CH645543A5 - Formulazioni farmaceutiche contenenti glicerilfosforilderivati nella terapia di dislipemie ed epatiti. - Google Patents
Formulazioni farmaceutiche contenenti glicerilfosforilderivati nella terapia di dislipemie ed epatiti. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione ha per oggetto formulazioni farmaceutiche costituite da o contenenti come principio attivo uno o più glicerilfosforilderivati di formula generale (I)
>h2oh ìhoh
,0
3H20-,
PN)CH0-CH-S(R'
2i
(D
nella quale R rappresenta H o COOH, mentre R' rappresenta H o CH3, da usarsi nella terapia di dislipemie, dell'etilismo, delle epatiti acute, subacute e croniche della steatosi e di analoghe forme patologiche.
In particolare, le composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione sono costituite da, o contengono come principio attivo, uno o più dei seguenti composti:
glicerilfosforilcolina (R = H, R' = CH3), glicerilfosforiletanolammina (R = H, R' = H), glicerilfosforilserina (R = COOH, R' = H).
Più particolarmente ancora, poiché il metabolismo intermedio nell'uomo è capace di interconvertire questi tre composti, il principio attivo delle composizioni secondo l'invenzione può essere costituito dalla sola glicerilfosforilcolina, che può evidentemente supplire anche alla associazione dei tre composti.
Si è sorprendentemente trovato che i composti di formula generale (I) sono in grado di svolgere un'azione chiarificante il siero (in particolare con riferimento ai lipidi ematici e alle lipoproteine ematiche) e di attivare il metabolismo epatico così da favorire, tra l'altro, la metabolizza-zione e la mobilitazione dei grassi (attività antisteatosica).
Tali caratteristiche, unite a un profilo tossicologico eccezionalmente favorevole, consentono un efficace impiego 5 terapeutico dei composti in oggetto.
Tossicità
Si tenga presente che i composti (I) maggiormente interessanti — glicerilfosforilcolina, glicerilfosforiletanolammi-10 na, glicerilfosforilserina — sono presenti come normali me-taboliti nell'organismo umano, e che pertanto non ha senso parlare per essi di tossicità subacuta e cronica.
Per quanto riguarda la tossicità acuta, la sperimentazione effettuata sulla L-a-glicerilfosforilcolina consente di trarre 15 le seguenti conclusioni:
1) la tossicità della L-a-glicerilfosforicolina per via orale non comporta la morte, né induce alcuna sintomatologia sino a 3 g/kg in tutte le specie studiate (topo-ratto-coniglio);
2) la letalità per somministrazione parenterale varia se-20 condo la via: la L-a-glicerilfosforilcolina somministrata i.m.
comporta una DLR0 nel ratto e nel topo al di sopra dei 1500 mg/kg e nel coniglio intorno a 1000 mg/kg;
3) la DL50 per via intramuscolare nel tratto è intorno a 1300 mg/kg, nel topo è intorno a 1000 mg/kg, nel coniglio
25 si aggira sui 600 mg/kg.
Attività chiarificante
L'attività chiarificante il siero è per esempio dimostrata dalle seguenti risultanze sperimentali:
30
a) Test di Buchanan. Venti ratti maschi del peso medio di 200 g vengono trattati per quattro giorni consecutivi con L-a-glicerilfosforilcolina in dosi di 100 mg/kg/die e rispettivamente di 200 mg/kg/die, mediante iniezione intramu-
35 scolare. Si constata una diminuzione del colesterolo totale ematico del 10% e rispettivamente del 17%, con un aumento delle alfa-lipoproteine del 17% e rispettivamente del 40%, in confronto ad altri 10 animali non trattati. In parallelo si osserva, ovviamente, una corrispondente diminuzio-40 ne percentuale delle beta-lipoproteine che, come è noto,
sono aterogene, a differenza delle alfa-lipoproteine.
b) Dieta con etanolo. A 20 ratti maschi del peso medio di 200 g e a 20 ratti femmina del peso medio di 170 g si
45 somministrano, per quattro giorni, 100 mg/kg/die di L-a--glicerilfosforilcolina per via intraperitoneale. A partire dal secondo giorno di trattamento si somministra agli animali etanolo, aggiunto in dose del 10% all'acqua data «ad libitum», mentre il terzo e quarto giorno si somministrano inol-50 tre ai ratti, mediante sonda gastrica, altri 0,5 g/animale di etanolo.
