CH646706A5

CH646706A5 - Verfahren zur herstellung von natrium-cefuroxim und das tetrahydrofuran-solvat davon.

Info

Publication number: CH646706A5
Application number: CH123480A
Authority: CH
Inventors: Eric Thompson; Christopher John Baalham
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-02-15
Filing date: 1980-02-14
Publication date: 1984-12-14
Also published as: GB2043070B; DE3005564C2; GB2043070A; FR2482104A1; FI800453A7; ES488607A0; ZA80844B; NL191844C; JPH0240676B2; AT366051B; AU542084B2; AU5556180A; FI75168B; HU182068B; SE8001177L; DE3005564A1; YU42325B; DK63280A; US4277601A; KR830001905B1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Cephalosporinantibiotikums (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, die unter dem Namen «Cefuroxim» bekannt ist. Sie betrifft ebenfalls das neue Natrium-Cefuroxim-Tetrahydrofuran-Solvat.

Das Cefuroxim, wie es in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben und beansprucht ist, ist ein wertvolles Breitbandspektrumantibiotikum, das durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen gekennzeichnet ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, welche von einer Reihe von Gram-negativen Mikroorganismen produziert werden, gesteigert ist. Ausserdem ist die Verbindung im Körper stabil aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Wirkung von Säugetieresterasen und gibt hohe Serumspiegel nach der parenteralen Verabreichung an Menschen und Tiere, während eine niedrige Serumbindung vorhanden ist.

Das Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nichttoxisches Derivat verabreicht werden, d.h. ein solches, welches in der verabreichten Dosierung physiologisch annehmbar ist. Solche nicht-toxischen Derivate umfassen zweckmässig solche Salze, wie beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetallsalze und Salze organischer Basen, welche beim Vermischen mit sterilem pyrogenfreiem Wasser wässrige Lösungen oder Suspensionen für die Injektion bilden. In dem britischen Patent 1 453 049 ist das Natriumsalz des Cefuroxims beschrieben als eine Substanz, die für die Verabreichung durch Injektion gut geeignet ist. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefuroxim bezeichnet.

Ein Verfahren, das in dem britischen Patent 1 453 049 zur Herstellung des Stammantibiotikums Cefuroxim beschrieben ist, umfasst die Carbamoylierung einer geeigneten 3-HydroxymethylVerbindung mit u.a. einem Isocyanat der Formel RNCO (worin R ein labiler Substituent ist) und nachfolgende Aufspaltung der N-geschützten Carbamoyloxyme-thylgruppe in 3-Stellung zur Bildung der gewünschten 3-Carbamoyloxymethylverbindung. Die Stammsäure kann dann mit beispielsweise Natrium-2-äthylhexanoat behandelt werden, um das Natrium-Cefuroxim zu bilden. Die Abspaltung der oben erwähnten N-geschützten Gruppe kann beispielsweise durch wässrige Hydrolyse in Gegenwart von Methanol und Natriumbicarbonat bewirkt werden.

Es gibt Nachteile bei der Durchführung der obigen Spaltung in einem wässrigen Medium. Die Carbamoylierung der geeigneten 3-Hydroxymethylverbindung wird vorzugsweise in nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln bewirkt und daher ist eine Extraktion notwendig, um das Produkt in ein wäss-riges Medium überzuführen. Sofern der Extrakt nicht einer weiteren Behandlung unterworfen wird, wird diese Extraktion nicht allgemein eine wässrige Lösung bei einer geeigneten Konzentration zur direkten Isolierung des Cefuroxims als Natriumsalz ergeben, besonders im Hinblick auf die Löslichkeit des Salzes in Wasser.

Es wurde nun gefunden, dass die 3-N-geschützte-Carb-amoyloxymethylgruppe derart gespalten werden kann, dass das Natrium-Cefuroxim direkt erhalten werden kann, auch ohne dass es nötig ist, die zugrundeliegende Säure zu isolieren. Das sich ergebende Natrium-Cefuroxim kann auf diese Weise in guter Ausbeute und in guter Reinheit und Kristalli-nität erhalten werden. Ausserdem kann das sich ergebende Natrium-Cefuroxim unter sterilen Bedingungen leicht umkristallisiert werden.

