CH645651A5 - 25-halogen-cholest-5-en-3beta,22-diole und deren ester. - Google Patents

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CH645651A5
CH645651A5 CH580380A CH580380A CH645651A5 CH 645651 A5 CH645651 A5 CH 645651A5 CH 580380 A CH580380 A CH 580380A CH 580380 A CH580380 A CH 580380A CH 645651 A5 CH645651 A5 CH 645651A5
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hydrogen
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Robert John Chorvat
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Searle & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 25-Halogen-cholest-5-en-3ß,22-diole und deren Ester, nämlich neue und nützliche 30 Verbindungen der Formel
?®2
ch.
chch2ch2c ch.
(I)
worin X ein Halogen mit einer Atomzahl kleiner als 53 und vorzugsweise Fluor und Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder einen Esterrest der Formel
O O
II II
HO-C-(-CH2-)-„C-
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, das heisst den 2-Carboxyl-l-oxoethyl-, 3-Carboxyl-l-oxopropyl- oder 4-Carboxyl-1 -oxobutylrest, darstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften brauchbar. So inhibieren sie z.B. die Wirkung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG CoA)-Reduktase, einem Enzym, das die Geschwindigkeit der Cholesterinsynthese in der Säugetierleber, eine der beiden wesentlichen Quellen für Serum-Chole-sterin, steuert. Auf diese Weise inhibieren die erfindungsgemässen Verbindungen die Bildung von Serum-Cholesterin. Die Bedeutung von Verbindungen, die geeignet sind zur Inhibierung der Biosynthese des Sterins bei Patienten mit erbbedingter Neigung zur Hypercholesterinämie ist allgemein anerkannt, siehe z.B. Breslow et al., Biochem. und Biophys. Acta, 398,10(1975); Betteridge et al., Brit Med. J., 4,500 (1975) und Brown et al., J. Biol. Chem., 249,7306 (1974). so Die Inhibierung der Wirkung von HMG-CoA-Reduktase durch die erfindungsgemässen Verbindungen und die Inhibierung der Bildung von Serum-Cholesterin lassen sich in folgenden standardisierten Testverfahren zeigen: männliche Charles River CD-Ratten von anfänglich 180 bis 250 g Kör-55 pergewicht werden zufällig in Sechsergruppen aufgeteilt, in einem Raum mit umgekehrtem Belichtungszyklus (12:12) untergebracht und bei einem Standardfutter für Ratten plus Wasser ad libitum gehalten. Jedem Tier einer Gruppe werden nach mindestens 3 und nicht mehr als 6 Tagen 5 mg/kg 20,25-60 Diazacholesterin, in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung, welche 0,1% Polyoxyethylensorbit-monooleat (Tween 80) enthält, an jedem von 7 aufeinander folgenden Tagen intragastrisch verabrecht, wobei während den letzten 4 Verabreichungen die Testverbindung gleichzeitig und auf gleiche 65 Weise in einer vorbestimmten Tagesdosis (üblicherweise 5 mg/kg, intragastrisch) gegeben wird. Zum Vergleich wird eine zweite Gruppe von Tieren analog behandelt, erhält jedoch keine Testverbindung. Innerhalb 2 bis 4 Std. nach
645 651
4
Beendigung der Behandlung und 5 bis 7 Std. der Periode im Dunkeln werden die Tiere mit 1,1 '-Oxybisethan anästheti-siert und dann getötet. Die Lebern werden rasch entfernt, mit einem gekühlten Homogenisationsmedium (herstellbar durch Auflösen von 102,7 g Sucrose, 3,8 g Natriumedetat und 0,8 g Dithiothreit in Wasser auf 1000 ml) gewaschen, mit Filterpapier abgetrocknet, gewogen und homogenisiert (unter Verwendung von 2 ml des genannten Mediums pro Gramm Leber). Die Homogenisate werden bei 4°C und 15 000 x g 15 min lang zentrifugiert, dann wird die überstehende Flüssigkeit abgesondert