CH645898A5 - Gegebenenfalls 8-substituierte 7-phenyl-1,2,4-triazolo (1,5-c)-pyrimidin-5-amine und -amide. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls 8-substi-tuierte7-Phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amine und -amide sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung stellt brauchbare und unerwartete chemische Verbindungen der Formel
NHR.
bereit, worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den 1-Methylethoxyethylrestund Ri Wasserstoff oder einen 1-Oxoalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, d.h. Formyl oder Acetyl, darstellen.
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Beispiele für Alkylreste R mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylrest und deren verzweigtkettige Isomere.
Beispiele für Alkoxyalkylreste R sind der Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl, Eth-oxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, Ethoxymethyl-, Proproxymethyl- und (l-Methylethoxyethyl)rest.
Beispiele für Alkenyl- und Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Ethenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-,
1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, Ethinyl-, 1-Propinyl-,
2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylrest und entsprechende verzweigtkettige Isomere.
1-Oxoalkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen Ri sind der Formyl- und Acetylrest.
Verbindungen der Formel
NH
worin R die vorstehende angegebene Bedeutung besitzt, werden bevorzugt, insbesondere solche, bei denen R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. So stellen sie z.B. wirksame Diuretica dar. Beim Test auf die Fähigkeit zur Erhöhung des Urinvolumens nach Lipschitz et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 79 97 (1943) und zugeordnete Wirksamkeiten auf der Basis von Parallelkurven der Reaktion auf entsprechende Dosen nach Finney (Statistical Method in Biological Assay, 2. Aufl., Charles Griffin & Company, Limited, London, 1964) erwiesen sich 8-Methyl-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin und 8-(2-Eth-oxyethyl)-7-phenyl-1,2,4-triazolo( 1,5-c)pyrimidin-5-amin als 1,2 bzw. 2,7mal so wirksam wie Hydrochlorothiazid. Die typische Dosierung von Hydrochlorothiazid als Diureticum beträgt beim Menschen 25 oder 50 mg oral.
Für therapeutische Zwecke werden die erfmdungsgemässen Verbindungen gewöhnlich mit einem oder mehreren der Art der Verabreichung angepassten Hilfsstoffen vereinigt. Bei oraler Verabreichung kann man sie mit Lactose, Rohrzucker, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkancarbon-säuren, Cellulosealkylestern, Talcum, Stearinsäure, Magne-siumstearat, Magnesiumoxyd, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi acacia, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Poly-vinylalkohol vermischen und in dieserForm tablettieren oder umkapseln. Ferner kann man die Verbindungen in Wasser oder ähnlich unschädlichen Flüssigkeiten lösen. Die parenterale Verabreichung erfolgt mit einem sterilen flüssigen Gemisch mit Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Hilfsstoffe und Arten der Verabreichung sind in der Galenik hinreichend bekannt, siehe z.B. F. W. Martin et al., «Remington's Pharmaceutical Sciences», 14. Aufl., Merck Publishing Co., Eaton, Pa., 1965.
Die genauen Dosen hängen im gegebenen Fall selbstverständlich von Art und Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes, der Art der Verabreichung, dem betreffenden Säugetier einschliesslich seiner Grösse und individueller Idiosyncrasien ab.
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Die erfmdungsgemässen Amine können hergestellt werden, indem man ein 4-Chlor-6-phenylpyrimidin-2-amin der Formel
NH
Gl worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Formylhydrazin unter Erwärmen in Dimethylformamid umsetzt. Die resultierenden Amine können in Wasser kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert werden.
Die erfmdungsgemässen Amide können erhalten werden, indem man die entsprechenden erfmdungsgemässen Amine mit Ameisen- oder Essigsäureanhydrid in Berührung bringt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Amide besteht in der Umsetzung des entsprechenden N-(4-Chlor-6-phenylpy-rimidin-2-yl)amids der Formel worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R'i den Formyl- oder Acetylrest darstellt, mit Formylhydrazin unter Erwärmen in Dimethylformamid. Das feste Produkt entsteht nach dem Zusatz von Wasser.