Gemäss einem bevorzugten Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim ge-wünschtenfalls als Solvat geschaffen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel (I)

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(worin R1 eine Basen-labile Gruppe ist) der Alkoholyse in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in Anwesenheit eines basischen, in diesem Medium löslichen Katalysators unterworfen wird, wobei der basische Katalysator das Natriumsalz einer Säure mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 3,5 umfasst und dass das Natrium-Cefuroxim oder ein Solvat davon anschliessend gewonnen wird. Beispiele für Basen-labile Gruppen R1, welche leicht bei dem obigen Verfahren gespalten werden, umfassen chlorierte niedrig-(z.B. C1-4)-AIkanoylgruppen wie Di- oder Tri-chlor-acetyl.

Das bei dem obigen Verfahren als basischer Katalysator verwendete Natriumsalz kann ausgewählt werden aus den Natriumsalzen der Säuren mit pKa-Werten nicht weniger als 3,5, vorausgesetzt dass das Salz eine genügende Löslichkeit

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in dem wasserfreien Lösungsmittelmedium hat, um den gewünschten katalytischen Effekt hervorzurufen. Das Salz ist vorzugsweise ein Salz einer Carbonsäure, insbesondere einer C2-i„-Alkansäure, Beispiele derartiger Salze umfassen Na-triumacetat, Natriumpropionat und Natrium-2-äthylhexanoat, wobei das letztere besonders bevorzugt ist. Die Base kann zu dem Reaktionsmedium als fester Stoff oder als Lösung in einem Alkohol zugesetzt werden, beispielsweise dem Alkohol, der verwendet wird, um die oben erwähnte Alkoholysereak-tion zu bewirken.

Die Alkoholysereaktion wird vorteilhaft unter Verwendung eines niedrig-tCj-^-Alkanols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol bewirkt, wobei Methanol besonders bevorzugt ist; eines Glykols, beispielsweise eines niedrig-(C2-6)-Alkanglykols wie Äthan-1,2-diol oder Propan-1,2-diol, wobei Äthan-1,2-diol besonders bevorzugt ist, oder eines Glykols mit wiederkehrenden Einheiten von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Diäthylenglykol; oder einer Mischung von einem niedrigen Alkanol und einem Glykol, wobei Methanol oder Äthan-1,2-diol als Komponente für eine solche Mischung besonders bevorzugt sind.

Das wasserfreie Lösungsmittelmedium umfasst im allgemeinen eines oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Lösungsmittel wie Toluol; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan; Ester wie Äthylacetat und Butylacetat; Ketone wie Aceton und Methyläthylketon;

Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; und Nitrile wie Acetonitril.

Das Lösungsmittelmedium wird vorzugsweise gewählt, um ein Medium zu schaffen, worin das Natriumsalz der obigen Verbindung der Formel (I) im wesentlichen löslich ist und aus dem das Natrium-Cefuroxim leicht kristallisiert werden kann.

Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die obige Alkoholysereaktion ist Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlormethan oder Hexan, da solche Lösungsmittelsysteme das Natrium-Cefuroxim in besonders guter kristalliner Form liefern, beispielsweise im Hinblick auf die Farbe und die Leichtigkeit der Charakterisierung. Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Lösungsmittelsystemen umfassend Tetrahydrofuran ist der, dass das entstandene Natrium-Cefuroxim im allgemeinen als das neue Tetra-hydrofuransolvat in einem hohen Reinheitsgrad gebildet wird. Ein wesentlicher Anteil des Tetrahydrofurans in einem solchen Solvat kann dann während irgendwelcher Filtrationsund/oder Trocknungsprozeduren des Salzes entfernt werden, beispielsweise durch Waschen des filtrierten Solvats mit Äthanol oder Trocknen des Solvats in einem Strom feuchter Luft.

