CH646053A5

CH646053A5 - Compositions biodegradables a liberation maitrisee d'agents d'amelioration de la croissance et leur utilisation chez les ruminants.

Info

Publication number: CH646053A5
Application number: CH680480A
Authority: CH
Inventors: John William Kleber; Barbara Ellen Simpson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-09-12
Filing date: 1980-09-10
Publication date: 1984-11-15
Also published as: EP0025697A1; FR2464713A1; AU534665B2; GB2059765B; NZ194900A; IE50198B1; IT1141039B; BE885179A; IE801900L; ZA805630B; IT8024604A0; GB2059765A; IL61025A0; IL61025A; DE3063904D1; AU6216780A; JPS5646821A; PH17900A; CA1162781A; EP0025697B1

Description

La présente invention fournit des compositions conçues pour libérer de façon maîtrisée une quantité efficace d'un agent d'amélioration de la croissance chez un ruminant pendant une période de temps prolongée. L'invention fournit également un procédé permettant d'améliorer le rendement alimentaire chez les ruminants. Un tel procédé est particulièrement important pour le traitement des animaux élevés en pâturages étendus, car un seul traitement selon cette invention est efficace pendant plusieurs mois.

L'invention concerne une composition à libération maîtrisée pouvant délivrer uniformément une dose efficace d'un antibiotique de type polyéther à un ruminant, sur une période de temps prolongée après une seule administration. L'invention fournit une matrice pour composition qui est biodégradable dans les substances que l'on trouve naturellement dans les systèmes biologiques, aucun résidu indésirable ne restant dans les tissus de l'animal, utile pour améliorer la croissance et le rendement alimentaire des ruminants. La composition comprend 20 à 80% en poids d'un antibiotique de type polyéther intimement dispersé dans un copolymère constitué de 60 à 95% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 5% en poids de motifs d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque de 0,08 dl/g mesurée à 25° C dans le chloroforme et un poids moléculaire moyen en poids de 6000 à 35 000.

Une matrice copolymère préférée utilisée dans les compositions de l'invention est une matrice comprenant 60 à 90% en poids de motifs d'acide lactique et 40 à 10% en poids de motifs d'acide glycolique, et a une viscosité intrinsèque de 0,10 à 0,25 dl/g. Une composition nettement préférée est une composition dans laquelle le copolymère contient de 70 à 80% en poids d'unités d'acide lactique et de 30 à 20% en poids d'unités d'acide glycolique, avec une viscosité intrinsèque de 0,13 à 0,23 dl/g et un poids moléculaire moyen en poids de 15 000 à 30000.

L'invention fournit des compositions à libération maîtrisée permettant d'améliorer la croissance des ruminants et permettant d'améliorer l'utilisation des aliments par les ruminants. Les compositions contiennent, comme ingrédient actif, 20 à 80% en poids de l'un quelconque des agents d'amélioration de la croissance des rumi5

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nants, bien connus et couramment utilisés, qui sont les antibiotiques de type polyéther comme la monensine, la narasine, le lasalocide, la salinomycine, l'alborixine, la lysocelline, la déhydroxyméthylmonen-sine, la nigéricine, la déhydroxyméthylnigéricine, la dianémycine, l'ionomycine, la noboritomycine, la désoxynarasine, et les agents d'amélioration de la croissance apparentés.

Les noms des antibiotiques utilisés sont des désignations libres approuvées («approved generic terms»); l'homme du métier pourra les identifier à l'aide du tableau qui suit:

Tableau des antibiotiques

Nom

Source

Monensine

Lilly, US-A N° 3501568

Narasine

Lilly, US-A Nos 4038384 et

4035481

Lasalocide

Hoffmann - La Roche, US-A

N° 3715372

Salinomycine

Kaken Chem., DE-A

N°2253031

Alborixine

Sandoz, DE-A N° 2608337

Lysocelline

Hoffmann-La Roche, US-A

N° 4033823

Déhydroxyméthylmonensine

Lilly, US-A N° 3832358

Nigéricine

Lilly, US-A No 3555150

Déshydroxyméthylnigéricine

Lilly, US-A No 3832358

Dianémycine

Lilly, US-A No 3577531

Ionomycine

Squibb, US-A No 3873693

Noboritomycine

Keller-Juslen et al., J. Antibiotics

31, 820-828 (1978)

Déoxynarasine

Lilly, US-A Nos 4141907,

4204039 et 4174404

Une composition particulièrement préférée fournie par cette invention comprend une forme posologique biodégradable permettant d'améliorer la croissance des ruminants, comprenant de 20 à 80% en poids, et de préférence de 40 à 50% en poids, de monensine intimement dispersée dans une matrice copolymère constituée de 60 à 90% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 10% en poids de motifs d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque de 0,10 à 0,25 dl/g. De préférence encore, le copolymère contient environ 80% en poids d'acide lactique et environ 20% en poids d'acide glycolique et a une viscosité intrinsèque de 0,18 à 0,20 dl/g.