In den folgenden Beispielen handelt es sich bei Mengenangaben um Gewichtsteile, falls nichts anderes gesagt wird.
Beispiel 1
5,5 Teile 4-Chlor-5-methyl-6-phenylpyrimidin-2-amin und 3,0 Teile Formylhydrazin werden zu 50 Volumenteilen Dimethylformamid, das 5,0 Teile Molekularsieb 3A enthält, zugegeben und zwei Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in kaltes Wasser gegossen. Das gelbe kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 8-Methyl-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin der Formel
■NH,
in Form leuchtend gelber Nadeln vom F. 258-260°C erhält.
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Beispiel 2
10,0 Teile 4-Chlor-5-(2-ethoxyethyl)-6-phenylpyrimidin-2-amin und 3,0 Teile Formylhydrazin werden zu 80 Volumenteilen Dimethylformamid, das 8,0 Teile Molekularsiebe 3A enthält, zugegeben und das Gemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in kaltes Wasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-l,2,4-tria-zolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin der Formel
NH,
vom F. 154°C erhält.
Beispiel 3
1,7 Teile 4-Chlor-6-phenyl-5-(2-propinyI)-pyrimidin-2-amin und 0,84 Teile Formylhydrazin werden zu 20 Volumenteilen Dimethylformamid, das 2,0 Teile Molekularsieb 3A enthält, zugegeben und das Gemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abkühlen gelassen und in kaltes Wasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 7-Phenyl-8-(2-propinyl)-l,2,4-triazolo(l,5-c)-pyrimidin-5-amin der Formel
NH,
HC=CCH,
vom F. 240°C erhält.
Beispiel 4
6,6 Teile 8-Methyl-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyri-midin-5-amin (s. Beispiel 1) werden in 50 Volumenteilen Pyridin und 10 Volumenteilen Acetanhydrid suspendiert. Die Lösung wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis sie klar geworden ist. Nach etwa 21 Stunden entsteht Trübung und allmählich bildet sich ein Feststoff. Nach etwa 40stündigem Stehen wird die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vacuum entfernt, der Rückstand wird in Wasser eingerührt, das Gemisch wird filtriert, der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das N-(8-Methyl-7-phenyl-1,2,4-triazolo( 1,5-c)pyrimidin-5-yl)acet-amid der Formel
NHCOCH,
vom F. 210°C.
Beispiel J
In einem weiteren Verfahren zur Synthese von N-(8-Methyl-7-phenyl-1,2,4-triazolo( 1,5-c)pyrimidin-5-yl)--acetamid (s. Beispiel 4) wird von dem entsprechenden chlorierten Pyrimidin ausgegangen. 7,85 Teile N-(4-Chlor-5-methyl-6-phenylpyrimidin-2-yl)acetamid der Formel
Cl werden zu 6,0 Teilen Formylhydrazin und 60 Volumenteilen Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wird 2Vi Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare Lösung wird dann unter Rühren in kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein leuchtend gelbes, kristallines Material bildet. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Beispiel 6
6,4 Teile N-[4-Chlor-5-(2-ethoxyethyl)-6-phenylpyrimidin-2-yl]acetamid und 2,4 Teile Formylhydrazin werden zu 60 Volumenteilen Dimethylformamid, das 6,0 Teile Molekularsieb 3 A enthält, zugegeben und eine Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Die goldorange Lösung wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Es entsteht ein leuchtend gelbes Material, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man das N-[8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-l ,2,4-triazolo(l ,5-c)pyrimidin-2-yl]-acetamid der Formel
NHCOCH.
das bei 75-76°C schmilzt.
Auf folgende Weise werden pharmazeutische Zubereitungen aus den erfmdungsgemässen Verbindungen hergestellt, wobei die angegebenen Mengen die relative Menge pro Tablette, Kapsel, Suppositorium oder parenteralem Produkt bezeichnen.
