JPS59128383A - 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なギノリンカルボン酸誘導体および該化合
物を有効成分とする抗菌剤に関する。

ナリジクス酸の抗菌剤としての有用性が明らかにされて
以来、ピリドンカルボン酸系の抗菌剤がザルファ剤に代
って合成抗菌剤の主流を占めつつあシ、現在上記ナリジ
クス酸のほか、ピロミド酸、ピペミド酸々どが臨床に供
せられている。それら抗菌剤はダラム陰性菌に対して良
好な抗菌力を示し、特に尿路感染症の治療薬として賞月
されているが、反面グラム陽性菌に対する効力が十分で
なく、該菌による感染症の治療において満足すべき効果
を楯げ得ないとの難点を持っている。

か＼る問題点を解決するため、従来よシ種々のピリドン
カルボン酸系化合物が合成され、その抗菌剤としての有
効性が検討されているが、それらの内でも下式（Ｉｔ）
の６−フルオロ−７−置換ギノリンカルボン酸誘導体、
特に（ＩＩ）　−ａ、（ＩＩ）　ｂ で示す１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−６−
カルボン酸［（ｎ）　−ａ％特開昭５３−１４１２８６
号公報参照〕およ参照−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−５−カルボン酸［（Ｉｆ）　−ｂ
　、特開昭５４−６６６８６号公報参照〕の２化合物が
、広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を有するところから
注目されており、現在臨床応用のための検討が進められ
ている０ また最近、よυ抗菌力の増強された化合物として、キノ
リン骨格の８位にさらに弗素原子を一人した６、８−ジ
フルオロ体（２） が提案されておシ、Ｒ′が１−ピペラジニル基である化
合物〔１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン
−６−カルボン酸〕および同じく４−メチル−１−ピペ
ラジニル基である化合物〔１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）キノリン−５−カルボン酸〕、
なかでも前者が最も強い抗菌力を有することが示されて
いる（特開昭５！５−４７６５８号公報および同５６−
３０９６４号公報参照）０これら含弗素キノリンカルボ
ン酸誘導体類はグラム陽性菌およびグラム陽性菌に対し
て有効てあり、前記のナリジクス酸、ピロミド酸あるい
はピペミド酸に比してより広い抗菌スペクトルとより強
い抗菌力とを有し、合成抗菌剤として有用とみなし得る
ものであるｏしかしながらそれら化合物は、そのｉｎ　
ｖｉｔｒｏ　　でのすぐれた抗菌活性に比べて、ｊｎｖ
ｉｖｏでの動態、具体的には１表に試験例２にも示す経
口吸収性（経口投与時の血漿中濃度）の点でなお十分満
足すべきものとは云えず、か＼る点の改善された化合物
を見い出し得たならば、よ多有用性の高い抗菌剤を提供
し得るものと期待される０なおまた、それら化合物の中
には、例えば１−エチル−６゜８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キ
ノリン−６−カルボン酸〔式（ホ）、Ｒ’＝　１−ピペ
ラジニル基〕のように毒性の点に餘点のあるものもある
（後述の１（験体５参照）。

従って本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化合物
を提供することにあり、よシ詳細にカルボン１１２　Ｗ
ｓ　２！１体を提供することにある。

本発明のい“ま一つの目的は、該新規化合物を有効成分
として含み、各ｆ１１ＩＩ蚤染症の治療に用いて有用な
抗菌剤を提供することにあるＯ か＼る本発明の目的は、下記の式 で示される新規キノリンカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容される塩；ならびに、式（１）の化合物また
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に
よって達せられる０本発明の式（１）の化合物は、前記
した公知の含弗素キノリンカルボン酸誘導体類の７位の
置換基が置換または未置換のピペラジニル基であ、るの
に対して、該置換基が芳香族基のイミダゾイル基である
点に特徴を有し、か＼る点でそれら公知化合物、特に同
じ〈６，８−ジフルオロ体である１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー７−（１
−ピペラジニルまたは４−メチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸〔式（ホ）、Ｒ＝１−ビベラ
ジニ／’基−ｆたは４−メチル−１−ピペラジニル基〕
と区別される０また、それら６．８−ジフルオロ体に係
る前記特開昭５５−４７６５８号公報および同５６−５
０９６４号公報には、式（２）の化合物としてその他広
範な化合物が定義され、またそれらのいくりかが具体的
に開示されているが、本発明の式（１）の化合物につい
ては一切開示も示唆もなされておらず、本発明の化合物
は新規である。