und bei 4°C und 100 000 x g 60 min zentrifugiert. Die resultierenden überstehenden Flüssigkeiten werden verworfen und die Rückstände werden im halben Volumen des obigen Homogenisationsmediums suspendiert (d.h. 1 ml/g Rückstand). Die HMG-CoA-Reduktase-Akti-vität wird im wesentlichen nach der Vorschrift von L. W. White et al., Biochemistry, 9,2713 (1970); M. S. Brown et al., J. Biol. Chem., 248,4731 (1973) und P. A. Edwards et al., Biochim. Biophys. Acta, 409,39 (1975) getestet. Protein wird bestimmt nach der Methode von O. H. Lowry et al., J. Biol. Chem., 193,265 (1951). Die erhaltenen Werte für jedes Tier werden in die spezifische Aktivität (nMol/20 min/mg Protein) umgerechnet, woraus die Gruppenmittel und die prozentuale Veränderung, bezogen auf den Vergleich, berechnet werden. Eine statistisch signifikante Reaktion (P^ 0,05) ist das Kriterium für HMG-CoA-Reduktase-Inhibierung oder -Stimulierung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, die Verbindung 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol, ergab im obigen Test eine Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität um 45,45,34,50 und 3% bei 25,10,5,1 und 0,5 mg/kg (intragastrische Verabreichung). Die inhibierende Wirkung im Dosisbereich 0,5 bis 25 mg/kg ist besonders bemerkenswert, weil das Cholest-5-en-3ß,22-diol die HMG-CoA-Reduktase-Wirkung bei einer Dosis von 30 mg/kg und intragastrischer Verabreichung unter gleichen Bedingungen um 24% stimuliert.
Die sich abhebende Reaktion auf das 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol, die vorstehend beschrieben wird, soll lediglich diesen Aspekt vorliegender Erfindung erleuchten und hat selbstverständlich keine begrenzende oder ausschliessende Bedeutung.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich mit ein oder mehreren, der Art der Verabreichung entsprechenden Hilfsstoffen kombiniert. Bei oraler Verabreichung kann man sie vermischen mit Lactose, Rohrzucker, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkancarbonsäuren, Cellulosealkyläthern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi acacia, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/ oder Polyvinylalkohol, und die Gemische zur bequemen Verabreichung tablettieren oder einkapseln, in Wasser oder einer vergleichbar unschädlichen Flüssigkeit lösen oder suspendieren. Die parenterale Verabreichung kann erfolgen mit sterilen flüssigen Gemischen mit Wasser, Polyäthylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erd-nussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Hilfsstoffe und Verabreichungsarten sind hinreichend bekannt, siehe z.B. F. W. Martin et al., «Remington's Pharmaceutical Sciences», 14. Aufl., Merck Publishing Company, Eaton, Pa., 1965.
Die geeignete Dosis hängt im gegebenen Fall selbstverständlich von Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes, der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Säugetier, einschliesslich seiner Grösse und allfälliger Idiosynkrasien ab.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden: 3a,5-Cyclo-6ß-methoxy-23,24-dinor-5a-cholan-20-al [s. Hutchins, Thompson und Svoboda, Steroids, 15,113 (1970)] der Formell h-,ct cho ch och wird in kaltem Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit einem Grignard-Reagens der Formel
CHj R3
I I
(II) Y-Mg-CH2CH2C-0-Si-R4
I I
CH3 Ri worin Y Chlor oder Brom und vorzugsweise Brom und R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, umgesetzt, worauf das Gemisch mit wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt wird.
