CH645896A5 - Ergolinderivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ergolinderi-vate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen als Wirkstoffkomponenten.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel
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I5
CO-N-C-NH-R,
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Der hier verwendete Ausdruck «Halogen» umfasst vorzugsweise Chlor und Brom, jedoch aber auch Fluor.
In der Definition von R.4 soll eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-4 C-Atomen Alkyl-, Cycloalkyl- und ungesättigte (sowohl äthylenisch als auch acetylenisch) Gruppen bedeuten.
Beispiele hievon sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Vinyl, Allyl und Propargyl.
In der Formel I als Substituent Rs oder R(> bevorzugte säure- und wasserlösliche Gruppen sind solche der Formel (CH:)nN(CH3)2, wobei n eine ganze Zahl, vorzugsweise von 1-4, bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 4 definierte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 50-100°C während eines Zeitraumes von 5-24 h in einem Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran, Dimethylfor-mamid oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Am Ende der Reaktion können die Produkte gemäss
25
30
herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise Chromatographie und/oder Kristallisation, isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangssäuren der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus den entsprechenden Estern durch Verseifung hergestellt werden.
Die Bildung der gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren kann in bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einer Säure.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wertvolle antihypertonische Mittel und zeigen auch eine mässige bis gute Antiprolactin-Wirksamkeit sowie eine mässige bis gute Wirksamkeit gegen Tumore, insbesondere von Prolactin abhängige Tumore.
Bewertung der antihypertonischen Wirksamkeit
Vier spontan hypertonische männliche Ratten des Stammes SHR mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurden für jede Gruppe verwendet.
Die Tiere wurden einmal am Tag an 4 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Die Heilmittel wurden durch eine Magensonde, suspendiert in 5% Gummi arabicum (0,2 ml/ 100 g Körpergewicht), verabreicht und der Blutdruck (BP) und die Herzrate (HR) wurden durch die indirekte Schwanzkneifmethode (BP Recorder W+W) gemessen. Der Blutdruck und die Herzrate wurden am 1. und 4. Tag der Behandlung 1 h vor und 1 und 5 h nach der Verabreichung des Heilmittels gemessen. Hydralazin und a-Methyl-Dopa wurden als Bezugsheilmittel angewendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II angegeben.
Bewertung der Toxizität
Die männlichen Mäuse jeder Gruppe wurden oral mit 35 Heilmitteln in verschiedenen Dosen behandelt, um die Orien-tierungstoxizität zu bestimmen. Die Mäuse wurden 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle I
Änderungen des Blutdruckes (BP) in SHR-Ratten. Die Werte stellen den mit 4 Tieren erhaltenen Durchschnitt dar.
Verbindung
Dosis (mg/kg) os I.Tag
4. Tag
Änderung des BP (A mm Hg)
1 h nach der Dosierung
5 h nach der Dosierung
1 h nach der Dosierung
5 h nach der Dosierung
1,3-Dicyclohexyl-3-(l 0' a-methoxy-1 ' ,6' -
25
-26
-41
-51
-40
dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
5
-11
-22
-15
-16
l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-
25
-30
-57
-30
-10
carb ony 1 )-h arnstoff
5
-12
-10
-15
- 7
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-6' -
25
-30
-37
- 5
-23
methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
l,3-Diisopropyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-
1
-40
-37
-40
-32
carbonyl)-harnstoff
0,5
-27
-20
-20
0
1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-6 ' -
10
-26
-37
-71
-28
methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
2
-17
-17
-10
-24
1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -allylergolin-8 ' ß-
25
-35
-27
-47
-38
carbonyl)-harnstoff
1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -
0,1
- 5
- 7
- 4
-10
dimethyIergoIin-8'ß-carbonyl)-harnstoff
1
-20
-19
-43
-66
10
-47
-60
-59
-93
1,3-Di-tert.butyl-3-( 1 ' ,6'-dimethylergolin-ï
?'ß- 1
-15
-10
- 8
-14
carbonyl)-harnstoff
12,5
-19
-19
-38
-47
Hydralazin
1
- 5
-15
- 5
0
5
-40
-20
-20
- 7
a-Methyl-Dopa
30
-10
-20
-10
0
100
-10
-25
-20
-25
645 896
4
Tabelle II
Änderungen der Herzrate (HR) in SHR-Ratten. Die Werte stellen den mit 4 Tieren erhaltenen Durchschnitt dar.