Cette invention permet d'augmenter l'efficacité de l'utilisation des aliments par un ruminant, pendant une période de temps prolongée, lorsqu'on lui administre par voie orale une quantité efficace d'une composition à libération maîtrisée faite de 20 à 80% en poids d'un antibiotique de type polyéther intimement dispersé dans un copolymère comprenant de 60 à 95% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 5% en poids de motifs d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque à 25° C de 0,08 à 0,30 dl/g mesurée dans le chloroforme, ledit copolymère ayant un poids moléculaire moyen en poids de 6000 à 35 000, ladite composition étant combinée avec des excipients et supports appropriés, de telle sorte que la composition soit retenue dans la panse ou le système panse et bonnet de l'estomac du ruminant. Selon le procédé de cette invention, les ruminants peuvent recevoir une dose efficace continue d'agents d'amélioration de la croissance sur une période prolongée de temps après une seule administration.

De préférence, on administre par voie orale à un ruminant une quantité efficace d'une composition comprenant de 30 à 70% en poids de sel de sodium de monensine, mélangée avec 70 à 30% en poids d'un copolymère constitué de 60 à 90% en poids de motifs d'acide lactique et de 40 à 10% en poids de motifs d'acide glycolique, avec une viscosité intrinsèque de 0,10 à 0,25 dl/g (25° C).

La composition à libération maîtrisée selon l'invention peut être placée dans la partie panse/bonnet d'un ruminant et distribuera de façon uniforme une dose efficace d'un antibiotique de type polyéther à l'animal par l'intermédiaire de la panse pendant une période comprise normalement entre 80 et 160 d. Les compositions de cette invention utilisent un matériau copolymère convenant idéalement à la libération maîtrisée d'une quantité efficace d'un agent pharmaceutique à l'animal, de sorte que l'animal peut être traité de façon efficace avec un nombre minimal d'administrations. Ce matériau copolymère est préparé par un procédé qui permet l'élimination pratiquement totale du catalyseur de polymérisation, en permettant ainsi la dégradation totale de la matrice copolymère dans un système biologique sans accumulation conséquente de résidus toxiques dans les tissus animaux. Cet aspect de l'invention est particulièrement important pour le traitement d'animaux utilisés pour la production de viande et d'autres produits d'origine animale en vue de la consommation humaine.

Les copolymères nécessaires pour les compositions de cette invention sont préparés par condensation d'acide lactique et d'acide glycolique en présence d'un catalyseur de polymérisation facilement éliminable. De tels catalyseurs comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides sous forme de billes ou de structures dures similaires qui sont facilement enlevées par filtration ou par des techniques similaires. Les catalyseurs de polymérisation particulièrement préférés comprennent les résines échangeuses d'ions fortement acides disponibles dans le commerce comme Amberlite IR-118 (H), Dowex HCR-W (précédemment Dowex 50W), Duolite C-20, Am-berlyst 15, Dowex MSC-1, Duolite C-25D, Duolite ES-26 et les résines échangeuses d'ions fortement acides apparentées. Le catalyseur est ajouté à un mélange d'environ 60 à environ 95% en poids d'acide lactique et d'environ 40 à 5% en poids d'acide glycolique. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas déterminante pour la polymérisation, mais est typiquement d'environ 0,01 à environ 20,0 parties en poids par rapport au poids total d'acide lactique et d'acide glycolique réunis. La polymérisation est généralement effectuée en l'absence de solvants; on peut cependant utiliser si on le désire des solvants organiques comme le diméthylsulfoxyde ou le N,N-diméthylformamide. La réaction de polymérisation est généralement effectuée dans un dispositif réactionnel équipé d'un dispositif de condensation, ce qui permet de recueillir et d'enlever l'eau qui se forme, et ce qui facilite l'enlèvement de tous sous-produits lactides et glycolides qui se forment. La réaction de polymérisation est généralement effectuée à une température élevée d'environ 100 à environ 250° C, et à une telle température elle est généralement pratiquement terminée en environ 48 à environ 96 h. La réaction peut idéalement être effectuée sous pression réduite, ce qui facilite encore l'enlèvement de l'eau et des sous-produits.

