CH646145A5

CH646145A5 - Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen n-benzylaminosaeuren und deren ester.

Info

Publication number: CH646145A5
Application number: CH361279A
Authority: CH
Inventors: Bernard Bellegarde
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1978-04-20
Filing date: 1979-04-17
Publication date: 1984-11-15
Also published as: GR68529B; IE790814L; AT364815B; LU81163A1; IT1116498B; NL7903061A; DE2911266A1; BE875715A; AU4630579A; IT7948762A0; GB2025939A; AU521805B2; US4363766A; FR2423483A2; DK160879A; JPS54141730A; NO147305B; NO147305C; PT69498A; ATA269479A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung schwefelhaltiger N-Benzylaminosäuren und deren Ester, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Ausserdem betrifft sie die optisch aktiven Formen der genannten N-Benzylaminosäuren und deren Ester selbst.

Diese Verbindungen entsprechen der Formel I COOR,

CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2

hergestellt, indem man vom O-Nitrobenzaldehyd und vom 15 Methionin ausgeht, eine Schiff'sche Base bildet, gefolgt von einer Hydrierung durch Natriumborhydrid, anschliessende Reduzierung der Nitrogruppe in die Aminogruppe und, schliesslich, Bromierung.

Wenn man dieses Verfahren im industriellen Massstabe 20 anwendet, enthält es mehrere Schwierigkeiten, im besonderen sind dies: der relativ hohe Preis des Nitrobenzaldehyds, die Notwendigkeit, die Reduzierung der Nitro- in die Aminogruppe unter Wasserstoff druck auszuführen und, überdies, die Notwendigkeit, die Trennung des gesuchten Pro-25 dukts auf Säulen durchzuführen, denn die Bromierung führt zur Bildung von Nebenderivaten, die man beseitigen muss.

In Anbetracht dieser Einzelheiten wurden Untersuchungen durchgeführt, um ein Verfahren bereitzustellen, das es gestattet, die Verbindungen der Formel I, ausgehend von 30 einem Handelsprodukt, das leicht zugänglich und zu einem relativ niedrigen Preis zu haben ist herzustellen, in einer Folge von Arbeitsgängen, die leicht in industriellem Massstabe auszuführen sind.

Das gestellte Ziel wurde erreicht, indem man ein Ver-35 fahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erarbeitet hat, das von Anthranilsäure ausgeht; dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden, nacheinander durchzuführenden Vorgänge umfasst:

(A) man halogeniert, wenn nötig, die Anthranilsäure; 40 (B) man wandelt die Anthranilsäure, die eventuell gemäss (A) halogniert wurde, in den betreffenden Aldehyd um;

(C) man setzt den gemäss (B) erhaltenen Aldehyd mit einer Aminoverbindung der Formel II

(I) 45

NHR,

COORj

I

R2-S-(CH2)n - CH-NH2

(II)

In dieser Formel bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Rj ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxyal-kylrest, worin der Alkylrest niedrig ist, oder einen (vorzugsweise niederen, aliphatischen) Acylrest,

R3 ein Wasserstoff atom oder einen (vorzugsweise niederen, aliphatischen) Acylrest und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2.

Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie die wertvollen therapeutischen Eigenschaften der racemi-schen Verbindungen wurden schon in dem französischen Patent 77 19825 beschrieben. Auf der Laboratoriumsstufe zeigen die dort beschriebenen Verfahren zufriedenstellende Ergebnisse, jedoch sind sie bei industrieller Anwendung im grossen Massstab schwieriger herstellbar, besonders dann,

so in der Rj, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, um, was zur entsprechenden Schiff'schen Base führt; und

(D) man reduziert die gemäss (C) erhaltene Schiff'sche Base.

Die in den Ansprüchen 1 und 8 angegebenen Verbin-55 düngen der Formeln Ia und Ib werden von den Verbindungen der Formel I umfasst.

Falls man in Stufe (C) als Reaktionspartner optisch aktive Verbindungen der Formel II einsetzt, erhält man optisch aktive (z.B. linksdrehenden) Endprodukte der aligero meinen Formel I in hoher Ausbeute und Reinheit. Diese haben eine gegenüber den racemischen Produkten noch gesteigerte schleimlösende Wirkung.