本発明は、か＼る新規な含弗素キノリンカルボン酸誘導
体（１）とさらにその薬学的に許容される塩とを包含す
る。

こ＼で、式（１）の化合９、力の薬学的に許容される塩
としては、そのカルボキシル基における塩および酸付加
塩があシ、前者としては−例えばナトリウム塩、カリウ
ム塙、カルシウム塩などの金属塩が、またｆ、１者とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸の塩がそれぞ
れ好ましいものとして挙げられる。

これら本発明の化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　および
ｉｎ　ｖｉｖｏでの薬理学的な試験の結果、前記公知の
含弗素キノリンカルボン酸誘導体類と比べ、ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ　　での抗菌活性においてそれらに比肩し得るす
ぐれた活性を示すと共に、経口吸収性（かｔ口投与時の
血乗中讃度）においてはそれらよ＋）基かに勝シ、か＼
る点てよ多有用性の高い抗菌剤となシ得ることが明らか
となった。

即ち、後述の試ＩＪＡ例１（最小発育阻止濃度試験）に
示す通シ、本発明の化合物（１）はグラム陽性菌および
グラム陽性菌に対して有効であシ、。

公知の含弗素キノリンカルボン酸誘導体類に比肩し得る
幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を有する一方、経口
投与時の吸収性（血り１１度）をラットを用いて調べた
結果（試験例２）では、本発明の化合物（１）は最高血
ツ直中濃度で上記公知化合物の約３〜４０倍、また血ツ
良中濃度曲線下面積（ＡＵＯ）で同じく約６〜６０倍も
の極めて高い°呟を与え、経口吸収性においてそれら公
知化合物よりｉかにすぐれることが示されている。また
、急性禅性試験（試験例３）の結果によれば、本発明の
化合＊（１）は著しく低褐性であシ、安全性の面でもす
ぐれている。

以上の小実は、本発明の化合物が各種感染症の治療薬と
して極めて有用であることを示すものである。

なお前記した如く、本発明の化合を勿は、基本骨格のキ
ノリン環の７位がイミダゾイル基で置換されている点に
構造上の特徴を有するが、同じくピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤でその構造中にイミダゾイル基を有するもの
としては、下記の式（ロ）（西ドイツ特許出願公開第２
６５６５７４号公報参照）および（Ｖ）（特開昭５７−
８８１８２号公報参照） （Ｗ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ−ンの２化合物が
公知である。

しかしながら、それら化合物のうち式（ロ）の化合物は
その基本骨格が１，６−ナフチリジン環である点で、ま
た式（ロ）の化合物はキノリン環の１位と８位とが環状
に結合した二環糸構造を有する点で、それぞれ本発明の
化合物とは基本構造を異にしている□しかもそれら化合
物を開示している上記先行文献には、該化合物の抗菌剤
としての有効性については％ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　での
抗菌活性こそ示されているもの＼、ｉｎ　ｖｉｖｏでの
特性、例えば経口吸収性、毒性等は一切開示されておら
ず、また勿論それら特性に対するイミダゾイル基の効果
を教示する記載もない。従ってそれら先行文献からは、
本発明の化合物がｉｎ　ｖｉｔｒ。

での高い抗菌活性に加えて、特に経口吸収性にすぐれた
抗菌剤となり得ることは到底予測困難と云うべきである
。

以下に、本発明化合物の有用性を示す薬理試験の結果を
挙げる。

〔試験例１〕　最小発育阻止濃度（ＭＩＯ）１、供試化
合物 （１）１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１−イミダゾイル）−４−オキソキノリン
−５−カルボン酸〔実施例１の化合物（本発明化合物（
ｙ）　）　］（２）１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キ
ノリン−６−カルボン酸〔式（ＩＩ）においてＲが１−
ピペラジニル基である化合物（公知化合物Ａ）） （３）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸〔式（ＩＩ）においてＨが４−
メチル−１−ピペラジニル基である化合物（公知化合物
Ｂ）〕 （４）１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキノー７−　（１−ピペラジニル）キノリ
ン−５−カルボン酸・塩酸塩〔式（２）においてＲ′が
１−ピペラジニル基である化合物の塩酸塩（公知化合物
ａ））（５）１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキノー７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−５−カルボン酸〔式（至）におい
てＲ′が４−メチル−１−ピペラジニル基である化合物
（公知化合物Ｄ）］ Ｚ試験方法 日本化学療法学会指定の方法〔ケモセラビイ　（Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　）　　２９巻、７６〜７９頁。

（１９８１年）〕に従って行った。

五結果 試験結果を第１表に示す０ 〔試験例２〕　ラット血槃中濃度 １．　供試化合物 試験例１に同じ。

２、　試験方法 １６時間絶食したウィスタ＝（Ｗｉｇｔｅｒ　ｌ系雄性
ラット（体重約１６０９、一群３匹）に、供試化合物を
それぞれ０５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁
した液（濃度；　５　ｍＯ／ｍＱ　）を、供試化合物ト
Ｌ　”Ｃ５０ｍ９７ｋｇ相当量だけ経口投与した。投与
後Ｏ，Ｓ。