Verbindung Dosis (mg/kg) os l.Tag 4. Tag
Änderung der HR (A Schläge/min)
1 h nach Dosierung 5 h nach Dosierung 1 h nach Dosierung 5 h nach Dosierung
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -
25
- 2
-12
-17
-20
dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff
5
- 5
-20
-20
+ 15
l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-
25
+ 5
-20
-17
- 2
carbonyl)-harnstoff
5
0
-10
0
0
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-6' -
25
-20
-10
0
-20
methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
l,3-Diisopropyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-
1
-30
-35
-35
-30
carbonyl)-harnstoff
0,5
-20
-12
-20
- 7
1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-6' -
10
0
-30
+ 17
-10
methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
2
-10
-10
-20
-12
1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -allylergolin-8 ' ß-
25
-20
-20
-27
-10
carbonyl)-harnstoff
1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -
0,1
- 2
+ 3
- 4
- 8
dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
1
-20
-23
-27
-22
10
+ 15
-13
- 2
+ 6
1,3-Di-tert.butyl-3-( 1 ' ,6' -dimethylergolin-f
S'ß- 1
-22
-20
+ 7
- 8
carbonyl)-harnstoff
12,5
-10
-15
+ 2
+ 5
Hydralazin
1
+30
+35
+25
+ 15
5
+40
+45
+ 18
+ 15
a-Methyl-Dopa
30
+35
+40
+45
+30
100
+70
+40
+50
+ 10
Tabelle III
Akute Toxizität
Verbindung
Orientierungstoxizität bei Mäusen (mg/kg per os)
>800
>800
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6 ' -dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff
1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff l,3-Dicyclohexyl-3-(10'a-methoxy-6'- >800 methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff l,3-Diisopropyl-3-(6'-methylergolin- >250 <500 8' ß-carbonyl)-harnstoff l,3-Di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy-6'- >200 <400 methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff 1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -allylergolin- > 800 8' ß-carbonyl)-harnstoff l,3-Di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy- >100 <200
1',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-
harnstoff l,3-Di-tert.butyl-3-(l',6'-dimethyl- >200 <400 ergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff Hydralazin+) 122
a-Methyl-Dopa+) 5300
+) Daten der LDso aus der Literatur
35
40
45
50
55
60
Ergebnisse
Antihypertonische Wirksamkeit
In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse der Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindungen auf den BP und die 6s HR bei spontan hypertonischen Ratten des SHR-Stammes (4 Ratten pro Gruppe) angegeben.
Mit der Verbindung 1,3-Dicyclohexyl-3-(l 0' a-methoxy-
l',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff wurde in beiden versuchten Dosen von 25 und 5 mg/kg eine Abnahme des BP festgestellt; dieser Effekt dauerte lange an, da er noch am 4. Tag sowohl 1 als auch 5 h nach der Dosierung noch markant war.
Die Verbindung l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyI)-harnstoff wurde in den Dosen von 25 und 5 mg/kg ausprobiert; mit der höheren Dosis wurde sowohl am 1. als auch am 4. Tag der Behandlung eine signifikante Abnahme des BP festgestellt; mit der Dosis von 5 mg/kg war der antihypertonische Effekt weniger bemerkenswert.
Die Verbindung l,3-Dicyclohexyl-3-(10'a-methoxy-6'-methyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff ergab bei der Dosis von 25 mg/kg eine bemerkenswerte Abnahme des BP am 1. Behandlungstag; der hypotonische Effekt wurde auch noch am 4. Tag beobachtet, obwohl er in der 1. Stunde nach der Dosierung weniger bemerkenswert war.
Die Verbindung l,3-Diisopropyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff wurde in den Dosen von 1 und 0,5 mg/kg ausprobiert und ergab auf eine von der Dosis abhängige Art und Weise eine bemerkenswerte Abnahme des BP.
Die Verbindung l,3-Di-tert.butyl-3-(10'a-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, die in den Dosen von 10 und 2 mg/kg getestet wurde, verminderte den BP ebenfalls in einer von der Dosis abhängige Art und Weise; der stärkste hypotonische Effekt wurde am 4. Tag 1 h nach Verabreichung von 10 mg/kg festgestellt.