Die Alkoholysereaktion wird vorzugsweise bei einem An-fangs-pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 8,0, besonders etwa 7,0 bewirkt, obzwar während der Reaktion der pH-Wert auf etwa 10 steigen kann. Die Reaktion wird zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60°C vorzugsweise 15 bis 30°C durchgeführt, wobei eine Temperatur von 25°C besonders bevorzugt ist.

Das oben erwähnte im wesentlichen wasserfreie Lösungsmittelmedium enthält vorzugsweise weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,2% Wasser.

Nach der Beendigung der Alkoholysereaktion kann das ausgefällte Natrium-Cefuroxim aus dem Lösungsmittelmedium abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtrieren und gewünschtenfalls wird es mit einem wasserfreiem Lösungsmittel des oben beschriebenen Typs gewaschen.

Das oben erwähnte Ausgangsmaterial der Formel (I)

kann beispielsweise durch Reaktion einer entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung mit einem geeigneten Isocyanat der Formel RJNCO (worin R1 wie oben definiert ist) hergestellt werden, wie dies beispielsweise in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er-s läutern. Alle Temperaturen sind in °C. Das Tetrahydrofuran wird als THF bezeichnet und die Gasflüssigkeitschromatographie als G.L.C.

Hyflo Supercel ist eine kies- bzw. siliciumhaltige Filterhilfe.

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Beispiel 1 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuch-l5 tigkeit geschützt ist, werden 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat gegeben. Die Lösung wird bei — 10°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure auf ein-2o mal und anschliessend 20 ml THF zugegeben. Die Temperatur der Aufschlämmung stieg rasch und es wurde gekühlt, so dass eine Endtemperatur von 5°C sich ergab. Nach etwa 30 Sekunden hatte sich eine leicht opaque Lösung gebildet. Diese wurde während 10 Minuten bei 5°C gerührt. Dann 25 wurde das Kühlen unterbrochen und 25 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Lösungstemperatur stieg fast augenblicklich auf 10°C. Nach Rühren während weiterer 5 Minuten wurde die Lösung filtriert. Das trockene Filterbett wurde mit 10 ml THF gewaschen und dann trocken gesaugt. 30 Die Lösung wurde auf 22°C erwärmt und 17,5 g Na-trium-2-äthylhexanoat auf einmal zugegeben. Der gesamte Feststoff war nach 5 Minuten Rühren dispergiert und hin-terliess eine leicht wolkige Lösung. Die Temperatur stieg auf 25°C. Die Aufschlämmung wurde nach 2stündigem 35 Kristallisieren ohne Kühlung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2 X 50 ml 1:1 THF:Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde über Nacht bei 35°C im Vakuum getrocknet und ergab 12,41 g Natrium-Cefuroxim--THF-Solvat [a]D20 +54,6°; E\*m 343. Durch G.L.C. 40 wurde gezeigt, dass das isolierte Produkt 12,4% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 2 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

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In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuchtigkeit geschützt war, wurden 70 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat gegeben. Die Lösung wurde auf — 10°C gekühlt. Unter heftigem Rühren so wurden 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal zugegeben und dann 20 ml THF. Die Temperatur der Mischung wurde auf 5°C ansteigen gelassen. Die leicht opaque Lösung wurde bei 5°C 10 Minuten gerührt. Das Kühlen 55 wurde unterbrochen und 2,5 ml Methanol zugesetzt. Nach einer weiteren Minute wurde eine vorher bereitete Lösung von 12,5 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren während 2 bis 3 Minuten auf 25 °C ansteigen ge-6o lassen. Der Rührer wurde dann abgestellt und der Ansatz eine Stunde lang bei 25°C stehen gelassen. Die Kristallisation begann etwa 10 Minuten nach der Zugabe der Base. Nach einer Stunde wurde die dicke Aufschlämmung während 1 Minute gerührt, bevor sie eine weitere Stunde ohne Rühren 65 bei 25°C belassen wurde.