Die Umwandlung der eventuell halogenierten Anthranilsäure zum entsprechenden Aldehyd (Arbeitsgang [B]) 65 erfolgt bevorzugt auf den 2 folgenden Wegen:

aj man führt die gegebenenfalls halogenierte Anthranilsäure in das entsprechende Säurechlorid über durch Umsetzung mit Thionylchlorid;

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bj) man lässt das erhaltene Säurechlorid mit einem sekundären Amin reagieren, vorzugsweise mit N-methylanilin;

Cj) man reduziert nach üblicher Methode, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, das erhaltene tertiäre Amid.

Die Herstellung des Säurechlorids findet in der Regel in einem benzylierten oder chlorierten inerten Lösungsmittel statt, wie z.B. Benzol oder Chloroform.

Tertiäres Amid kann in Gegenwart eines basischen Säurefängers, wie Triäthylamin, hergestellt werden.

Der zweite Weg:

a2) man reduziert die gegebenenfalls halogenierte Anthranilsäure zum entsprechenden Alkohol; und b2) man oxidiert den nach a2) erhaltenen Alkohol zum entsprechenden Aldehyd mittels eines metallischen Oxidie-rungsmittels, besonders Mangandioxid.

Die Reduktion der gegebenenfalls halogenierten Anthranilsäure zum entsprechenden Alkohol kann gemäss verschiedener Verfahren durchgeführt werden, die es erlauben, eine Säure in den entsprechenden Alkohol überzuführen.

Als zu diesem Zweck geeignete Hydrierungsweisen kann man folgende nennen: katalytische Hydrierung durch Wasserstoffgas unter Druck in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Metalloxids; die Elektrolyse in einer Schwefelsäurelösung mit Bleielektroden; die Reduktion durch Metallhydride, wie z.B. LiAlH4 oder Diboran B2H6, in situ hergestellt. Die Reduktion durch Diboran ist vorzuziehen.

Wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, findet die Oxidierung des Alkohols zum Aldehyd durch das Mangandioxid, wegen der Anwesenheit der NH2-Gruppe, in der Regel in einem apolaren Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichloräthan, Dichlormethan statt, Chloroform ist vorzuziehen.

Die allfällige Acylierung der NH^-Gruppe (im Falle der 5 Verbindung, in der R3 Acyl ist) kann mit dem Alkohol, der gemäss a2 erhalten wird, durchgeführt werden.

Die Schiff'sche Base kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol oder Wasser hergestellt werden [Arbeitsgang (C)]; vorzugsweise wird hier 10 Methanol verwendet.

Die Reduzierung der Schiff'schen Base [Arbeitsgang (D)] kann in üblicher Weise vorgenommen werden, zum Beispiel mittels eines Metallhydrids, wie z.B. Natriumborhydrid, in Wasser, bei einer Temperatur von ungefähr 50°C. i5 Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhafterweise bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angewandt, in der X und/oder Y Chlor-, Brom- oder Jodatome darstellen und ganz besonders zur Herstellung der folgenden Verbindungen:

20

N-[(2-Amino)-benzyl]methionin,

N-[(2-Amino-5-brom) benzyl]methionin, N-[(2-Amino-3,5-dibrom) benzyl]methionin, N-[(2-Amino)-benzyl]-S-methyl-C5'stein, 25 N-[(2-Amino-5-brom) benzyl]-S-methylcystein, N-[(2-Amino-3,5-dibrom) benzyl]-S-methylcystein, N-[(2-Amino)benzyl]-S-carboxymethylcystein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Reaktionsschema:

COOH

O'

Anthranilsäure

C£HcNH (CH ) &_2 i_

Beispiel 1

Herstellung des N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)Methionins mit Hilfe eines tertiären Amids

COOH

Br.

C0N(CH3)C6H5

SOCI.

CXI

[Vp

CHO

Al UH.

Br"

Methionin

CH,SCH,CH,CHC00H 3 2 2.1,

N

N'aBH.

Br.

