CH645641A5 - Chinolin- und chinolizincarbonsaeurederivate. - Google Patents

Chinolin- und chinolizincarbonsaeurederivate. Download PDF

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Tsutomo Irikura
Hiroshi Koga
Satoshi Murayama
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche Chinolin- und Chinolizin-carbonsäurederivate und 45 Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, die eine potente antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.
Die bakteriellen Mittel, wie Nalidixin-, Piromidin- und Pipemidinsäure, haben sich in der Therapie von Infektionen 50 durch gramnegative Bakterien als höchst wirksam erwiesen, leiden jedoch an ernsthaften Nachteilen, indem sie gegen die meisten grampositiven Bakterien und Pseudomonas aeruginosa nur schwache Wirksamkeit zeigen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen aufzu-55 zeigen, die potentielle antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive wie auch gramnegative Bakterien, einschliesslich Pseudomonas aeruginosa, aufweisen.
Es wurde bereits früher an der 98. Jahresversammlung der Pharmazeutischen Gesellschaft von Japan, im April 1978, in 60 der Zusammenfassung S. 233; Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53-141286, berichtet, dass die 1-Äthyl-, 1-Vinyl- oder 1 -(2-Fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)- oder 4-substituierten-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in 6- oder 8-Stellung potente antibakterielle 65 Wirksamkeit sowohl gegen grampositive wie auch gramnegative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Als Resultat fortgesetzter Studien bezüglich der Zusammenhänge strukturbedingter Wirksamkeit verwandter
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Verbindungen wurde gefunden, dass 1,6,7,8-tetrasubstitu-ierte-l,4-Dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in 6-Stellung, anderen Substituenten als Wasserstoffin 7-Stellung, und Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Alkyl, die zusammen einen 5- oder ógliedrigen Ring mit Substituent in 1-Stellung bilden können, in 8-Stellung stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien aufweisen als die vorstehend genannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Chinolin- und Chinolizin-carbonsäurederivate der Formel I, worin R2 vorzugsweise Fluor oder Chlor und R.4 vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeuten, und Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Als antibakterielle Mittel werden die in den Patentansprüchen 2-7 angegebenen Verbindungen der Formel I und Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon bevorzugt.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind nach den in den Patentansprüchen 8 und 9 definierten Methoden A bzw. B erhältlich.
Die Reaktion der im Patentanspruch 8 definierten Methode A kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dimet-hylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von 60-180°C erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base als Dehydrohalogenierungs-mittel, beispielsweise einem Alkalihydroxid oder -carbonat oder einem Amin, ausgeführt.
Bei der im Patentanspruch 9 definierten Methode B gelangt als Reduktionsmittel beispielsweise Ameisensäure, Natrium-borhydrid, ein katalytisches Hydrierungsmittel oder dergleichen zum Einsatz. Als Lösungsmittel für die Reaktion kann beispielsweise Wasser, ein Alkohol, ein Äther, ein dipolares aprotisches Lösungsmittel oder dergleichen verwendet werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 3,0 g 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluor-chinolin, 7,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 8,8 ml Äthyljodid und 100 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde unter Rühren während 10 h bei 90-100°C gehalten.
Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene verdampft, mit Wasser versetzt, der erhaltene Festkörper gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde in Dichlormethan gelöst, filtriert und verdampft. Der-Rückstand wurde mit 50 ml 18 gew.%iger Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Äthanol versetzt und das Gemisch während 2,5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung wurde die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g 1 -Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbon-säure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 259-261°C erhalten wurden.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C12H8O3NF3
Ber.: Gew.%: C 53,15; H 2,97; N 5,16 Gef.: Gew.%: C 53,30; H 2,88; N 5,24