Der Ansatz wurde filtriert und der Filterkuchen mit 1:1 THF:Dichlormethan (2 X 50 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde bei 35°C im Vakuum getrocknet und ergab

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12,25 g Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat. [a]D20 +53,8°; E i fm 343. Durch G.L.C, wurde gezeigt, dass das isolierte Produkt 10,7% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 3 'Natrium-Cefuroxim

Eine Mischung von 130 ml THF, 45 ml Dichlormethan und 9,3 ml Trichloracetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und bei — 10°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 20 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 40 ml THF zugesetzt. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei 0 bis + 5°C gerührt und dann auf 22°C erwärmt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 20 g Natrium-2-äthylhexanoat und 40 ml Methanol zugesetzt und dann nach Rühren während 1 Minute wurde die Mischung 2 Stunden bei 25 °C belassen, um zu kristallisieren. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 2 X 100 ml Äthanol gewaschen, über Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 24,1 g Natrium-Cefuroxim. Durch G.L.C, wurde gezeigt, dass das isolierte Produkt 5,3% Gew./Gew. Äthanol, 0,04% Gew./Gew. Methanol und 0,6% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 4 Natrium-Cefuroxim

Eine Mischung von 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf — 10°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 20 ml THF. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei 0 bis +5°C gerührt und ergab eine klare Lösung. Es wurden 6,6 ml Methanol zugesetzt, dann erfolgte eine portionsweise Zugabe von 0,3 g wasserfreiem Natriumacetat, um den pH-Wert auf 3,5 zu bringen. Es wurde 1 g Aktivkohle und 0,5 g Filterhilfe (Hyflo Super-cel) zugesetzt und die Mischung während 20 Minuten bei 10°C gerührt. Dann wurden weitere 5 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und die Mischung bei 10 bis 15°C während 5 Minuten gerührt, während dieser Zeit der pH-Wert auf 7,2 stieg. Die Kohle, ungelöstes Natriumacetat und Filterhilfe wurden durch Filtrieren entfernt und das Filterbett mit 23 ml Methanol gewaschen, das 10 ml Dichlormethan enthielt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur belassen. Die Kristallisation begann nach 12 Minuten. Nach 1 Stunde wurde die Mischung kurz gerührt und während weiterer 1 % Stunden stehen gelassen. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2 X 50 ml THF gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab Natrium-Cefuroxim in einer Ausbeute von 78,5 % der Theorie, korrigiert für THF und Natriumacetat.

Beispiel 5 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

Eine Mischung von 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf — 10°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 20 ml THF zugesetzt. Die Temperatur wurde in dem Bereich von 0 bis +5°C gehalten und die Mischung während 10 Minuten gerührt. Dann wurden 15 ml Äthan-1,2-diol zugesetzt und anschliessend eine

Lösung von 10 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml THF, wobei der pH-Wert auf 7,3 stieg. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und dann während 1 Stunde stehen gelassen. Die Mischung wurde dann kurz gerührt und eine weitere Stunde stehen gelassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abgeschieden hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2 X 50 ml THF gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,76 g Natrium-Cefuroxim--THF-Solvat. Durch G.L.C, wurde gezeigt, dass das isolierte Produkt 8,8% Gew./Gew. THF und 0,56% Gew./Gew. Äthan-1,2-diol enthielt.

Beispiel 6 Natrium-Cefuroxim

Die Reaktion und Kristallisation wurden wie in Beispiel 5 beschrieben, durchgeführt. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 2 X 50 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 10 g Natrium-Cefuroxim. Durch G.L.C, wurde gezeigt, dass das isolierte Produkt 5,6% Gew./Gew. Äthanol weniger als 0,07% Gew./Gew. THF und 0,47% Gew./ Gew. Äthan-1,2-diol enthielt.