(ÏH

O

CH SCHXH C^-CHCOQH NH CH_

v-MH.

.Br

O

Br

H,

-Br

N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)methionin

5

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Arbeitsgang (A) - Bromierung

Die Anthranilsäure (0,5 Mol) in 350 g Methanol wird unter Rühren auf 40°C erhitzt. Man gibt das Brom (1 Mol) langsam zu. Man kühlt und filtriert. Man erhält 80% der 3,5-Dibromoanthranilsäure.

Arbeitsgang (B): Zubereitung des Aldehyds

Arbeitsgänge a-L und bx: Zubereitung des Anilids. 0,2 Mol 3,5-Dibrom-anthranilsäure werden in 200 ml Benzol mit 0,4 Mol Thionylchlorid zwei Stunden lang erhitzt.

Das Lösungsmittel wird teilweise destilliert und eine Lösung aus N-Methyl-anilin in Benzol (0,2 Mol) und Triäthyl-amin (0,2 Mol) wird tropfenweise zugegeben. Nach dem Filtern des Triäthylamin-chlorhydrats wird eingedampft, um das Anilid auszufällen.

Ausbeute an Anilid: 95%.

Arbeitsgang (q) Zubereitung des Aldehyds. Das 2-Amino-3,5-dibromo-anthranilsäure-(N-methyl-anilid) (0,024 Mol) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (0,016 Mol) bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (70 ml) behandelt. Man hydrolisiert mit verdünnter Schwefelsäure. Das Tetrahydrofuran wird ausgeschieden und der 20% Alkohol enthaltende Aldehyd wird in Wasser ausgefällt. Es wird durch Filtern abgetrennt und getrocknet.

Ausbeute: 60%.

Arbeitsgänge (C) und (D):

Herstellung der Schiff'sehen Base und Reduzieren

0,12 Mol 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyd, 0,12 Mol Soda und 0,12 Mol Methionin werden in eine 10%ige Methanollösung gegeben und diese wird zwei Stunden lang auf 50°C erhitzt. Dann werden 80 ml Wasser zugegeben und das Methanol wird verdampft. Natriumborhydrid wird in sehr leichtem Überschuss (5,3 g) zugegeben. Es wird entweder über Nacht bei Raumtemperatur oder zwei Stunden bei 50°C gerührt. Die wässrige Phase wird dann auf pH 3 angesäuert, wodurch ein Niederschlag entsteht, den man sorgfältig mit Wasser mit pH-3 Wert wäscht. 0,10 Mol des Produkts werden erhalten.

Ausbeute: 95%, Schmelzpunkt 198°C (mit einem Mol Wasser)

Ausbeute an verwendeter Anthranilsäure: 35%.

Beispiel 2

Herstellung des N-(2-A mino-3,5-dibrom-benzyl)Methionins mittels 3,5-Dibrom-Anthranilalkohol

Arbeitsgang (A): Bromierung

Sie wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.

Arbeitsgang (B): Zubereitung des Aldehyds Arbeitsgang a2): Zubereitung des Alkohols In eine Lösung aus 0,03 Mol Natriumborhydrid und 0,01 Mol 3,5-Dibrom-anthranilsäure in 25 ml auf 10°C gekühltem Tetrahydrofuran wird langsam eine Lösung aus 0,04 Mol Bortrifluorid-Ätherat in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt; der Alkohol wird durch Hydrolyse abgetrennt und das THF wird verdampft (Ausfällung der wässrigen Phase).

Mit Bezug auf die Säure liegt die Ausbeute nahe bei 100%.

Arbeitsgang b2): Zubereitung des Aldehyds: 28 g (0,1 Mol) 3,5-Dibrom-anthranilalkohol mit 200 ml Chloroform und 70 g Manganoxid. Die Mischung wird 3 Std. lang am Rückfluss erhitzt. Es wird gefiltert und das 5 Lösungsmittel wird verdampft. Man gewinnt den Aldehyd ohne eine Spur des Alkohols. Die Ausbeute ist beinahe quantitativ, wenn man die Verluste bei der Verdampfung des Lösungsmittels auf ein Mindestmass beschränkt.

io Arbeitsgänge (C) und (D):

Schiff'sche Base und Reduzierung Wie in Beispiel 1.