Das Grignard-Reagens wird hergestellt, indem man einen 3-Halogenpropionsäureethylester, vorzugsweise 3-Chlorpro-pionsäureethylester, mit überschüssigem Methylmagnesium-halogenid zum tertiären Carbinol der Formel III
CH3
I
(III) Y-CH2CH2C-OH
I
CH3
umsetzt. Dieser Alkohol wird dann als Silyläther geschützt durch Behandlung mit einem tri(niedrig-alkyl)-substituierten Silylhalogenid wie z.B. Trimethylsilylchlorid in Dimethyl-formamid in Gegenwart von Imidazol, wobei man den entsprechenden Silyläther der Formel IV
CH3 R3
I I
(IV) Y-CH2CH2C-O-SÌ-R4
I I
CH3 R3
erhält. Die Umsetzung des geschützten Carbinols mit Magnesiumspänen in trockenem Tetrahydrofuran liefert das Grignard-Reagens der Formel II.
Der bei der Umsetzung von 3a,5-Cyclo-6ß-methoxy-23,24-dinor-5a-cholan-20-al mit dem Grignard-Reagens entstandene i-Steroidalkohol der Formel V
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
645 651
wird dann unter Erhitzen mit einer Säure wie z.B. 4-Methylbenzolsulfonsäure-monohydrat in wässrigem Dioxan umgelagert und hydrolysiert, wobei man das Triol der Formel VI
CH_
(VI)
I J OH CH.,
il I
C CHCH2CH2C —
ch3
OH
erhält.
Behandelt man eine Verbindung der Formel VI in Pyridin mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -chlorid, z.B. mit
(VII)
dem entsprechenden Derivat der Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, so erhält man ein Gemisch der als Ausgangsstoffe einsetzbaren Ester der Formeln VII und VIII
OH
CH.
CHCH2CH2C — OH
CH.
H-
(Vili)
O ti
OC—alkyl f3 I fH3
'C —CHCH2CH2C OH
CH-
645 651
worin «alkyl» für einen Alkylrest, z.B. Methyl, steht, das durch Chromatographieren an Silicagel unter Verwendung von Methylbenzol und dessen Gemischen mit steigenden Mengen Ethylacetat zerlegt werden kann.
Die Behandlung eines Diesters der Formel VIII, vorzugsweise des Diacetoxyesters, mit einem Halogenierungsmittel führt zum entsprechenden Halogenid der Formel IX
(ix)
0
(I
OC-alkyl
CH-I 3
chch_ch_c— 2 21
CH_
X
worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Beispielsweise liefert die Behandlung eines Diesters der Formel VIII mit Diethylaminoschwefeltrifluorid eine Verbindung der Formel IX, worin X Fluor bedeutet. Ferner führt die Behandlung des Diesters der Formel VIII mit einem Thionylhalogenid und Zinkhalogenid zum entsprechenden
Halogenid der Formel IX. Somit können Verbindungen der 25 Formel IX, worin X Chlor oder Brom bedeutet, gebildet werden durch Behandlung des Diesters der Formel VIII mit Thionylchlorid und Zinkchlorid oder mit Thionylbromid und Zinkbromid. Die basische Hydrolyse der Diester der Formel IX führt zu Diolen der Formel X
(x)
ho oh ch.
chch2ch2c ch.
Erhitzt man eine Verbindung der Formel X in Pyridin mit einem Methyl-œ-chlor-co-oxoalkanoat, z.B. mit Methyl-3-chlor-3-oxomalonat, Methyl-4-chlor-4-oxosuccinat oder so Methyl-5-chlor-5-oxoglutarat, so erhält man ein Gemisch der Ester der Formeln XI und XII
645 651
0
alkylene-COCH-
i 3
C =0
(XII)
o o
Il II
CH3OC-alkylen -CO
CH-
0
1 I
chch2ch2c-
CH.
die auf die vorstehend erwähnte Weise durch Chromatographieren an Silicagel getrennt werden können. Durch Erhitzen eines Esters der Formel XI oder XII mit Lithiumiodid in Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin oder durch Behandlung mit Trimethylsilyliodid und anschliessende Hydrolyse des resultierenden Silylesters werden die erfindungsgemässen Ester der Formeln XIII und 25 XIV
(XIV)
0 ii alkylene-COH
C=0 I
0
0 0
II II
HOC-alkylen -CO
CH.
i "
CHCH2CH2C— CH.