Das verwendete Ausgangsmaterial 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluorchinolin wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch von 4,9 g 2,3,4-Trifluoranilin und 7,2 g Ätho-xymethylen-malonsäure-diäthylester wurde während 1 h auf 120-140°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 50 ml Diphenyläther versetzt und während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Benzol versetzt, die Ausfällung abfiltriert, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus DMF umkristallisiert, wobei 5,7 g des Ausgangsmaterials in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 280-283°C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für CuHsCbNFs
Ber.: Gew.%: C 53,15; H 2,97; N 5,16 Gef.: Gew.%: C 52,83; H 2,84; N 5,10
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,35 g 1-Äthyl-l,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure, 2,2 g Piperazin und 10 ml Pyridin wurde während 6 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von weniger als 1 angesäuert und die Ausfällung abfiltriert. Der Festkörper wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,45 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurden.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für Ci6Hi7CbN3F2-HCl
Ber.: Gew.%: C 51,41; H 4,85; N 11,24 Gef.: Gew.%: C 51,07; H 4,79; N 11,18
Beispiel 3
0,75 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera-zinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid, 0,27 g Natri-umformiat, 4 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 4 ml 37 gew.%ige Formaldehydlösung wurden gemischt und während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die erhaltene Lösung mittels 10 gew.%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,45 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 245-246°C erhalten wurde.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C17H19O3N3F2
Ber.: Gew.%: C 58,11; H 5,45; N 11,96 Gef.: Gew.%. C 57,97; H 5,48; N 12,02
Beispiel 4
Ein Gemisch von 5,0 g 5,6-Difluor-2-methyl-l ,2,3,4-tetra-hydro-chinolin und 5,9 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthyl-ester wurde während 5 h auf 120-130°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 40 g Polyphosphorsäure versetzt und unter Rühren während 20 min auf 120—130°C
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erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit 80 ml Wasser und 30 ml Salzsäure konz. versetzt und während 3 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 4,5 g 8,9-Difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäurein Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 287-288°C erhalten wurden.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C14H11O3NF2
Ber.: Gew.%: C 60,22; H 3,97; N 5,02 Gef.: Gew.%: C 60,38; H 3,84; N 4,94
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5,6-Difluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde folgendermassen hergestellt:
In ein Gemisch von 27 g l-Brom-3,4-difluorbenzol und 30 ml Schwefelsäure konz. wurden unter Rühren bei 20-30°C 11,2 g 90 gew.%ige Salpetersäure eingetropft, und dann wurde das Gemisch während 2 h bei 50-60°C weitergerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen, mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei 32,7 g 2-Brom-4,5-difluor-l-nitrobenzol in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
32,7 g dieses erhaltenen gelben Öls wurden bei 80-90°C in ein Gemisch von 69 g Eisenpulver, 6,8 ml Salzsäure konz. und 500 ml Wasser eingerührt, und das Gemisch wurde dann während 2 h bei 85-90°C weitergerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das rückständige Öl wurde destilliert, wobei 19,5 g 2-Brom-4,5-difluor-anilin in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 120-125°C/36 mbar erhalten wurden.
Ein Gemisch von 19,5 g des erhaltenen Öls und 100 g Poly-phosphorsäure wurde unter Rühren mit 13 g Acetoessig-säure-äthylester versetzt und während 2 h bei 140°C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 10 gew.%iger Natronlauge neutralisiert und die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus DMF umkristallisiert, wobei 11,3 g 8-Brom-5,6-difluor-4-hydroxy-2-methylchinolin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 278-279°C erhalten wurden.
11,3 g der erhaltenen farblosen Nadeln und 100 ml Phos-phor-oxychlorid wurde während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten, dann das überschüssige Phosphor-oxychlorid verdampft und der Rückstand unter Eiskühlung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Die Ausfällung wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 9,3 g 8-Brom-4-chlor-5,6-difluor-2-methylchinolin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-142°C erhalten wurden.
9,3 g der erhaltenen farblosen Nadeln, 5,2 g Natrium-acetat, 100 ml Essigsäure und 3,0 g 10 Gew.% Palladium auf Aktivkohle wurden bei Zimmertemperatur so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde das Gemisch filtriert, eingedickt und mit wässriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei 5,3 g 5,6-Difluor-2-methylchinolin erhalten wurden.