Beispiel 7 Natrium-Cefuroxim

1,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure wurden mit 20 ml Aceton gerührt und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 0,63 ml Trichloracetylisocyanat zugegeben und die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C unter kräftigem Rühren gehalten. Nach 20 Minuten wurde 1 ml Äthanol und dann eine Lösung von 1,2 g Na-trium-2-äthylhexanoat in 4 ml Aceton gegeben, um die Mischung auf pH 6,5 einzustellen. Die Mischung wurde während 2% Stunden ohne Kühlung gerührt und dann filtriert. Der so erhaltene feste Stoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 0,9 g Na-trium-Cefuroxim.

Beispiel 8 Natrium-Cefuroxim

Zu einer Mischung von 140 ml 1,2-Dichloräthan und 10 ml Aceton wurden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat, dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3--hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt und 10 ml Aceton wurden zugesetzt. Nach dem Rühren während weiterer 30 Minuten wurden 10 ml Methanol und 6,2 g festes Natrium-2-äthyl-hexanoat zugegeben, um die Mischung auf pH 7 zu bringen. Die Temperatur wurde auf 25°C eingestellt und die Mischung während 4% Stunden gerührt. Der kristalline feste Stoff, der sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2--Dichloräthan und dann mit 2 Bettvolumen Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,24 g Natrium-Cefuroxim.

Beispiel 9 Natrium-Cefuroxim

Zu 125 ml Äthylacetat wurden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat und dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbon-

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säure unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C blieb. Es wurden 25 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol und 1 g Aktivkohle zugesetzt und die Mischung während 5 Minuten vor dem Filtrieren durch ein Bett von Hyflo Supercel gerührt. Das Bett wurde mit 2 X 20 ml Äthylacetat gewaschen und das farblose Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. Zu den gesammelten Äthylacetatflüssig-keiten wurden 12 g Natrium-2-äthylhexanoat in 40 ml Äthylacetat zugegeben, bis der pH-Wert 7,1 war. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und während 4J^ Stunden unter Rühren bei 25 °C belassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 11,49 g Natrium-Cefuroxim.

Beispiel 10 Natrium-Cefuroxim

Zu 125 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 6,25 ml Trichlor-3 acetylisocyanat und dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2--methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-car-bonsäure unter Rühren und Kühlen, so dass die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C blieb, gegeben. Es wurden 25 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt und die Mischung wäh-10 rend 20 Minuten gerührt. 3,1 ml Trichloracetylisocyanat wurden zugesetzt und die Mischung während weiterer 40 Minuten gerührt. Es wurden 10 ml Methanol zugesetzt und dann 12 g festes Natrium-2-äthylhexanoat, um die Mischung auf pH 6,9 zu bringen. Die Mischung wurde bei 25 °C er-,5 wärmt und während 3% Stunden bei 25°C gerührt. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2-Dimethoxyäthan und dann zwei Bettvolümen Aceton gewaschen, und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 2010,16 g Natrium-Cefuroxim.

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Claims

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2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel (I) eine chlorierte niedrig-Alkanoylgruppe ist.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I)

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C.CO.NH

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OCH 2

COOH

worin R1 eine Basen-labile Gruppe ist, der Alkoholyse in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in Anwesenheit eines basischen, in diesem Medium löslichen Katalysators unterwirft, wobei der basische Katalysator das Natriumsalz einer Säure mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 3,5 umfasst und dass man dann das Natrium-Cefur-oxim oder ein Solvat davon gewinnt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel (I) eine Trichlor-acetylgruppe ist.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der basische Katalysator eine Natriumsalz einer C2-10-Alkansäure umfasst.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der basische Katalysator Natrium-2-äthylhexanoat ist.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoholyse unter Verwendung von Methanol und/oder Äthan-1,2-diol bewirkt wird.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelmedium Tetra-hydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlormethan oder Hexan ist.
8. Natrium-Cefuroxim-Tetrahydrofuran-Solvat.