Alle untersuchten Verbindungen riefen nur eine mässige Bradykardie hervor. Die Verbindung l,3-Dicyclohexyl-3-(6' allylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff wurde in der Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht und ergab eine Abnahme des BP sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag, war aber am 4. Tag ausgeprägter.
Dies war eine langandauernde Wirksamkeit und sie war noch 5 h nach Verabreichung am Höhepunkt.
Die Reaktionskurve auf die Dosis wurde bestimmt, um die
hypotonische Wirksamkeit der Verbindung 1,3-Di-tert.butyl-3 -( 10 ' a-methoxy-1 ' ,6 ' -dimethylergolin-8 ' ß-carbony l)-harn-stoff bewerten zu können. Die untersuchten Dosen betrugen 10,1 und 0,1 mg/kg Körpergewicht.
Der hypotonische Effekt stand mit der Dosis im Zusammenhang und war mit der höchsten untersuchten Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag am markantesten.
Mit der niedrigsten Dosis (0,1 mg/kg Körpergewicht) wurde eine Wirkung erzielt.
Die Verbindung 1,3-Di-tert.butyl-3-( 1 ' ,6' -dimethylergolin-8 'ß-carbonyl)-harnstoff verminderte den BP mit beiden untersuchten Dosen (12,5 und 1 mg/kg Körpergewicht); dieser Effekt war von der Dosis abhängig. Die mit der höchsten Dosis festgestellte hypotonische Wirksamkeit war am 4. Tag der Behandlung sehr bemerkenswert und dauerte noch 5 h nach der Verabreichung an.
Vergleich mit den Bezugsheilmitteln
Die Verbindungen l,3-Dicyclohexyl-3-(10'a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Dicyclo-hexyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff und 1,3 -Dicyclohexyl-3-( 10 ' a-methoxy-6 ' -methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff weisen in der Dosis von 25 mg/kg eine hypotonische Wirksamkeit auf, die mit jener von Hydralazin in der Dosis von 5 mg/kg vergleichbar ist, zeigen aber im Gegensatz zu Hydralazin am 4. Tag keine Toleranz.
Die Verbindung l,3-Diisopropyl-3-(6'-methylergolin-8'a-carbonyl)-harnstoff zeigt eine stärkere und längerdauernde hypotonische Wirksamkeit als Hydralazin. Die Verbindung 1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-6' -methylergolin-8' ß-carbony l)-harnstoff zeigt in der Dosis von 10 mg/kg eine vergleichbare Aktivität wie Hydralazin in einer Dosis von 5 mg/kg am 1. Tag, jedoch eine grössere Aktivität am 4. Tag, da keine Toleranz auftritt.
Die hypotonische Wirksamkeit der Verbindungen l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (25 mg/kg Körpergewicht), l,3-Di-tert.butyl-3-(10'a-met-hoxy-1 ' ,6 ' -dimethoxyergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff (1 mg/kg Körpergewicht) und l,3-Di-tert.butyl-3-(l ',6'-dimethylergolin-8'ß-carbony 1-harnstoff (12,5 mg/kg Körpergewicht) war mit jener von Hydralazin (5 mg/kg Körpergewicht) ami. Behandlungstag vergleichbar, aber am 4. Tag wesentlich markanter.
Die Verbindung 1,3-Di-tert.butyI-3-(10'a-methoxy-1',6'-dimethoxyergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff zeigte in der höheren Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) auch einen stärkeren hypotonischen Effekt als Hydralazin sowohl am 1. als auch am 4. Behandlungstag.
Im Vergleich mit a-Methyl-Dopa, getestet in den Dosen von 30 und 100 mg/kg, zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle einen stärkeren hypotonischen Effekt. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit auf die HR ergeben die getesteten Verbindungen der Erfindung keine Zunahme der HR, wie dies bei Hydralazin und a-Methyl-Dopa der Fall ist, doch wird im Gegenteil eine mässige Bradykardie beobachtet.
5 645896
Toxizität
Schliesslich ist die Toxizität der Verbindungen gemäss der Erfindung, ausgedrückt als Orientierungstoxizität bei Mäusen (Tabelle III) nicht stärker als jene von Hydralazin, in s manchen Fällen sogar wesentlich geringer. Die getesteten Verbindungen der Erfindung weisen auch einen besseren therapeutischen Index auf als a-Methyl-Dopa.