Le copolymère ainsi formé est facilement recueilli en filtrant simplement le mélange réactionnel fondu, par exemple sur un tamis métallique, pour enlever pratiquement la totalité du catalyseur de polymérisation échangeur d'ions fortement acide. On peut également refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante puis le dissoudre dans un solvant organique approprié comme le dichlorométhane ou l'acétone puis le filtrer par des moyens normaux de façon à enlever la résine échangeuse d'ions fortement acide insoluble dans le solvant. Puis on isole le copolymère en enlevant le solvant du filtrat, par exemple par évaporation sous pression réduite. On peut effectuer une purification plus poussée du copolymère, si on le désire, en le dissolvant à nouveau dans un solvant organique approprié et en le filtrant à nouveau, en utilisant si on le désire des adjuvants de filtration classiques.

Le copolymère ainsi formé est nécessaire dans les compositions et le procédé de traitement fournis par cette invention. Ces copolymères, bien que l'on ne connaisse pas encore leur structure exacte, sont caractérisés comme ayant un poids moléculaire moyen en poids d'environ 6000 à environ 35 000, et idéalement d'environ 25 000. Les copolymères sont uniques en leur genre en ce qu'ils sont classés comme des substances de poids moléculaire élevé ayant une viscosité

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intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30 dl/g, mesurée par des techniques classiques en utilisant le viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie d'environ 51 s à 25° C. La viscosité inhérente des copolymères est déterminée par les équations suivantes:

t Lîjr

+ "Hint f-t o ^

où:

T)r est la viscosité relative;

t0 est le temps de sortie du solvant;

t est le temps de sortie de la solution;

T)jnt est la viscosité intrinsèque;

C est la concentration en grammes pour 100 ml de solvant, et

L désigne le logarithme naturel.

Les copolymères utilisés dans les compositions de cette invention sont en outre uniques en leur genre en ce qu'ils peuvent fournir une libération maîtrisée d'agents pharmaceutiques que l'on ne pouvait pas obtenir jusqu'à présent dans les fluides des ruminants.

Les compositions envisagées par cette invention comprennent une quantité efficace d'un antibiotique de type polyéther uniformément mélangée et dispersée dans la matrice copolymère décrite ci-avant. Les compositions contiennent environ 20 à environ 80% en poids d'ingrédient actif, idéalement de 30 à 70% en poids. Les agents pharmacologiquement actifs que l'on peut utiliser dans les compositions comprennent les agents couramment utilisés pour améliorer la croissance et stimuler le rendement alimentaire chez les ruminants. Les antibiotiques de type polyéther couramment utilisés sont la monensine, la narasine, le lasalocide, la salinomycine, l'alborixine, la lysocelline, la déhydroxyméthylmonensine, la nigéricine, la déhydroxyméthylnigéricine, la dianémycine, l'ionomycine, la noboritomycine, la désoxynarasine, etc. On verra que les sels et esters de ces composés peuvent également être utilisés. Une composition particulièrement préférée selon cette invention comprend l'antibiotique de type polyéther; la monensine (brevet des EUA N° 3839557) sous forme du sel de sodium. Un tel agent d'amélioration de la croissance est de préférence mélangé avec un copolymère contenant environ 70 à environ 80% en poids d'acide lactique et environ 30 à environ 20% en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,13 à environ 0,23 dl/g. Les compositions de l'invention peuvent, si on le désire, contenir plus d'un ingrédient actif, ainsi qu'un certain nombre de diluants, excipients et supports pharmaceutiques couramment utilisés.