•X
gebildet. Erhitzt man eine Verbindung der Formel XII oder XIV mit Natriumbicarbonat in wässrigem Ethanol, so entsteht ein 22-Ester der Formel XV
645 651
worin Z einen 1-Oxoalkyl- oderco-Carboxy-l-oxoalkylrest bedeutet. Schliesslich erhält man beim Erhitzen einer Verbindung der Formel XI in Pyridin mit einem Alkancarbonsäure-
(XVI)
o o
II II
H3COC-alkylen -CO
dessen Methylestergruppe wie vorstehend beschrieben hydrolysiert werden kann.
In Abweichung von obigem Verfahren wird eine Verbindung der Formel XIII, deren Esterrest der 3-Carboxy-l-oxo-propylrest ist, vorzugsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin erhitzt. In den obigen Formeln VII, VIII, XV und XVI bedeutet «alkyl» den Methyl-, Ethyl- oder Propylrest. In den Formeln XI bis XIV und XVI bedeutet «alkylen» den Methylen-, Ethylen- oder Trimethylenrest.
In den folgenden Beispielen sind bei Mengenangaben Gewichtsteile zu verstehen, falls nichts anderes gesagt wird.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 27,3 Teilen 3-Chlorpropionsäure-ethylester in 135 Teilen Tetrahydrofuran werden bei etwa -20°C in Stickstoffatmosphäre langsam 50 Teile Methylma-gnesiumbromid in Ätherlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 4 Std. gerührt. Dann werden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Äther zugegeben, anschliessend erfolgt Zusatz von ausreichend ln-Salzsäure, um die anorganischen Salze zu lösen und die Trennung von wäss-riger und organischer Phase zu ermöglichen. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das bei der Destillation bei vermindertem Druck das 3-Chlor-l,l-dimethylpropanol ergibt; Kp bei 1,4bis 1,5 mm Hg = etwa75 bis 85°C.
anhydrid oder -chlorid einen gemischten Ester der Formel XVI
0
II
CH-OC-alkyl
! I ?h3
H-«-»C«— CHCH 2CH2C —X
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 7,3 Teilen des Produkts von Beispiel 1 in etwa 35 Teilen Dimethylformamid, welches 7,35 Teile Tri-methylsilylchlorid enthält, werden 4,1 Teile Imidazol zugegeben, wobei Wärme freigesetzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 2x/i Std. gerührt und in Eiswassergegossen. Nach der Extraktion mit Pentan wird die wässrige Phase abgetrennt und nochmals mit Pentan extrahiert; die vereinigten Pentanextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man die Verbindung der Formel
CHa CHs CICH2CH2C-O-SÌCH3
I I
CH3 R3
als Öl, das nach 6tägiger Aufbewahrung über einem 4Â-Molekularsieb trocken war und ohne weitere Reinigung zur weiteren Verwendung kam.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,88 Teilen des Produkts von Beispiel 2 in 9 Teilen Tetrahydrofuran wird mit 0,5 Teilen Magnesiumspänen und kristallinem Iod, Ethylendibromid und etwa 0,1 Teil Methylmagnesiumbromid vereinigt. Dieses Reaktionsgemisch wird etwa 1 Std. unter Rückfluss gekocht, wobei man das Grignard-Reagens der Formel II erhält, worin Y Chlor und R3 und R4 beide Methylgruppen bedeuten. Nach dem
CH-
40
45
50
60
Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit 4,5 Teilen Tetrahydrofuran verdünnt, um die Löslichkeit des Grignard-Reagens zu erhöhen. Diese Lösung wird dann in den folgenden Reaktionen als Grignard-Reagens eingesetzt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,2 Teilen frisch hergestelltem 3a,5-Cyclo-6ß-methoxy-23,24-dinor-5a-cholan-20-al [Herstellung siehe Hutchins, Thompson und Svoboda, Steroids, 15,113 io (1970)] in 13,5 Teilen Tetrahydrofuran von Raumtemperatur wird in Stickstoffatmosphäre eine ausreichende Menge des Grignard-Reagens gemäss Beispiel 3 langsam zugesetzt, bis
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der Gilman-Test auf aktives Grignard-Reagens eine positive Reaktion ergibt. Nach 1 '/zstündigem Rühren des Reaktions-gemischs bei Raumtemperatur wird eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu hydrolysieren. Dann wird eine zur Bildung getrennter Phasen ausreichende Menge Ethyläther zugesetzt und wässrige und Ätherphase werden getrennt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Ethyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers erhält man ein Öl, das ohne weitere Reinigung bei der folgenden Reaktion eingesetzt wird und ein Produkt folgender Formel enthält:
CH.