Si constata una netta diminuzione dei trigliceridi ematici, pari al 38% per i maschi e al 45% per le femmine, rispetto agli animali trattati soltanto con etanolo (10 mass schi e 10 femmine).
c) Lipolisi da digiuno. Tre gruppi di ratti maschi (20 per ogni gruppo) del peso medio di 195 g vengono trattati, per via intraperitoneale, con dosi di L-a-glicerilfosforicolina
60 rispettivamente di 100, 200 e 400 mg/kg, all'inizio di un digiugno di 48 ore, durante il quale ricevono soltanto acqua «ad libitum». Dopo 24 ore di digiuno si somministra agli animali un'altra dose (eguale alla precedente) di L-a-glicerilfosforilcolina. Al termine del digiuno i ratti vengono 65 sacrificati. Si constata una diminuzione dei NEFA (Not Esterified Fatty Acids) rispettivamente del 7%, dell'I 1 % e del 21 % rispetto ai ratti di controllo (10 per ciascun gruppo).
3
645 543
Indagine farmacocinetica L'attività sopra esposta è interpretabile sulla base dei seguenti risultati:
la L-glicerilfosforilcolina marcata, somministrata per vie endovenosa, intramuscolare ed orale, è completamente e rapidamente riassorbita, tanto che si ritrova in circolo pressoché tutta la marcatura somministrata.
Una gran parte (almeno il 50%) della marcatura somministrata scompare molto rapidamente (prima ora) dal circolo e si ritrova soprattutto nel fegato (in minor parte nel cervello); alla terza e quarta ora dalla somministrazione, la glicerilfosforilcolina marcata ritorna in circolo sicché alla sesta ora è almeno per l'80-90% di nuovo in circolo ed è contenuta nelle lipoproteine. Questo significa che la glicerilfosforilcolina viene essenzialmente utilizzata per la sintesi delle lipoproteine. Ancora alla centesima ora dalla sua somministrazione si documenta in circolo la radioattività che si era rilevata alla sesta ora.
I dati ottenuti dimostrano che, in effetti la glicerilfosforilcolina è un agente che interferisce sul metabolismo dei lipidi agendo come sostanza antidislipemica: questa sua azione, meno intensa rispetto ai più moderni agenti di sintesi anti-dislipemici, ha il notevolissimo vantaggio di non presentare alcuna preoccupazione di tossicità acuta, subacuta e cronica.
Attivazione del metabolismo epatico
I dati sperimentali qui sotto riassunti evidenziano i sorprendenti effetti protettivi dei composti (I), in particolare della L-a-glicerilfosforilcolina, nei riguardi dell'azione tossica indotta da tetracloruro di carbonio, da dieta steatoge-na, da colemia sperimentale e da alfa-naftil-isotiocianato.
Infatti:
— la L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i m. alla dose di 100 mg/kg a ratti trattati con una dose unica di CCL, riduce la percentuale di mortalità (50%), riduce l'incremento sierico della GOT (glutammico-ossalace-tico-transaminasi) (—70%) della GPT (glutammico-piruvi-co-transaminasi) (—68%) dell'LDH (lattico-deidrogenasi) (—72%) e comporta la comparsa di alterazioni istologiche di minor grado a livello epatico.
— La L-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in ratti trattati con una dose unica di CC14 ostacola la ritenzione di BSF (bromosulfonftaleina) nel sangue, provocata dal tossico.
— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in conigli con colemia sperimentale (legatura delle vie biliari), ostacola l'incremento della GOT (-31%) e della GPT (-45%) sieriche.
— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. (intramuscolare) alla dose di 100 mg/kg, è in grado di esplicare un'attività antagonista nel ratto nei riguardi della steatosi epatica indotta da diete iperglicidica, iperlipi-dica e ipoproteica: il peso del fegato (espresso in g/100 g di peso corporeo dell'animale) e la quantità di grassi nel fegato (espressa in g/100 g di tessuto fresco) per gli animali controllo, per gli animali trattati con dieta sbilanciata e per gli animali trattati con dieta sbilanciata più L-a-glicerilfosfo-rilcolina, sono riportati nella tabella che segue.
Anche la somministrazione orale di glicerilfosforilcolina comporta un analogo risultato verso le alterazioni indotte da diete iperglicidica, iperpipidica ed ipoproteica. L'infiltrazione grassa è nettamente meno intensa negli animali trattati con glicerilfosforilcolina: vedi dati riportati in tabella.
Gruppi Peso fegato Grassi contenuti nel
(g/100 g di peso fegato fresco (g/100 g corporeo) tessuto fresco)
i.m. os i.m. os
Controlli
3,40
3,50
4,16
4,22
Trattati con dieta sbilanciata
4,26
4,37
11,90
12,60
Trattati con dieta sbilanciata + glicerilfosforilcolina
3,79
3,61
7,55
6,18
— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in ratti intossicati con alfa-naf-til-isotiocianato, è in grado di esplicare una buona attività 20 antagonista, annullando la mortalità (100%), riducendo l'incremento sierico della GOT (—76%) — della GPT (—53%) — dell'LDH (—77%), riducendo l'aumento delle alfa globuline e delle beta globuline ed infine intervenendo nel temperare le modificazioni istologiche a livello del tessuto epa-25 tico (minor congestione dei sinosoidi e dello stato di edema degli spazi portali, fenomeni proliferativi connettivali a carico delle vie biliari intraepatiche con sofferenza degli epa-tociti).