Les compositions fournies par cette invention peuvent être préparées selon diverses façons comprenant le mélange à sec, le séchage par pulvérisation, etc. Un procédé de préparation préféré consiste à dissoudre ue quantité appropriée du copolymère susmentionné dans un solvant organique, solvant qui s'élimine facilement par évapora-tion, puis à ajouter la quantité désirée d'agent pharmacologiquement actif, puis à chasser le solvant organique. Par exemple, on peut dissoudre environ 50 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 dl/g, dans environ 200 à environ 400 ml d'un solvant organique approprié comme le dichlorométhane, l'acétone, l'éther diméthylique, le tétra-hydrofuranne, le chloroforme, etc. On ajoute ensuite au copolymère dissous un agent d'amélioration de la croissance pharmacologiquement actif, comme la monensine-sodium, le lasalocide ou la salinomycine, à raison d'environ 40 à 50 g. On agite la solution ainsi formée pour la mélanger uniformément puis on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne une composition uniformément mélangée de copolymère et d'agent actif dans une masse solide. Le solide ainsi formé peut être placé dans une capsule appropriée pour l'administration orale commode à un ruminant. Par exemple, la composition peut être administrée par voie orale à un veau élevé en pâturage en vue de l'amélioration de la croissance et/ou de l'amélioration du rendement alimentaire sur une période de temps prolongée. Un tel traitement fournit une libération uniformément maîtrisée d'agents de promotion de croissance au ruminant, de sorte que la dose efficace d'ingrédient actif est sans risque pour l'animal. La dose efficace correspond typiquement à moins d'environ 500 mg/animal/d. Les doses quotidiennes types seront d'environ 100 à environ 300 mg/animal. La nouvelle composition permet de traiter l'animal pendant aussi longtemps qu'environ 160 d.

On peut également préparer les compositions de l'invention en mélangeant d'abord le copolymère approprié et l'agent actif à l'état pulvérulent à sec pour obtenir un mélange pulvérulent uniforme.

Puis on chauffe le mélange d'environ 80 à environ 100° C pendant environ 6 à environ 10 h pour obtenir une composition granulée uniformément mélangée. On extrade ensuite la composition ainsi formée, par exemple à l'aide d'une extrudeuse Killion classique, en obtenant ainsi une masse uniforme ramollie que l'on peut introduire directement dans une capsule.

Les compositions fournies par cette invention peuvent contenir, en plus de la matrice copolymère et de l'ingrédient actif, d'autres substances couramment utilisées dans des compositions médicinales. Des diluants, supports, liants, excipients et adjuvants utilisés de façon classique dans de telles compositions comprennent la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de maïs, la gélatine, l'acide alginique, le stéarate de magnésium, le monostéarate d'aluminium, Span 80, Tween 80, le monostéarate de sorbitanne, le distéarate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le saccharose, le lactose, le méthylparaben, le propylparaben, la cire d'abeille, le mannitol, le propylèneglycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium, le talc, etc.

Les compositions envisagées ici peuvent, si on le désire, comprendre plus d'un agent actif sur le plan pharmacologique. Certains antibiotiques de type polyéther, par exemple, ont une action immédiate, tandis que d'autres ne peuvent être totalement efficaces que si le traitement normal a été effectué de façon répétée. Selon cette invention, on peut combiner un antibiotique de polyéther à action rapide avec la matrice copolymère susmentionnée, ainsi qu'avec un agent actif agissant plus lentement. L'administration d'une telle composition est alors efficace pour augmenter le rendement alimentaire et améliorer la croissance chez l'animal hôte pendant plusieurs mois après une seule administration. Une composition particulièrement préférée contenant plus d'un antibiotique de type polyéther actif est une composition contenant de la monensine et du lasalocide.

Les compositions de cette invention sont utiles quand on les administre à un ruminant et qu'elles sont retenues dans la partie panse/ bonnet de l'estomac de ce ruminant. Pour qu'elle agisse comme envisagé, la composition doit être administrée dans une capsule ou un appareil de maintien pouvant être retenu dans la partie panse/ bonnet de l'animal et ayant une superficie exposée suffisante pour que les fluides de la panse viennent en contact de la composition de façon à obtenir la libération maîtrisée désirée de l'agent actif. Un certain nombre de capsules conçues pour être conservées dans la panse ou la partie panse/bonnet d'un animal peuvent être utilisées pour délivrer une composition fournie par cette invention. Des dispositifs types pour l'administration de substances thérapeutiques biologiquement actives à des ruminants sont décrits en détail dans le brevet des EUA N° 3844285. Ces dispositifs présentent cependant l'inconvénient d'avoir une surface exposée moins qu'idéale. Un réceptacle particulièrement préféré pour administrer les compositions de cette invention est un cylindre métallique ouvert aux deux extrémités. Plus particulièrement, un cylindre d'acier mesurant d'environ 20 à environ 35 mm de diamètre et d'environ 20 à environ 80 mm de longueur, pesant d'environ 60 à environ 120 g à vide, convient idéalement pour l'administration à un ruminant. Une telle capsule d'acier a un poids suffisant pour rester dans la panse/bonnet du ruminant. Une telle capsule en acier peut être faite d'acier doux ou d'acier similaire et, si on le désire, plaqué d'un métal approprié comme le nickel. Idéalement, un tel cylindre en acier est muni de rai5

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nures internes espacées de façon appropriée et représentant d'environ 30 à environ 50% de l'épaisseur de la paroi du cylindre. De telles rainures internes amélioreront la rétention de la composition quand le dispositif est logé dans le système panse/bonnet de l'animal. Des broches et traverses similaires peuvent être prévues 5 comme moyens de rétention supplémentaires, si on le désire.