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Tabletten
25 mg einer repräsentativen Verbindung, z.B. 8-(2-Ethoxy-ethyl)-7 -phenyl-1,2,4-triazolo( 1,5-c)pyrimidin-5-amin, werden in Isopropylalkohol gelöst und auf 191,2 mg Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Dann werden dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose 25 mg Maisstärke und 7,5 mg Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, sorgfältig damit vermischt und das Ganze wird durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite passiert. Das resultierende Gemisch wird mit Isopropylalkohol granuliert, das Granulat wird auf Horden ausgebreitet und 16 Stunden bei 49°C getrocknet. Dann wird das getrocknete Granulat sortiert, die Körner werden sorgfältig mit 1,3 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten der entsprechenden Grösse verpresst. Man erhält auf diese Weise eine Tablette mit einer Wirkstoffkonzentration von 25 mg pro Tablette.
Kapseln
25 mg 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin werden sorgfältig mit 177,5 mg Maisstärke und 177,5 mg Lactose vermischt, durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Dann werden 20 g Talcum zugegeben und das Gemisch wird von Hand oder maschinell in einer Menge von 500 mg pro Kapsel in harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit einer Wirkstoffkonzentration von 25 mg.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus erfmdungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Streckmittel verwendet werden, die wie folgt zusammengefasst werden können: Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymeth-ylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalcium-phosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstea-rate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch) Ethylen-
glycol-Polymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.
5
Parenterale Produkte
10 mg 8-(2-Ethoxyethyl)-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin werden in 2 ml Ethanol und 5 ml Sesamöl gelöst, die Lösung wird filtriert, in Ampullen gefüllt io und diese werden verschlossen. Die Ampulle wird dann auf geeignete Weise sterilisiert. Man erhält so eine Ampulle mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg pro 5 ml.
Bei der Herstellung parenteraler Produkte aus erfmdungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Lös-15 lichkeitsvermittler verwendet werden, z.B. Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylal-kohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylengly-kolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxo-lane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glyzerin, Formal, Isoprop-20 ylmyristat, Oberflächenaktive Substanzen nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole, Ethanol.
Suppositorien
975 mg Kakaobutter werden geschmelzen, vorzugsweise 25 auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung zu vermeiden, dann werden 25 mg 8-(2-EthoxyethyI)-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)pyrimidin-5-amin in der Schmelze emulgiert oder auspendiert. Schliesslich wird die Masse in chromplattierte gekühlte Metallformen gegossen, in 30 denen sich das Suppositorium schnell verfestigt. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums beträgt 1000 mg
Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfmdungsgemässen Verbindungen können verschiedene Träger und Sup-positorienbasen verwendet werden, z.B. Triglyceride der 35 Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnussöltri-glyceride von Ci2-Ci8-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, 40 Polyoxyl-40-Stearate und Polyethylen-4-sorbitan-monostea-rate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositions-base erhöhen wie z.B. Bienenwachs, Spermacet und dgl.
B
Claims (10)
- 645898PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit 2-4 C-Atomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder den 1-Methylethoxyethylrestund Ri Wasserstoff oder einen 1-Oxoalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen.
- 2. 8-Methyl-7-phenyl-5-acetamido-(l,2,4)-triazolo(l,5-c)-pyrimidin nach Anspruch 1.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelNHRR" OR 'worin R' einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R" einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Ri Wasserstoff oder einen 1-Oxoalkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen darstellen.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3 der FormelNHworin R' einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R" einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen.
- 5. 8-(2-Äthoxyäthyl)-5-amino-7-phenyl-l,2,4-triazolo(l,5-c)-pyrimidin nach Anspruch 4.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelNHworin R'" Wasserstoff, den Methyl-, Äthyl-, Äthenyl- oder Äthinylrest darstellt.
- 7. 8-Methyl-7-phenyl-5-amino-( 1,2,4-triazolo( 1,5-c)pyri-midin nach Anspruch 6.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Chlor-6-phenylpyrimidin-2-amin der FormelCl worin R und Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Formylhydrazin unter Erwärmen in Dimethyl-formamid umsetzt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Ri für Formyl oder Acetyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelCl mit Formylhydrazin unter Erwärmen in Dimethylformamid umsetzt und die erhaltene 5-Aminoverbindung mit Ameisensäure- oder Essigsäureanhydrid in das 5-Amid überführt.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.
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