I ;
C — !
CH.
•0-
CH.
I •
Si-
I
CH.
CH.
och3
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,2 Teilen des Produkts von Beispiel 4, 0,2 Teilen Tosylsäure-hydrat und 20 Teilen Dioxan in 5 Teilen Wasser wird auf dem Dampfbad 1 '/: Std. erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wird eine 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung und wässrige
Natriumchloridlösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Anschliessend wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen 4o und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man ein Triol der Formel das nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser enthaltendem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 181 bis 184°C zeigt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,7 Teilen des Triols von Beispiel 5, 22
Teilen Acetanhydrid und 40 Teilen Pyridin wird 18 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird Wasser zugesetzt 65 und der sich bildende Niederschlag wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Dieses umkristallisierte Produkt wird im Hochvakuum 2 Std. bei 112°C getrocknet. Der getrocknete Diacetoxyalkohol der Formel
645 651
10
CH.
CH.
i ;
C -
CH.
OH
H3CÇJ0 O
schmilzt bei etwa 169 bis 171°C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 2,9 Teilen des Diacetoxy-alkohols gemäss Beispiel 6 in 64 Teilen Methylenchlorid werden bei -70°C in Stickstoffatmosphäre 1,5 Teile Diethylaminoschwe-feltrifluorid in 12,7 Teilen Methylenchlorid zugetropft. Nach 20minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei -70°C lässt man die Temperatur ansteigen, dann wird Wasser zugesetzt, um überschüssiges Diethylaminoschwefeltrifluorid zu hydro-20 lysieren und Phasentrennung zwischen wässriger und organischer Phase herbeizuführen. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natrium-25 sulfat getrocknet. Nach Entfernung des Methylenchlorids erhält man ein Diacetatfluorid der Formel
0
H3CCO
0
II
3 occh-
i j
—. e — CH — CH,
CH..
I 3
CH.,— C — F 2 I CH,
das nach Umkristallisieren aus wenig Wasser enthaltendem Methanol bei etwa 161 bis 162°C schmilzt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 2,5 Teilen des Produkts von Beispiel 7,
1 Teil Natriumhydroxid, 19 Teilen Waasser und 64 Teilen Me-4s thanol wird 64 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur kristallisiert ein Produkt der Formel
CH2 —-CH2
CH-
I 3
c — F
I
CH-
aus, das gesammelt wird. Dieses Produkt wird aus wenig Wasser enthaltendem Methanol umkristallisiert und im Hochvakuum 3Vi Std. bei 80°C getrocknet, worauf der Schmelzpunkt etwa 162 bis 163°C beträgt.