Pour l'administration à des ruminants comme les bœufs, le bol d'acier décrit précédemment sera garni par environ 35 à environ 60 g d'une composition à libération maîtrisée de l'invention. Un tel bol est alors prêt pour l'administration orale à un veau pour la libéra- io tion uniforme de l'agent d'amélioration de la croissance et/ou d'amélioration du rendement alimentaire, sur une période d'environ 80 à environ 160 d.

Pour des ruminants comme les moutons, on peut garnir une capsule en acier d'environ 10 mm à environ 20 mm de diamètre et 15 d'environ 20 à environ 30 mm de longueur, ouverte aux deux extrémités, avec une composition de cette invention pour la libération maîtrisée de l'agent d'amélioration de la croissance désiré. De tels agents, par exemple la monensine, provoquent une augmentation du rendement alimentaire et/ou améliorent la croissance du mouton 20 non seulement dans son poids, mais également pour la production de laine.

La libération maîtrisée de l'agent actif à partir de compositions selon cette invention a été montrée dans des essais in vitro et in vivo.

Les résultats in vitro des tableaux I et II montrent que, dans un milieu de panse simulé, la composition à libération maîtrisée de cette invention permet de délivrer efficacement une dose quotidienne maîtrisée et pratiquement uniforme d'ingrédient actif sur une période de 55 temps prolongée.

Les compositions à libération maîtrisée fournies par cette invention ont en outre été essayées dans des systèmes in vivo. Dans une telle étude, du bétail adulte est équipé d'une fistule pour un accès facile à la partie panse/bonnet de l'estomac. Des bols d'acier prêta- 60 rés, contenant une composition comprenant environ 50% en poids de sel de sodium de monensine et 50% en poids d'un copolymère obtenu à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, sont placés par l'intermédiaire de la fistule dans la panse de chacune de trois génisses. On laisse les 65 animaux paître comme ils le désirent et on les laisse boire de l'eau à volonté. Le bol rempli de composition est enlevé des animaux, par l'intermédiaire de la fistule, à des intervalles de 7 à 13 d sur une

Dans un essai in vitro type, une capsule en acier mesurant 25 mm par 25 mm est garnie de 1„0 g d'une composition à 50% en poids de monensine dans une matrice copolymère obtenue à partir d'environ 80% en poids d'acide lactique et d'environ 20% en poids d'acide glycolique, ledit copolymère ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,18 dl/g. Le bol ainsi préparé (poids total 39,25 g) est placé dans un flacon en matière plastique contenant 200 ml de fluide de panse artificiel à pH 7,0, préparé selon la méthode de Cheng et al., «Journal of Dairy Science», 38, 1225 (1955). Le flacon en matière plastique contient également douze roulements à billes en acier inoxydable mesurant chacun 9 mm de diamètre. On fait tourner le flacon rapidement à 34 tr/min à une température constante de 39° C. Ces conditions simulent le mouvement et les effets abrasifs des aliments dans la panse d'un animal. A des intervalles de 24 h pendant une période d'essai de 11 d, on enlève la capsule, on la pèse et on la sèche. On enlève la solution aqueuse du flacon à des intervalles de 24 h et on titre sa teneur en monensine par la méthode colorimétri-que de Golab et al., «Journal A.O.A.C.», 56,171 (1973). On place de la solution fraîche dans le flacon à des intervalles de 24 h.

Les résultats d'une telle expérience in vitro sont donnés dans les tableaux I et II. Le tableau I donne la réduction de poids quotidienne du bol de monensine, et le tableau II donne la quantité de monensine que l'on trouve chaque jour dans le fluide de type fluide de panse.

période d'essai d'environ trois mois. Chaque bol est pesé pour déterminer la quantité d'ingrédient actif qui a été administrée à chaque animal puis on replace chaque bol dans la panse/bonnet par l'intermédiaire de la fistule. L'administration d'ingrédient actif à chacun des trois animaux d'essai est indiquée dans le tableau III.