5,3 g des erhaltenen 5,6-Difluor-2-methylchinolins, 0,3 g Platin-dioxid und 150 ml Methanol wurden bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 9,3 MPa so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde filtriert und eingedickt, wobei 5,0 g 5,6-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin erhalten wurden.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1,4 g 8,9-Difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, 2,2 g Piper-azin und5 ml ß-Picolin wurde während 7,5 h bei Rückfluss-temperatur gehalten. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8-( 1 -piperazinyl)-1 H,5 H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurde.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C18H20O3 N3F • HCl -11H2O
Ber.: Gew.%: C 52,30; H 5,97; N 10,17 Gef.: Gew.%: C 52,25; H 5,64; N 10,43
Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,9 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8-(l-piperazinyl)-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbon-säure-Hydrochlorid, 0,64 g Natriumformiat, 5 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 5 ml 37 gew.%ige wässrige Formaldehydlösung wurde während 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Gemisch zur Trockene verdampft und mit wässriger Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Danach wurde die alkalische Lösung mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der rückständige Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,7 g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 261-263°C erhalten wurde.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C19H22O3N3F
Ber.: Gew.%: C 63,50; H 6,17; N 11,69 Gef.: Gew.%: C 63,45; H 6,20; N 11,65
Beispiel 7
12,0 g 8-Chlor-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-äthylester, 29 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 33,6 ml Äthyljodid und 300 ml DMF wurden durch Rühren vermischt und während 12 h bei 90-100°C weitergerührt. Das Gemisch wurde mit 14,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16,8 ml Äthyljodid versetzt und während 9,5 h bei 90-100°C gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedickt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml 18 gew.%iger Salzsäure versetzt und während 4 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Die wässrige Lösung wurde mit 200 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-schicht wurde mit Wasser gewaschen und verdampft. Der
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Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 5,7 g 8-Chlor-l-äthyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215-217°C erhalten wurden. s
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C12H8O3NF2CI
Ber.: Gew.%: C 50,11; H 2,80; N 4,87 Gef.: Gew.%: C 50,40; H 2,72; N 4,93
Das verwendete Ausgangsmaterial 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-äthylester wurde folgendermassen hergestellt:
9,6 g 2-Chlor-3,4-difluoranilin und 12,8 g Äthoxymethy-lenmalonsäure-diäthylester wurden vermischt und während 2 h auf 120-130°C erwärmt. Nach Abkühlung wurden 100 ml Diphenyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 100 ml Benzol versetzt. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Der Festkörper wurde aus DMF umkristallisiert, wobei 13,3 g des Ausgangsmaterials in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 292-293°C (Zers.) erhalten wurden.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,65 g 8-chlor-l-äthyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäure, 1,0 g Pipeiazin und 5 ml Pyridin wurde während 30 min bei Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,6 g 8-Chlor-l-äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300°C erhalten wurde.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
CiôHnCbNaFCl-HCl- ÌC2H5OH
Ber.: Gew.%: C 49,33; H 4,89; N 10,46 Gef.: Gew.%: C 49,30; H 4,59; N 10,25
Beispiel 9
0,25 g 8-Chlor-l-äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid, 0,5 gNatriumformiat, 5 ml 87 gew.%ige Ameisensäure und 5 ml 37 gew.%ige Formaldehydlösung wurden vermischt und während 6,5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Die Lösung wurde verdampft und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,21 g 8-Chlor-1-äthyI-6-fIuor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 213-216°C erhalten wurde.
Elementaranalyse des erhaltenen Endproduktes für
C17H19O3N3FCMH2O
Ber.: Gew.%: C 54,84; H 5,28; N 11,29 Gef.: Gew.%: C 54,98; H 5,20; N 11,14
Die in vitro antibakterielle Wirksamkeit von erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel I gegen grampositive und gramnegative Bakterien nach «Chemotherapy», 22, S. 1126 (1974) wurde nach der Standard Agar-Verdünnungsstrichme-thode im Vergleich zu einigen bekannten Mitteln geprüft. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 angeführt. Die gemäss den Beispielen 2,3,5,6,8 und 9 hergestellten erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel I zeigten gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien höhere Wirksamkeit als die Vergleichsmittel Nalidixinsäure (NA) und Pipemidin-säure (PPA).
Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit von den gemäss den Beispielen 2,3 und 6 hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegen systemische Infektionen wurde im Vergleich zu den bekannten Mitteln l-Äthyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon-säure(AM-715), NA, PPA und Miloxacin (MLX) bestimmt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Systemische Infektionen wurden erzeugt durch intrapeito-neales Impfen von männlichen Mäusen von 20 ± 2 g Lebendgewicht mit den nachstehenden, in 0,5 ml 5 Gew.% Mucin enthaltender Gehirn/Herz-Infusion suspendierten Bakterienstämmen in den angegebenen Konzentrationen: Pseudomonas aeruginosa GN11187,3,3 x 10s Zellen; Serratia mar-cescens GN7577,2,2 x 105 Zellen; Staphylococcus aureus Smith, 3,0 x 105 Zellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden den Mäusen zweimal täglich, unmittelbar nach und 4 h nach der Infektion oral verabreicht, und der therapeutische Effekt der jeweiligen Verbindung wurde nach der Überlebensrate beurteilt. Ein Vergleich der in vivo antibakteriellen Wirksamkeit wurde auf Basis der durch Wahrscheinlichkeitsberechnung errechneten mittleren effektiven Dosis (ED50) ausgeführt. Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit der gemäss den Beispielen 2,3 und 6 hergestellten erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gegen systemische Infektionen von Mäusen war bei allen Testbakterien eindeutig besser als diejenige der vergleichsweise geprüften bekannten Mittel AM-715, NA, PPA und MLX.