Ausbeute mit Bezug auf die Antranilsäure von der ausgegangen wird: 68%.

15

Beispiel 3

Herstellung des N[(2-Amino)benzyl]Methionins mit Anthra-nilalkohol

20

Anthranilalkohol:

Die Anthranilsäure (0,1 Mol) in einer Tetrahydrofuran-lösung wird mit Diboran (0,3 Mol) behandelt. Nach der Hydrolyse und Ausfällung wird Anthranilalkohol in 90%-25 iger Ausbeute erhalten.

Anthranilaldehyd:

Der erhaltene Alkohol wird in einer Chloroformlösung mit einem Überschuss Mangandioxid behandelt. Nach 3-30 stündigem Erhitzen am Rückfluss wird gefiltert und der Aldehyd wird in 85%iger Ausbeute erhalten.

N[(2-Amino)-benzylJmethionin

0,1 Mol Aldehyd und 0,1 Mol Methionin werden eini-35 ge Stunden lang in einer Sodalösung (50 ml Wasser, das 0,1 Mol Soda enthält) gerührt. Wenn alles gelöst ist, wird 0,1 Mol Natriumborhydrid zugegeben. Dann wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt.

Durch Ansäuern auf pH 3 wird das Derivat gefällt und 40 dann im Trockner getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 85%, der Schmelzpunkt 198°C. Die Ausbeute an Anthranilsäure: 68%.

45 Beispiel 4

Herstellung von (optisch aktivem) L-N-(2-Amin-3,5-dibrom-benzylj-Methionin

0,12 Mol 2-Amino-3,5-dibrombenzaldehyd, 0,12 Mol so Soda und 0,12 Mol L-Methionin werden in 100 ml Methanol gegeben und 2 Std. lang auf 50°C erhitzt.

Man gibt 80 ml Wasser zu und lässt das Methanol verdampfen. Man führt einen sehr leichten Überschuss (5,3 g) Natriumborhydrid ein.

55 Man rührt während einer Nacht bei Raumtemperatur. Die wässrige Phase wird bis pH 3 angesäuert, wodurch ein Niederschlag entsteht, den man bei pH 3 sorgfältig mit Wasser wäscht.

Die Ausbeute beträgt 75 % (0,9 Mol).

6o Die optische Drehung ist —237,4° (C = 1% in 0,1 N NaOH).

Der Schmelzpunkt liegt bei 204°C.

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R2 und/oder R3 einen niederen, aliphatischen Acylrest bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung schwefelhaltiger N-Benzyl-aminosäuren und deren Ester der Formel Ia

COOR-,

■ch2-nh-

CH-

■(CH2)n-

S-R„

(Ia)

300R-

g-KH-CH- ( CH2)n-S.-R2

ab)

NHR,

in der

X und Y je ein Wasserstoffatom,

Rj_ ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxy-alkylrest, worin der Alkylrest niedrig ist, oder einen Acyl- . rest,

R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten,

ausgehend von Anthranilsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

(A) die Anthranilsäure in den entsprechenden Aldehyd überführt

(B) der gemäss (A) erhaltene Aldehyd mit einer Aminoverbindung der Formel II

in der

X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasser-io Stoff- oder Halogenatom bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X und Y ein Halogenatom bedeutet,

Rt ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 15 R, ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carb-oxyalkylrest, worin der Alkylrest niedrig ist, oder einen Acylrest,

R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und 20 n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten,

ausgehend von Anthranilsäure, dadurch gekennzeichnet,

dass

(A) man die Anthranilsäure halogeniert;

(B) die gemäss (A) halogenierte Anthranilsäure in den 25 entsprechenden Aldehyd überführt;

(C) den gemäss (B) erhaltenen Aldehyd mit einer Aminoverbindung der Formel II

COORj

I

R2-S-(CH2)n - CH-NH2

(II)

in der R15 R2 und n wie oben definiert werden, umsetzt, woraus sich die entsprechende Schiff'sche Base ergibt; und