(Tableau en tête de la page suivante)

Selon les résultats du tableau III, l'administration quotidienne moyenne de monensine, à partir d'une composition de cette invention contenant 50% en poids de sel de sodium de monensine, est d'environ 169 mg/tête/d pour l'animal N° 1,160 mg/tête/d pour l'animal N° 2 et 181 mg/tête/d pour l'animal N° 3, soit une dose quotidienne moyenne d'environ 170 mg/tête. Une telle dose uniforme se poursuit pendant environ trois mois. Une fois que toute la composition contenue dans la capsule d'acier a été libérée, la capsule vide a un poids tel qu'elle reste tout simplement dans la partie panse/bonnet. D'autres capsules remplies peuvent être administrées si

Tableau I:

Changement de poids in vitro de la capsule de monensine

Jours

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Poids (g)

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37,2

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36,25

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35,45

34,8

34,3

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Changement de poids par jour (g)

-0,5

-0,55

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-0,45

-0,35

-0,65

-0,5

-0,55

Changement de poids cumulatif (g)

-0,5

-1,05

-1,55

-2,05

-2,55

-3,0

-3,45

-3,8

-4,45

-4,95

-5,5

Tableau II:

Teneur quotidienne en monensine dans le fluide de panse in vitro

Jours

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mg trouvés

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181

247

151

270

257

178

mg théoriques

250

275

250

225

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325

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% de la valeur théorique

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Tableau III:

Administration de monensine à partir de compositions placées dans la panse de bétail équipé de fistule nécessaire, et ces capsules peuvent être récuperées au moment de l'abattage. De telles capsules peuvent alors être nettoyées et garnies à nouveau avec une composition identique ou différente et administrées à nouveau à des ruminants, ce qui améliore les avantages économiques de la présente invention.

Un autre mode de réalisation de cette invention est un procédé permettant d'améliorer la croissance des animaux ruminants et d'augmenter l'efficacité de l'utilisation des aliments par les ruminants sur une période de temps prolongée. Un tel traitement consiste à administrer par voie orale à un ruminant une quantité, suffisante pour améliorer la croissance, d'une composition à libération maîtrisée comprenant un agent d'amélioration de la croissance mélangé à un copolymère obtenu à partir d'environ 60 à environ 95% en poids d'acide lactique et d'environ 40 à environ 5% en poids d'acide glycolique et ayant une viscosité intrinsèque d'environ 0,08 à environ 0,30 dl/g. Le traitement consiste à administrer une seule dose d'une composition telle que décrite ci-avant, administration qui permet de délivrer de façon maîtrisée à la partie panse/bonnet d'un ruminant une dose quotidienne efficace de l'agent actif d'amélioration de la croissance sur une période prolongée de temps d'environ 80 à environ 160 d. D'autres doses uniques de telles compositions de libération maîtrisée peuvent être administrées de façon à obtenir le traitement désiré sur une période indéfinie avec un nombre minimal de telles administrations.

Ce traitement convient idéalement pour améliorer la croissance de ruminants qu'il est difficile de traiter par des additifs alimentaires. Cela permet d'améliorer la croissance d'animaux élevés en pâturages, de façon particulièrement intéressante et économique. Le traitement consiste à administrer une composition à libération maîtrisée contenant une quantité efficace de l'agent d'amélioration de la croissance de sorte que la dose quotidienne d'agent actif administrée à l'animal soit sans risque, et cependant efficace pour stimuler l'utilisation des aliments et/ou améliorer la croissance quand l'animal utilise la source alimentaire disponible. Le traitement sera mis en œuvre par administration par voie orale d'une quantité efficace d'une composition de libération maîtrisée à un ruminant pesant, dans le cas des moutons, d'environ 18 à environ 90 kg et, pour les bovins, d'environ 90 à environ 900 kg. Le procédé convient de préférence au bétail pesant entre environ 90 et environ 725 kg. Des veaux élevés en pâturage traités selon cette invention pèseront typiquement d'environ 160 à environ 270 kg.