30 Prove cliniche
L'attività farmacologica indicata dai dati sopra esposti è stata confermata in sede clinica sia nelle indicazioni rife-rentisi al metabolismo lipidico, sia nelle indicazioni epatologiche.
35
1. Indicazioni riferentisi al metabolismo lipidico Agente chiarificante il siero — antidislipoproteinemico ed antitrigliceridemico.
La ricerca clinica è stata istituita su una ventina di pa-40 zienti affetti da varie forme di dislipemie: la L-a-gliceril-fosforilcolina ha dimostrato di avere una azione significativa nell'abbassare la trigliceridemia e nel migliorare il rapporto alfa/beta lipoproteine.
Inoltre, un'azione molto netta è sempre documentabile 45 negli etilisti.
2. Indicazioni riferentisi al metabolismo epatico Epatiti acute, subacute e croniche — steatosi.
La L-a-glicerilfosforilcolina ha dimostrato particolare at-50 tività nelle epatiti acute ad impronta colostatica, in ricerche in cross-over a doppio cieco, migliorando non soltanto il tasso ematico di transaminasi, ma in particolare il tasso di fosfatasi alcalina e di bilirubina.
La glicerilfosforilcolina si è dimostrata attiva nella epa-55 tite cronica persistente; ha presentato vantaggio il trattamento di forme cirrotiche iniziali.
La glicerilfosforilcolina non ha alcun effetto nell'epatite cronica attiva.
I risultati delle varie sperimentazioni tossicologiche, far-60 macologiche e cliniche consentono di ritenere i composti (I) perfettamente idonei all'impiego terapeutico. Le relative formulazioni farmaceutiche possono essere così esemplificate.
645543
4
Esempio 1 Compresse
L-a-glicerilfosforilcolina
Lattosio
Amido
Talco
Avicel
Magnesio stearato da 100 mg
100 50 32,5 10 55 2,5
da 200 mg mg mg mg mg mg mg mg 200 mg 100 65 20 mg 110 mg 5
mg mg
Esempio 2
Glicerilfosforil-colina
| mg
100
mg
200
(o -etanolammina o -serina)
Lattosio mg
50
mg
100
Amido mg
32,5
mg
65
Talco mg
10
mg
20
Avicel mg
55
mg
110
Magnesio stearato mg
2,5
mg
5
Eudragit E
mg
0,5
mg
0,75
Talco mg
40
mg
60
Magnesio carbonato mg
4
mg
6
Titanio biossido mg
5
mg
7,5
Caolino mg
6,5
mg
9,75
Gelatina mg
2
mg
3
Saccarosio mg
90
mg
135
Gomma arabica mg
2
mg
3
Esempio ' 4
Capsule di gelatina molle In capsule di gelatina molle di opportuno formato:
Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina) Olio vegetale mg 100 mg 20
Esempio 5
mg 200 mg 40
Compresse
Come nell'esempio 1, sostituendo tuttavia la glicerilfosforilcolina con eguali quantità (100 o 200 mg) di glicerilfosfo-riletanolammiria o glicerilfosforilserina.
Esempio 3
Confetti da 100 mg da 200 mg
| mg 100 mg 200
Capsule di gelatina dura In capsule di gelatina dura di opportuno formato:
i5 Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina)
Avicel mg
Amido mg
Lattosio mg
20 Talco mg
Magnesio stearato mg
50 18 15 15 2
mg 100 mg 36 mg 30 mg 30 mg 4
Esempio 6 Fiale liofilizzate
Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina) Glicina
Metile p.idrossibenzoato 3o Propile p.idrossibenzoato mg 100
mg 250 mg 1,68 mg 0,48
Esempio 7 Glicerilfosforil-colina j ^qq
(o -serina o -etanolammina) ' 35 Tampone fosfato pH 6,5 q.b. a ml 1
mg 200
mg 250 mg 1,68 mg 0,48
mg 200 mi 2
Analoghe formulazioni si ottengono sostituendo ai singoli principi attivi uguali quantità di miscele di due o più principi attivi.
Claims (4)
1. Formulazioni farmaceutiche atte alla terapia di disli-pemie, dell'etilismo, delle epatiti acute, subacute e croniche, della steatosi e di analoghe forme patologiche, costituite da, oppure contenenti come principio attivo, uno o più glicerilfosforilderivati di formula generale (I).
2. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, costituite da, oppure contenenti come principio attivo, glicerilfosforilcolina, glicerilfosforiletanolammina, glicerilfosforilserina, da sole o associate.
2
RIVENDICAZIONI
3. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-2, per somministrazione orale.
4. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-2, per somministrazione parenterale.
?H2OH
?HOH
)h2O-:
<0
I ^0CHo-CH-S (R' ) 2Â
Nella quale R rappresenta H o COOH, mentre R' presenta H o CH3.
rap-
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