10
Bewertung der Antiprolactin-Wirksamkeit
Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung eine starke Antiprolactin-Wirksamkeit bei Ratten und eine niedrige emetische Wirksamkeit bei Hunden is besitzen. Die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die Prolactinsekretion wurde indirekt durch Bestimmung der hemmenden Wirkung der Verbindungen auf die Prolactinsekretion wurde indirekt durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Einidation bei Ratten bewertet. Man nimmt 20 hinsichtlich der Ergolinderivate an, dass diese Wirksamkeit mit der Antiprolactin-Wirksamkeit im Zusammenhang steht (E. Flückiger und E. del Pozo (Handbuch Exp. Pharmac. 49, 615,1978), wobei Prolactin das einzige Hypophysenhormon ist, das bei der Aufrechterhaltung des ersten Stadiums der 25 Trächtigkeit von Ratten involviert ist (W.K. Morishige und I. Rothchild, Endocrinology 95,260,1974).
Trächtige Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen, gelöst in verdünnter Mineralsäuren, wurden oral 30 Gruppen von 6 bis 8 Ratten am 5. Tag des Trächtigseins verabreicht. Die Tiere wurden am 14. Tag getötet und die Uteri wurden untersucht. Das Fehlen von Implantationsstellen wurden als Kriterium der Antiprolactin-Wirksamkeit genommen. Für die EDso-Bewertung wurden mehrere Dosen 35 getestet. Als Bezugsstandard wurde Bromocryptin verwendet.
Die emetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch orale Verabreichung an männlichen Beagle-Hunden mit einem Gewicht von 15 bis 20 kg untersucht. Die Tiere wurden 6 h lang nach der Behandlung beobachtet. 4 bis 6 Tiere pro 40 Dosis wurden für die EDso-Bewertung verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass die neuen Ergolinderivate als Nidationsinhibitoren 19- bis 285-mal aktiver sind als Bromocryptin.
45 Die emetische Wirksamkeit der Verbindungen ist ähnlich wie jene von Bromocryptin oder niedriger als diese.
Das Verhältnis zwischen Aktivitäten und Toleranz der neuen Ergolinderivate ist demgemäss sehr hoch.
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass die neuen so Derivate in all den Situationen vorteilhaft klinisch verwertet werden können, in welchen es erwünscht ist, Prolactinspiegel zu reduzieren, wie Hemmung der Puerperallaktation, Hemmung von Galactorrhoe und Behandlung von Unfruchtbarkeit zufolge Hyperprolactinämie. Die Verbindungen der 55 Erfindung können auch wie Bromocryptin zur Behandlung der Parkinson'sche Krankheit und von Akromegalie verwendet werden.
Tabelle IV
Verbindung
Nidationshemmung in Ratten emetische Wirksamkeit bei —EDso Hunden mg/kg p.o. —EDso mg/kg p.o.
l-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-methylergolin-8'ß- 0,3 0,01 carbonyl)-harnstoff
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -n-propylergolin-8 ' ß- 0,02 0,02-0,04 carbonyl)-harnstoff
645 896
6
Tabelle l V (Fortsetzung)
Verbindung Nidationshemmungin Ratten emetische Wirksamkeit bei
-ED*.. Hunden mg kg p.o. »ED«.
mg 'kg p.o.
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3 -(6 ' -allylergolin-8 ' ß- 0,03 0,02 carbonyl)-harnstoff
1 -(3 ' -Dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3-(6' -allylergolin-8' ß- 0,27
carbonyl)-harnstoff
2-Brom-a-ergocryptin 5,7 0,01-0,02
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
1,3-Diisopropyl-3-(6' -methylergolin-8' ß-carbonyl)-harn-stoff (I: R1=R2=Rb=H, R4—CH3, Rs=R6=(CH3)2CH)
Eine Mischung von 5 g 6-Methyl-8ß-carboxyergolin und 2,3 g Diisopropylcarbodiimid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde 24 h lang unter Rühren und unter Stickstoff am Rück-fluss gehalten. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und 5%iger Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure chromatographiert (Eluie-rungsmittel Chloroform mit 1% Methanol), wobei 5,8 g der im Titel genannten Verbindung, Fp. 202-204°C, nach Kristallisieren aus Diäthyläther erhalten wurden.