La dose quotidienne d'ingrédient actif distribuée à un animal hôte selon cette invention sera d'environ 25 à environ 1000 mg, et une telle dose quotidienne sera de préférence d'environ 25 à environ 500 mg/tête. Il sera évident que la dose quotidienne fournie à un animal hôte variera quelque peu selon la concentration en ingrédient actif utilisée dans la composition à libération maîtrisée, et également selon l'agent d'amélioration de la croissance particulier incorporé dans la composition et la matrice copolymère particulière utilisée. Un procédé préféré selon l'invention consiste à administrer une composition à libération maîtrisée d'un agent d'amélioration de la croissance comme la monensine, la salinomycine ou le lasalocide, de sorte que la dose type soit, pour les moutons, d'environ 5 à environ 20 mg/tête/d pour un animal pesant d'environ 18 à environ 70 kg, et pour les veaux d'environ 50 à environ 200 mg/tête/d pour des animaux pesant d'environ 180 à environ 360 kg. Il est également préféré que ce procédé soit effectué en utilisant une composition pouvant distribuer la dose quotidienne désirée de façon uniforme sur une période d'environ 80 à environ 120 d. Le procédé selon cette invention comprend une administration répétée de façon à obtenir le traitement désiré pendant une période de temps prolongée désirée.

Le procédé de cette invention peut être mis en œuvre sur un quelconque ruminant, comprenant le bétail élevé pour la production de viande, les vaches utilisées pour la production dè viande, les vaches utilisées pour la production de lait ou la reproduction, les moutons qui sont élevés pour la production de viande ou de laine, et pour les chèvres utilisées pour la production de viande, de lait, etc.

Pour mieux illustrer des aspects particuliers de cette invention, on donne les exemples détaillés suivants de préparation des copolymères et des compositions finales de l'invention. Les exemples sont donnés uniquement à titre représentatif et ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs.

Exemple 1:

Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on place 864,0 g d'acide lactique, 201,0 g d'acide glycolique et 12,0 g de résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. On agite et on chauffe le mélange à 130°C pendant 3 h, période pendant laquelle on distille et on recueille 400 ml d'eau. Après rejet de l'eau ainsi produite, on poursuit l'agitation et le chauffage et l'on réduit progressivement la pression pour atteindre un vide en 3 h, après quoi la température du mélange réactionnel est «s montée à 150°C à une pression finale de 6,65 mbar. On ajoute 12,0 g supplémentaires de catalyseur Dowex-HCR-W2-H au mélange réactionnel puis on le chauffe à 170° C à 6,65 mbar pendant 24 h puis à 185°C à 6,65 mbar pendant 48 h supplémentaires. On filtre ensuite le

Animal N° 1

Animal N° 2

Animal N° 3

Poids net du bol

142,8 g

142,3 g

143,3 g

Poids du bol vide

98,8 g

97,9 g

99,0 g

Poids net de la composition (50% de monensine)

44,0 g

44,4 g

44,3 g

Périodes d'administration

Administration estimée de monensine mg/d/tête

(perte de poids du bol divisée par 2)

0-7

0

96

100

7-14

164

—

221

14-21

243

193

150

21-29

194

200

206

29-42

227

192

246

42-52

175

185

170

52-63

182

195

227

63-72

—

183

239

73-79

—

71

100

79-86

—

121

150

30

35

40

45

50

55

mélange réactionnel fondu pour enlever la majeure partie du catalyseur de polymérisation et on laisse le filtrat refroidir jusqu'à la température ambiante, ce qui donne 700 g d'un copolymère à 80% d'acide lactique et 20% d'acide glycolique. On analyse le copolymère par spectrométrie de résonance magnétique nucléaire des protons et on montre qu'il contient 76% en poids d'unités acides lactiques.

On détermine la viscosité du copolymère dans un viscosimètre Ubbelohde dans lequel le chloroforme a un temps de sortie de 51 s à 25° C. On dissout le copolymère dans du chloroforme à une concentration de 0,50 g pour 100 ml de solvant. On détermine ensuite la viscosité intrinsèque du copolymère selon les formules:

où:

r|r = viscosité relative;

t0 = temps de sortie du solvant (CHC13);

t = temps de sortie de la solution;

rjint = viscosité intrinsèque;

C = concentration en g/100 ml.

On détermine que la viscosité intrinsèque du copolymère ainsi préparé est de 0,19 dl/g.

Exemple 2:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 432 g d'acide lactique et 101 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Amberlyst 15 et l'on obtient 350 g d'un copolymère comprenant 80% environ de motifs acides lactiques et environ 20% de motifs acides glycoliques. Le coplymère a la viscosité intrinsèque suivante: 0,18 dl/g.