１．２．および４時間経過時点でそれぞれ採血して血漿
ヲ調製し、この血便についてバイオアッセイ法によシ供
試化合物濃度を求めた◇ ６、　結果 各供試化合物の血聚中濃度の推移を第２表および８１４
１図に示す。なお給１図においてｌは本発明化合物（Ｉ
）の、１だＡ〜Ｄはそれぞれ公知化合物Ａ−Ｄの捕型中
濃度変化を示す。

〔試験例６〕　急性参性（ＬＪＱ・） 試験例１０本発明化合物（■）、公知化合物Ｂおよび公
知化合物Ｃについて、以下の方法によシ経ロ投与時およ
び静脈内投与時の急性毒性（ＬＤ５０値）を求めた。

経口投与時の急性毒性Ｈａａｙ系雄雌雄ウス（体重２０
〜２５ｇ、一群５匹）に、各供試化合物をそれぞれｃＬ
５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して経口投
与し、投与技１週間目までのマウスの死亡数からワイル
（Ｗｅｉｌ）法によシＬＤ５０　　値を算出した。

静脈内−ＩＱ４艮９急性宿性：各供試化合物をそれぞれ
当量のＩＮ水酸化ナトリソム水溶鞭に酊解し、これにＰ
”７．２のリン酸紋ｔｊ年Ｎ−ｊｌ塩液を加えて被験液
とした。この被＠′ＮＬをｄｄＹ糸雄性マウス（体重２
０〜２５ｇ、一群５匹）に静脈内投与し、投与ｆｉ　１
週間目までのマウスの死亡数からフィル（Ｗｅｉｌ　）
　　法によシＬＤ５ｇ　　値を算出した。

結果を第５衣に示す。なお第３表には、参考までに公知
化合物Ａの文献値も併記した。

第　　６　　表 注）（）内は文献値〔第２８回日本化学療法学会総会新
築ノンボジウム−ＡＭ−７１５、東京（１９８０年）〕 以上の結果から、本発明化合物が有効でかつ安全性の高
い抗菌剤となシ得ることは明らかである。

本発明の化合物（１）は糧々の方法で製造することがで
きるが、−例を挙げると下式（局の１−エチル−６、ス
８−トリプルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸にイミダゾールを反応せしめるこ
とによって製造できる。

出発物質の式（（支）の化合物は公知化合物であシ、例
えば特開昭５６−５０９６４号公報に記載の方法によっ
て容易に合成される。

この式（ＶＤの化合物とイミダゾールとの反応は、好ま
しくはメタノール、エタノール、ピリジン−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒中
で実施される。化合物（旬に対するイミダゾールの使用
黛は、通常１〜５倍モル、特に１，５〜３倍モルの範囲
である。

反応温度は一般に４０〜２００℃、好ましくは５０〜１
５０℃であり、あまり高温に過ぎると副反応物が生成す
る傾向にあって好ましくない。

以上の反応条件下で、本反応は通常１〜１０時間で完結
する。

こ＼で生成する化合物（１）は、通常の精製手段、例え
ば豊結晶法により単離Ｎ製される。また必賛ならば、化
合物（りは、これを常法に従って相当する塩基または酸
で処理することによシ、前記した如き薬学的に許容され
る塩とすることができる０ 本発明の式（１）の化合？８１またはその薬学的に許容
される塩を抗菌剤として用いる場合、該化合物は好まし
くは経口投与によυヒトに投与される。経口投与の際の
剤型としては、化合物ＣＩ）またはその塩を、コーンス
ターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セル
ロース、カオリン、戻酸カルシウム、メルク等の通常用
いられる無責性の薬学的に許容、される添加物と共に混
合し、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤あるいはンロ
ップ剤等の形態とするか、もしくは上記の細粒剤、散剤
を適宜カプセルに充填してカプセル剤としたものが好適
に用いられる。

投与量は、患者の年令、体重あるいは症状等により異な
るが、一般には化合物（１）として１〜５０　ＩＩＩｇ
／　＃　体重／臼の範囲が適当であシ、これを１日２〜
４回に分けて投与するのが好ましｌ／′１゜ 以下一実施例によって本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１．１−エチル−６，８−ジフルオロ−１゜４−
ジヒドロ−７−（１−イミダゾイル）−４−オキソキノ
リン−６−カルボン酸〔式（１）の化合物〕の製造。