Beispiel 2
1,3-Diisopropyl-3-( 1 ' ,6' -dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)2CH)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch l,6-Dimethyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten, Fp. 172-174°C.
Beispiel 3
l,3-Diisopropyl-3-( 10'a-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I; Ri = R2=H, R3=CH30, R4=CH3,R5-=R6=(CH3)2CH)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 10a-Methoxy-6-methyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 79% erhalten, Fp. 190-192°C.
Beispiel 4
1,3-Diisopropyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I; Ri = R4=CH3, R2=H, R3=CH30, R5=R6=(CH3)2CH)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 1 Oa-Methoxy-1,6-dimethyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80% erhalten, Fp. 180-182°C.
Beispiel 5
1,3-Diisopropyl-3-(6' -n-propylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5=R6=(CH3)2CH)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 6-n-Propyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-car-boxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 82% erhalten, Fp. ls 188-190°C.
Beispiel 6
l,3-Diisopropyl-3-(2',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R3=H, R2=R4=CH3, Rs=R6=(CH3)2CH) 20 Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 2,6-Dimethyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 85% erhalten, Fp. 192-194°C.
25
Beispiel 7
l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harn-stoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=Cyclohexyl) Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Dicy-30 clohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 77% erhalten, Fp. 205-207°C.
Beispiel 8
35 l,3-Dicyclohexyl-3-(l',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri = Rt=CH3, R2=Rj=H, Rs=R6=Cyclohexyl) Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Dicy-clohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in 40 einer Ausbeute von 83% erhalten, Fp. 182-184°C.
Beispiel 9
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-6' -methylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri = R2=H, R3=CH30, R4=CH3,Rs-45 = Rci=Cyclohexyl)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch Dicy-clohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten, Fp. 229-231 °C.
Beispiel 10
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R4=CH3, R2=H, R3=CH30, 55 R5=R6=Cyclohexyl)
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Dicy-clohexylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80% erhalten, Fp. 198-200°C.
Beispiel 11
1,3-Di-tert.butyl-3-(6' -methylergolin-8 'ß-carbonyl)-harn-stoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) 65 Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Di-tert.butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten, Fp. 194-196°C.
7
645 896
Beispiel 12
1,3-Di-tert.butyl-3-(l 0' a-methoxy-6' -methylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=H, R3=CH30, R4=CH3,R5-=R6=(CH3)3C)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch Di-tert.butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten, Fp. 138-140°C.
Beispiel 13
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=CH3, R5 = (CH3)2NCH2CH2CH2, R6 = C2Hs)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-äthylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten, Fp. 179-181°C.
Beispiel 14
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-( 10' a-methoxy-6' -methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=H, R3=CH30, R4=CH3, R5=(CH3)2NCH2CH2CH2,
R6=C2Hs)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-äthylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 78% erhalten, Fp. 169-171°C.
Beispiel 15:
1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -allylergolin-8' ß-carbonyl)-harn-stoff (I: Ri = R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2,R5=R6=Cyclo-hexyl)
Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch 6-Allyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 80% erhalten, Fp. 152-154°C.
Beispiel 16
l,3-Dimethyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=RS=R6=CH3)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Dimet-hylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 74% erhalten, Fp. 215-217°C.
Beispiel 17
1,3-Di-tert.butyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R4=CH3, R2=H, R3=CH30, Rs=R6=(CH3)3C)
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch Di-tert.-butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten, Fp. 140-142°C.
Beispiel 18
1,3-Di-tert.butyl-3-( 1 ' ,6' -dimethylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R4=CH3, R2=R3=H, Rs=R6=(CH3)3C)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Di-tert.butylcarbodiimid anstelle von Diisopropylcarbodiimid verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten, Fp. 180-181 °C.
Beispiel 19
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri = R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=(CH3)2-NCH2CH2CH2,
R6=C2Hs)
Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch 6-Allyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxy-ergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 60% erhalten, Fp. 153-155°C (in Form des Diphosphatsalzes).
Beispiel 20
l-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I:Ri = R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, Rs=C2H5, R6=(CH3)2NCH2CH2CH2)
Es wurde wie in Beispiel 19 verfahren, wobei nach Abtrennen des l-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoffes die Mutterlauge auf Silikagel unter Verwendung von CHCh/1-2% MeOH als Eluierungsmittel ehromatographiert wurde, wobei die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30% erhalten wurde, Fp. 149-151°C (in Form des Diphosphatsalzes).