Exemple 3:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 422,0 g d'acide lactique avec 144,0 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H. Après enlèvement du catalyseur par filtration du mélange réactionnel fondu, on obtient 350 g d'un copolymère dérivé d'environ 75% en poids d'acide lactique et d'environ 25% en poids d'acide glycolique. Le copolymère présente la viscosité intrinsèque suivante: 0,19 dl/g.

Exemple 4:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 252 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après enlèvement du catalyseur, 750 g d'un copolymère dont la RMN des protons montre qu'il contient environ 79% d'unités lactiques et environ 21% d'unités glycoliques. Le copolymère présente la viscosité intrinsèque suivante: 0,20 dl/g.

Exemple 5:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on condense 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 15,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient, après traitement, 630 g d'un copolymère contenant environ 90% en poids d'acide lactique et environ 10% en poids d'acide glycolique. Le copolymère a une viscosité intrinsèque de 0,20 dl/g.

Exemple 6:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on condense 710 g d'acide lactique avec 190 g d'acide glycolique en présence d'un total de 12,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex HCR-W2-H et l'on obtient 500 g d'un copolymère comprenant environ 70% d'unités lactiques et environ 30%

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d'unités glycoliques. Le copolymère a une viscosité intrinsèque de 0,12 dl/g après 24 h à 175°C.

Exemple 7:

On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour condenser 1080 g d'acide lactique avec 120 g d'acide glycolique en présence d'un total de 30,0 g de catalyseur de polymérisation qui est une résine échangeuse d'ions Dowex-HCR-W2-H. Après traitement, on recueille 750 g d'un copolymère obtenu à partir d'environ 89% en poids d'acide lactique et environ 11 % en poids d'acide glycolique, ayant une viscosité intrinsèque de 0,20 dl/g.

Les copolymères fournis par cette invention ont en outre été caractérisés par Chromatographie de perméabilité sur gel (Chromatographie liquide sous pression élevée) et détermination conséquente du poids moléculaire. La Chromatographie de perméabilité sur gel sépare les molécules de l'échantillon en raison des différences de la taille moléculaire effective en solution. La séparation est effectuée en raison de la distribution de dimension de pores dans le matériau de garniture. Cette technique analytique permet les déterminations du poids moléculaire moyen en poids, du poids moléculaire moyen en nombre, de la distribution des poids moléculaires et de l'indice de dispersion des matériaux polymères.

Plusieurs expériences similaires ont été effectuées sur les copolymères de cette invention. On a utilisé des colonnes chromatographi-ques de perméabilité sur gel classiques et le support dans chaque cas est du jiStyragel du commerce. Tous les échantillons et références sont dissous dans une solution de 80 parties de tétrahydrofuranne et de 20 parties de dichlorométhane. On a utilisé la méthode indirecte (c'est-à-dire la méthode du facteur Q) d'étalonnage des colonnes chromatographiques de perméabilité sur gel pour obtenir les poids moléculaires moyens pour les copolymères de l'invention. On utilise dans l'étalonnage le polystyrène du commerce avec un facteur Q de 41,3. Le tableau suivant donne plusieurs déterminations du poids moléculaire par des techniques chromatographiques classiques décrites précédemment. On trouvera une discussion plus détaillée de la technique utilisée dans Slade, «Polymer Molecular Weights»,

Marcel Deckker, Inc., 1975.

Dans le tableau, la colonne I donne les proportions relatives de motifs lactiques et de motifs glycoliques composant le copolymère analysé. La colonne II donne la viscosité intrinsèque de chaque copolymère analysé. La colonne III indique la résine échangeuse d'ions fortement acide utilisée pour préparer le copolymère que l'on analyse. La colonne IV donne la dimension moyenne en poids en angströms, déterminée par la durée de rétention chromatique pour le copolymère particulier. La colonne V donne les poids moléculaires moyens en poids pour les divers copolymères préparés par le procédé de cette invention. Les poids moléculaires moyens en poids sont déterminés en multipliant le facteur Q du polystyrène (41, 3) par la dimension moyenne en poids en angströms pour le copolymère particulier que l'on analyse. La colonne VI donne le numéro de l'exemple correspondant.

Comme le montre le tableau, les copolymères préférés de cette invention ont un poids moléculaire d'environ 15 000 à environ 35 000, et idéalement d'environ 15 000 à environ 30 000.

Tableau des poids moléculaires moyens en poids

Colonnes

I

II

III

IV

V

VI