15
20
25
30
35
40
45
Tabelle 1
Testbakterien Minimale Inhibitionskonzentration (ftg/ml)
Verbindung der Formel I gemäss Beispiel Vergleichsverbindung
2 3 5 6 8 9 NA PPA
Bacillus subtilis PC 1219
0,10
0,20
0,10
0,10
0,20
0,20
6,25
6,25
Staphylococcus aureus 209P
0,39
0,39
0,78
0,20
0,78
0,78
100
25
S. aureus ATCC14775
1,56
0,78
3,13
0,39
1,56
1,56
>100
100
Escherichia coli NIHJ
0,05
0,05
0,025
0,10
0,05
0,05
3,13
1,56
E. coli ATCC10536
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
3,13
1,56
Proteus vulgaris 3167
0,025
0,05
0,025
0,05
0,05
0,05
3,13
3,13
P. vulgaris XK Denken
0,05
0,10
0,20
0,20
0,10
0,39
3,13
6,25
645641
6
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Testbakterien Minimale Inhibitionskonzentration (ng/ml)
Verbindung der Formel I gemäss Beispiel Vergleichsverbindung
2
3
5
6
8
9
NA
PPA
Klebsiella pneumoniae IFO 3512
0,025
0,025
0,025
0,025
0,05
0,05
1,56
1,56
Pseudomonas aeruginosa V-l
0,39
1,56
6,25
3,13
1,56
6,25
100
12,5
P. aeruginosa IFO 12689
0,78
3,13
6,25
6,25
3,13
12,5
>200
25
P. aeruginosa IID1210
3,13
12,5
>200
50
P. aeruginosa IID1130
0,78
3,13
>200
25
Salmonella enteritidis IID604
0,20
0,39
0,39
1,56
12,5
12,5
Shigella sonnei IID969
0,05
0,05
^0,05
5=0,05
1,56
1,56
Serratia marcescens IID6.8
0,10
0,20
S. marcescens IID619
0,20
0,39
S. marcescens IID620
0,10
0,20
Yersinia enterocolitica IID981
0,10
0,20
0,39
0,39
0,20
0,39
Acinetobacter anitratus IID876
0,78
0,20
0,78
0,20
0,39
0,39
Staphylococcus epidermidis IID866
0,78
0,78
1,56
0,39
1,56
1,56
Streptococcus pyogenes IID692
3,13
6,25
>100
>100
S. pyogenes S-8
12,5
12,5
>100
>100
S. faecalis IID682
6,25
6,25
Diplococcus pneumoniae IID552
6,25
6,25
>100
>100
Corynebacterium pyogenes IID548
3,13
6,25
100
Tabelle 2
Verbindung der Formel I EDso (mg/kg)
aus Beispiel bzw.
Vergleichsverbindung P. aeruginosa S. marcescens S. aureus Smith
GNU 187 GN7577
2
11,2
14,5
< 17,5
3
9,2
21,3
< 17,5
6
24,5
-
-
AM-715
38,0
44,9
38,0
NA
>400
>400
>400
PPA
280
>400
183
MLX
150
78,6
98,4
B

Claims (4)

  1. 645 641
  2. 2. 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    COOH
    r~\
    R-N NH 5 V_/
    (III)
    (I)
    zur Reaktion bringt.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    Rc worin Ri Niederalkyl, Rz Halogen, R3 Piperazinyl oder N-Nieder-alkylpiperazinyl und R4 Halogen oder Niederalkyl bedeuten, oder Ri und R4 zusammen für Alkylen stehen, und die Ergänzung zu einem gegebenenfalls niederalkylsubstitu-ierten ögliedrigen Ring bilden, oder Hydrate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  3. 3. 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    4. 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-8-(l-piperazinyl)-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure, deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    5. 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure,
    deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    6. 8-Chlor-1 -äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    7. 8-Chlor-1 -äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate oder Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    15 R5
    ^CH-N ^
    COOH
    (Ib)
    4 R,
    worin Ri, R2 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rs und Rs-, gleich oder verschieden sind und 20 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, oder von Hydraten oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    25
    30
    COOH
    (IV)
    /—\
    HN N
    in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel
    R5-CO-R5-
    zur Reaktion bringt.
    (V)
    40
    COOH
    (la)
    worin Ri, R2 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rs Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder von Hydraten oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    COOH
    (II)
  4. 4 R,
    worin X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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