(C) die gemäss (B) erhaltene Schiff'sche Base reduziert.
3

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situ hergestellt wurde, reduziert, vorzugsweise mittels Diboran.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umwandlung gemäss Arbeitsgang (A) der Anthranilsäure in das entsprechende Aldehyd aj) die Anthranilsäure in das entsprechende Säurechlorid mit Thionylchlorid umsetzt;

bj) das erhaltene Säurechlorid mit einem sekundären Amin, vorzugsweise dem N-Methylanilin, reagieren lässt;

Cj) das erhaltene tertiäre Amid reduziert, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, um gemäss Arbeitsgang (A) die Anthranilsäure in den entsprechenden Aldehyd überzuführen,

a2) die Anthranilsäure zum entsprechenden Alkohol reduziert; und b2) den gemäss a2) erhaltenen Alkohol zu einem entsprechenden Aldehyd mittels eines Metalloxids, insbesondere dem Mangandioxid, oxidiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anthranilsäure durch katalytische Hydrierung durch Wasserstoffgas unter Druck in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Metalloxids, reduziert.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anthranilsäure durch Elektrolyse in Schwefelsäure mit Bleielektroden reduziert.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anthranilsäure mittels Metallhydriden, z.B. LiAlH4 oder dem Diboran B2H6, das in situ hergestellt wurde, reduziert, vorzugsweise mittels Diboran.
8. Verfahren zur Herstellung schwefelhaltiger N-Ben-zylaminosäuren und deren Ester der Formel Ib

COORj

I

R2-S-(CH2)n - CH-NH2

(II)

in der Rp R2 und n wie oben definiert werden, umsetzt, woraus sich die entsprechende Schiff'sche Base ergibt; und 35 (D) die gemäss (C) erhaltene Schiff'sche Base reduziert.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R2 und/oder R3 einen niederen, aliphatischen Acylrest bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man bei der Umwandlung gemäss Arbeitsgang (B) der halogenierten Anthranilsäure in das entsprechende Aldehyd aj die halogenierte Anthranilsäure in das entsprechende Säurechlorid mit Thionylchlorid umsetzt;

45 bj) das erhaltene Säurechlorid mit einem sekundären Amin, vorzugsweise dem N-Methylanilin, reagieren lässt;

Cj) das erhaltene tertiäre Amid reduziert, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man, um gemäss Arbeitsgang (B) die halogenierte Anthranilsäure in den entsprechenden Aldehyd überzuführen,

a2) die halogenierte Anthranilsäure zum entsprechenden Alkohol reduziert; und 55 b2) den gemäss a2) erhaltenen Alkohol zu einem entsprechenden Aldehyd mittels eines Metalloxids, insbesondere dem Mangandioxid, oxidiert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die halogenierte Anthranilsäure durch kata-

60 lytische Hydrierung durch Wasserstoffgas unter Druck in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Metalloxids, reduziert.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die halogenierte Antranilsäure durch Elektro-

65 Iyse in Schwefelsäure mit Bleielektroden reduziert.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die halogenierte Anthranilsäure mittels Metallhydriden, z.B. LiAIH4 oder dem Diboran B2HG, das in
15. Optisch aktive Verbindungen der Formel I

COOR,

wenn X und/oder Y in der Formel I Halogenatome bedeuten.

So wird, zum Beispiel, das N-(2-Amino-3,5-dibromben-zyl)-Methionin der Formel

CH2-NH-CH-(CH2)n-S-R2

(D

CH2-NH

.NH.

- CH - CH2CH2SCH. COOH

in der

X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen, geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Rj ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carboxyal-kylrest, worin der Alkylrest niedrig ist, oder einen Acylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und n eine der ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten,

und deren Salze.
16. Optisch aktive, linksdrehende Verbindungen der Formel 1 als Verbindungen nach Anspruch 15.
17. Verbindungen nach Anspruch 15 oder 16, worin R2 und/oder R3 einen niederen, aliphatischen Acylrest bedeuten.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 15 bis 17 als Salze mit basischen Aminosäuren.
19. L-N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)methionin und dessen Salze als Verbindung nach Anspruch 15.