65 Beispiel 9
Eine Lösung von 4 Teilen des Produkts von Beispiel 8 in 60 Teilen Pyridin wird mit 3 Teilen Bernsteinsäureanhydrid vereinigt und das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Std. auf dem
11
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Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zu 1000 Teilen Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wird mit Wasser, 5%iger Salzsäure in Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, dann wird das Ethylacetat bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein Produkt der Formel ch-
ch-
zurückbleibt, das nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser enthaltendem Methanol bei etwa 150 bis 154°C schmilzt.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 8.5 Teilen des Produkts von Beispiel 6 und 3,3 Teilen Zinkchlorid in 450 Teilen Benzol werden 10
Teile Thionylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine zur 25 Phasentrennung ausreichende Menge 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung zugegeben und wässrige und organische Phase werden getrennt. Die Benzolphase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfer-30 nung des Lösungsmittels erhält man ein Produkt der Formel
O
ch, occh3
! 3 I
ç ch ch,
ch.
ch.
-Cl ch.
O
h3c-c-o das nach Umkristallisieren aus wenig Wasser enthaltendem Methanol und 2'/2Stündigem Trocknen bei 110°C unter vermindertem Druck bei etwa 174 bis 176°C schmilzt.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen des Produkts von Beispiel 10, 0,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid und 30 ml Tetrahydro-
ch0 oh
; 31
h«~ c ch
furan wird in Stickstoffatmosphäre 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid so wird dann durch Zusatz von 1,2 ml Wasser neutralisiert. Das Gemisch wird 1 x/i Std. gerührt und dann durch Magnesiumsulfat filtriert. Beim Einengen des Filtrats erhält man einen öligen Rückstand, der aus Methanol kristallisiert unter Bildung eines weissen kristallinen Produkts der Formel ch.
ch.
ch.
Cl ch.
vom F. 162 bis 164°C,
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12
Beispiel 12
Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt mit dem
Produkt von Beispiel 11, dabei erhält man als Endprodukt die Verbindung der Formel
CH.
CH x C — Cl
I
CH.,
Aus den erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf folgende Weise pharmazeutische Zubereitungen hergestellt:
Tabletten
175 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, z.B. 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol, werden in Ethylalkohol gelöst und auf 84 mg Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. 30 mg Maisstärke und 9 mg Polyvinyl-pyrrolidon werden sorgfältig mit dem Wirkstoff/Lactose-Gemisch vermischt und dann durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Dann wird das Gemisch mit Ethylalkohol granuliert, das Granulat wird auf Horden ausgebreitet und 16 Std. bei 49°C getrocknet, dann wird das Granulat gesiebt. Die Körner werden mit 2 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten der entsprechenden Grösse verpresst. Auf diese Weise werden Tabletten mit 175 mg Wirkstoff pro Tablette erhalten.
Kapseln
175 mg 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol werden mit 47,5 mg Maisstärke und 47,5 mg Lactose vermischt, das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. 30 mg Talkum werden sorgfältig zugemischt und das resultierende Gemisch wird von Hand oder maschinell in einer Menge von 300 mg pro Kapsel in entsprechende harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit 175 mg Wirkstoff.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Streckmittel verwendet werden, z.B. Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapio-castärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natri-umcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellu-lose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oderTricalciumphosphat, Natrium sul fat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdal-kalimetallstearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole,
25 hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel der Art, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen üblich sind.
30 Parenterale Produkte
100 mg 25-Fluor-choIest-5-en-3ß,22-diol werden in 2 ml Ethanol und 5 ml Sesamöl gelöst, die Lösung wird filtriert und in Ampullen gefüllt, die anschliessend verschlossen werden. Dann wird die Ampulle in geeigneter Weise sterili-35 siert. Man erhält so eine Ampulle mit 100 ml Wirkstoff pro 5 ml Inhalt.
Bei der Herstellung parenteraler Produkte aus den erfindungsgemässen Verbindungen können verschiedene Träger und Löslichkeitsvermittler verwendet werden, z.B. Pflan-40 zenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-45 ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Ethanol.