１−エチル−６，４８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−６−カルボン＆１３．６９お
よびイミダゾール１０．２　ｇにジメチルホルムアミド
８０　ｍｄｌ　を加え、１００℃で１．２５時間加熱攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶をｒ取
し、エタノールで洗浄した。この粗結晶をジメチルホル
ムアミドから再結晶し、標記の化合物７．７９　？＋−
無色釦状晶として得た。

０融点；２４５℃付近から徐々に着色し始め、２８３〜
２８８℃で発泡分解する。

Ｏ元素分析値；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２Ｎ５０３として０　　
　　　　１（Ｎ　　　　　　　Ｆｌ算値％　　５６．４
３　３．４７　１Ａ１６１１．９０実測値％　　５６．
５４　３．４９　１！ＬＤ３　１２．０９０赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ、　νＱ＝Ｑ）；　１７２０Ｃ１ｌ
　　付近 実施例２　錠剤の製造 〔処方〕 生薬（実施例１の化合物）　　　　　２５０ｐコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　４６ｊ微結晶セルロース
　　　　　　　　１００Ｉ００ｇ 〔操作〕 生薬、コーンスターチおよび微締晶セ ルロースに水を加えて練合した。この練合物を篩に通し
て顆粒状に造粒し乾燥した汝、得られた顆粒にステアリ
ン酸マグネシウム′ｆｒ、混合し’　ｋｉｌ　４００　
ｍｇ　に打錠して、１錠中に主ＱＱ２５０ｍｇを含む錠
剤を得だ□ 実施例五　顆粒剤の製造 〔処方〕 王４（実施例１の化合物）　　　　　２５ａｇ乳糖　　
　　　　２３５＃ コーンスターチ　　　　　　　　　　１０９ｇヒドロキ
シプｕピルセルロース　　　　６１００ｇ 〔し作〕 王糸、乳糖およびコーンスターチｔ−混合し、これにヒ
ドロキシグロビルセルロースを水１２０ｍＱＫ浴解して
加え十分練合した□この練合物′ｆ２０メツシュのふる
いに通して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆粒剤を得
た。

実施例４．　カプセル剤の製造 〔処方〕 生薬（実施例１の化合物）　　　　　２５０ｐゴーンス
ターチ　　　　　　　　　　　６０ｊ乳糖　　　　　　
　３５７ ５０９ 〔操作〕 上記の各成分を十分混合し、この混合 床の３５０リ　宛をカフセルに充填して、１カプセル中
に主ｇ　２５　ｏ　ｍｇを含むカプセル剤を得ｆｃ。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明化合′吻および公知の抗菌性化合物を
うｙ　トＫ　ｉｆ−’ｆ口投与した時のそれら化合物の
血漿中謎度の推移を示す線図である。 ｒ　−−−一　本発明化合物（■）（実施例１の化合物
）Ａ−一一一　公知化合物ｌ〜 Ｂ　　−−−−Ｂ ａ　　−−−−ａ Ｄ　　−−−−Ｄ 第１図 １２３４ １１′ｆ　間（ｈｒ） 手続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５７年特許願第２３．４５９５号 ２、発明の名称 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成
分とする抗菌剤 ６、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　　東京都墨田区墨田五丁目１７番４号〒５６４
　　大阪市部島区友棚町１丁目３番８０号鐘紡株式会社
特許部 ５、補正によシ増加する発明の数　　　な　し＆補正の
対象 明細書全文 ｌ補正の内容 明細書のタイプ浄書（内容に変更なし）ａ添付書類の目
録

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の式 で示される新規ギノリンヵルボン酸＠導体またはその薬
   学的に許容される塩。 １２）　　系学的に許容される塩が、式（１）の化合物
   のカルボキシル基における塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （３）　　式（１）の化合物のカルボキシル基における
   塩がナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物０ （４）　　薬学的に許容される塩が、式（１）の化合物
   の酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （５）　　式（１）の化合物の酸付加塩が、塩酸塩また
   は硫酸塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （６）下記の式 で示される蓼［規キノリンカルボン酸誘導体またけその
   薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 （７）系学的に許容される塩が、式（１）の化合物のカ
   ルボキシル基における塩である特許請求の範囲第６項記
   載の抗菌剤。 （８）　　式（１）の化合物のカルボキシル基における
   塩が、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシラム塩で
   ある特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。 （９）　　薬学的に許容される塩が、式（１）の化合物
   の酸付加塩で秦る特許請求の範囲第６項記載の抗菌剤。 （１］）　　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が、塩酸塩ま
   たは硫酸塩である特許請求の範囲第９項記載の抗菌剤。 （１１）経口投与用である特許請求の範囲第６項記載の
   抗菌剤。 （１２）剤型が錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤また
   はシロップ剤のいずれかである特許請求の範囲第１１項
   記載の抗菌剤。