

oder ein aromatisches Diguanidin der Formel III

nh nh nh.

(III

5

646 861

in welcher jede Guanidingruppe der Formel

R-NH-C

NH

NH-C

NH

-NH,

(IV)

"NH2

sich in der Metalsteilung oder in der Parastellung zum Rest Ri befindet und wobei

Ri eine zweiwertige Gruppierung ist, welche die beiden Benzolkerae miteinander verbindet, vorzugsweise a) eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine an den Benzolring gebundene Ätherbindung oder Esterbindung aufweisen kann, oder b) eine Ätherbindung oder Esterbindung, und wobei

R; und R3 die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Sub-stituenten aufweisen und

5 in welcher

R aus der folgenden Klasse von Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromati-10 sehe Gruppe und c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) genannten Gruppierungen oder ein nicht-aromatisches Diguanidin der Formel V

HV ^NH

^C-NH-R-NH-Cr

H2N-

\nh2

(V)

einen Benzolring bedeutet,

oder ein nicht-aromatisches Monoguanidin der Formel IV

in welcher

20 R aus der Klasse der folgenden Gruppierungen ausgewählt ist:

a) eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffkette,

b) eine gegebenenfalls substituierte zyklische, nicht-aromati-sche Gruppe und

25 c) eine Kombination aus mindestens zwei der unter a) und b) genannten Gruppierungen,

oder eine Mischung aus zwei oder mehr der Guanidine der Formeln II, III, IV oder V ist.
32. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 31, da-30 durch gekennzeichnet, dass die Oberflächenbeschichtung eines der folgenden Guanidine:

ch3ch2

Äthyl-p-guanidinobenzoat,

■NH—C,

■NH

p-Nitrophenyl-p'-guanidinobenzoat,

>—0^®

p-Guanidinophenyl-p'-guanidinobenzoat,

646 861

6

-as—ct^n

\nh2

Guanidinocyclohexan,

CH=CH—NH-

NH

■csœ.

l,4-Di(2-guanidinovinyl)cyclohexan,

oder eine Mischung aus zwei oder mehr der genannten Guanidine enthält.
33. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 28 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Guanidin enthaltene Oberflächenschicht eine Oberflächenschicht derjenigen Art ist, wie sie in den Patentansprüchen 5 oder 6 oder 10 oder 12 oder 13 oder 14 definiert ist.
34. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 17 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Höhlung und/oder in der Oberflächenschicht ein aromatisches Mono-amidin der allgemeinen Formel VII

NH,

(VII)
hn.

h2N

,nh nh.

(I)

enthält, in welcher jede Amidingruppe der Formel -NH

NH2

sich entweder in der Metastellung oder der ParaStellung zu dem Rest Ri befindet, und

Ri eine die beiden Ringe verbindende zweiwertige Gruppe ist, vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffkette oder eine Ätherbindung oder Esterbindung oder eine mit Ätherbindungen oder Esterbindungen an den Benzolkern gebundene Kohlenstoffkette und

R2 und R3 Wasserstoffatome oder Substituenten bedeuten, und
37. Intrauterinvorrichtung nach Patentanspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Oberflächenschicht

20 3,8-Di(m-amidinophenyldiazoamino)-5-äthyl-6-phenylphen-anthridinium-chlorid-dihydrochlorid-hydrat,

8-m(-Amidinophenyldiazoamino)-3-amino-5-äthyl-6-phenyl-phenanthridinium-chlorid,

l,4-Di-(p-amidinophenoxy)-cyclohexan,

2j 1,4-Di-(2-amidinovinyl)-cyclohexan oder eine Mischung aus zwei oder mehr derartigen Amidinen enthält.
38. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die das Amidin

30 enthaltende Oberflächenschicht eine solche wie in Anspruch 5 oder Anspruch 6 oder Anspruch 10 oder Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder Anspruch 13 oder Anspruch 14 ist.

enthält, in welcher R eine Kohlenwasserstoffkette oder eine aromatische Gruppe ist, die entweder unsubstituiert ist oder weitere Substituenten aufweist.
35. Intrauterinvorrichtung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Oberflächenschicht ein aromatisches Monoamidin, ein aromatisches Diamidin, ein nicht-aromatisches Diamidin oder eine Mischung aus zwei oder mehr derartigen Amidinen enthält.
36. Intrauterinvorrichtung gemäss Patentanspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Oberflächenschicht ein aromatisches Diamidin der Formel I

für einen Benzolkern steht.