Suppositorien
825 mg Kakaobutter werden geschmolzen (vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung so zu vermeiden), dann werden 175 mg 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schliesslich wird die Masse in gekühlte chromplattierte Metallformen gegossen, in denen sich das Suppositorium schnell verfestigt. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums 55 beträgt 1000 mg.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus den erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Sup-positorienbasen verwendet werden, z.B. Triglyceride der Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), par-60 tiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydriertes Kokosnussöl, Triglyceride der Ci2-i8-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyethylen-4-sorbitan-Monostea-65 rate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen, z.B. Bienenwachs, Spermacet und dergleichen.
B

Claims (12)

  1. 645 651
    1. Verbindungen der Formel
    PATENTANSPRÜCHE
  2. ce.
    (I)
    chch-ch-c—x
    I
    ch_
    worin X ein Halogen mit einer Atomzahl kleiner als 53 und Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Reste der Formel
    O
    O
    HOC-(-CH2-)-nC-
    worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Fluor
    20 bedeutet.
  3. 3. 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol-3-(hydrogenbutan-dioat) als Verbindung nach Anspruch 1.
    25 5. 25-Fluor-cholest-5-en-3ß,22-diol-3-(hydrogen-propan-dioat) als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ri und Rz für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Diester der Formel
    O II
    OC—alkyl
    H<
  6. CH. I ■
    i
    -C -
    CH,
    I 3
    CHCH-CH-C OH
    2 2I
    CH_
    worin alkyl für einen Alkylrest steht, mit einem Halogenierungsmittel in die Halogenverbindung
    0 |l
    OC-alkyl
    CH3
    CH-'
    H— C CHCH_CH_C —
    2 2 1
  7. CH.
    überführt, worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und daraus durch basische Hydrolyse das Diol
    3
    645 651
  8. ch.
    chch2ch2c
    R.2 für H00C-(CH2)n-C0- stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 einen co-Carboxyl-3,22-Diester herstellt und diesen mit Natriumbi-carbonat in wässrigem Ethanol zu einer Verbindung der Formel ch.
    erzeugt.
  9. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ri für HOOC-(CH2)n-CO- und R2 für Wasserstoff oder HOOC-(CH2)n-CO-stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren gemäss Anspruch 6 ausführt, das erhaltene Diol der Formel I mit einem Säurechlorid der Formel H3COOC-(CH2)n-COCI unter Bildung eines chromatographisch trennbaren Gemisches aus dem entsprechenden 3-Monoester und 3,22-Diester umsetzt und diese Ester gemeinsam oder getrennt durch Behandlung mit Lithiumjodid in Pyridin, 2,6-Dimethyl- oder 2,4,6-Trimethylpyridin in die oben bezeichneten Verbindungen der Formel I überführt.
  10. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ri für Wasserstoff und h,c
    H-C-
    OCO(CH0) -COOH
    I
    2 n
    •CHCH0CH0C-X
    2 2/\
    h3c
  11. CH.
    (I)
    20
    umsetzt.
  12. 9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff.
    25
CH580380A 1979-07-30 1980-07-30 25-halogen-cholest-5-en-3beta,22-diole und deren ester. CH645651A5 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348328A (en) * 1981-11-09 1982-09-07 G.D. Searle & Co. 25-Substituted-5α-cholestane-3β,22S-diol
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5034548A (en) * 1987-01-30 1991-07-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5219879A (en) * 1990-03-05 1993-06-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Heterocyclic steroid compounds
AU746878B2 (en) 1996-12-20 2002-05-02 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
CN113956133B (zh) * 2021-11-08 2025-01-28 湖南科瑞生物制药股份有限公司 25-羟基甾体化合物的合成方法、其侧链的制备方法以及侧链中间体的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069321A (en) * 1975-10-14 1978-01-17 Merck & Co., Inc. Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives
DE2837414A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-08 Searle & Co 25-alkylcholesterin-derivate

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