Beispiel 21
l-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6'-n-propylergo-lin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5(CH3)3NCH2CH2CH2,
Re= QHs)
Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei 6-n-Propyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 70% erhalten, Fp. 205-207°C (in Form des Dichloridsalzes).
Beispiel 22
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -isopropylergo-lin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=R2=R3=H,
R4=(CH3)2CH, Rs=(CH3)2NCH2CH2CH2,
Re= C2Hs)
Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch 6-Iso-propyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 55% erhalten, Fp. 106-108°C.
Beispiel 23
l,3-Dicyclohexyl-3-(l'-methylallylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri=CH3, R2=R3=H, R4=CH2CH=CH2, R5=R6=Cyclohexyl)
Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch l-Methyl-6-allyl-8ß-carboxyergolin anstelle von 6-Methyl-8ß-carboxyergolin verwendet wurde; die im Titel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 75% erhalten, Fp. 137-139°C.
Beispiel 24
1 -Methyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -allyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff (I: Ri = R2=R3=R6=CH3,R4=CH3-CH=CH2- R5=(CH3)2N(CH2)3)
Es wurde wie in Beispiel 19 verfahren, wobei jedoch N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylcarbodiimid anstelle von N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 58% erhalten, Fp. 123-125°C.
s
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
B
Claims (9)
1
mit einer Verbindung der Formel
Rs-N=C=N-R6 (III)
in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -isopropylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, oder l,3-DicycIohexyl-3-(F-methyl-6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff.
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -n-propylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1 -(3 '-Dimethylaminopropyl)-3-äthyl-3-(6 '-allylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff,
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -allylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-( 10' a-methoxy-6' -methyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, l,3-Dicyclohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, l,3-Dimethyl-3-(6'-methylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff, 1,3-Di-tert.butyl-3-(l 0' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin)-harnstoff,
l,3-Di-tert.butyl-3-(l',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyI)-harnstoff,
1 -Äthyl-3-(3 ' -dimethylaminopropyl)-3-(6' -methylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Di-tert.butyl-3-(l O'a-methoxy-6' -methylergolin-8' ß-car-bonyl)-harnstoff,
1,3-Di-tert.butyl-3-(6'-methyl-ergolin-8' ß-carbonyl)-harn-stoff,
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Dicyclohexyl-3-( 10' a-methoxy-6' -methylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Dicyclohexyl-3-(6' -methylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harn-stoff,
l,3-Dicyclohexyl-3-(l',6'-dimethylergolin-8'ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Diisopropyl-3-(2' ,6'-dimethylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Diisopropyl-3-(6' -n-propylergolin-8 ' ß-carbonyl)-harn-stoff,
1,3-Diisopropyl-3-( 10' a-methoxy-1 ' ,6' -dimethylergolin-8' ß-carbonyl)-harnstoff,
1,3-Diisopropyl-3-( 1 ' ,6' -dimethyl-ergolin-8 ' ß-carbonyl)-harnstoff,
l,3-Diisopropyl-3-(10'-methoxy-6'-methylergolin-8'ß-car-bonyl)-harnstoff,
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin Rs oder Ré eine säure- und wasserlösliche Gruppe der Formel (CH2)nN(CH3)2 darstellen, wobei n eine ganze Zahl, vorzugsweise von 1-4, bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
-R
worin Ri Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Formyl oder eine Gruppe der Formel S-R7 oder SO-R7, wobei R7 für Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl steht, R3 Wasserstoff oder Methoxy, R4 eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-4 C-Atomen, Benzyl oder Phenäthyl, und Rs und R.6 unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine säure- und wasserlösliche Gruppe mit der Massgabe bedeuten, dass Rs und Rs nicht gleichzeitig die säure- und wasserlösliche Gruppe darstellen,
und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, nämlich l,3-Diisopropyl-3-(6'-methyl-ergolin-8'ß-carbonyl)-harn-stoff,
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
COOH
R.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit einer organischen Base durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Base Pyridin oder Triäthylamin einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan einsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50-100°C während 5-24 h durchführt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, als Wirkstoffkomponente in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für orale oder parenterale Verabreichung.
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