CH685054A5 - Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH685054A5 CH685054A5 CH670/93A CH67093A CH685054A5 CH 685054 A5 CH685054 A5 CH 685054A5 CH 670/93 A CH670/93 A CH 670/93A CH 67093 A CH67093 A CH 67093A CH 685054 A5 CH685054 A5 CH 685054A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amino
- pharmaceutically acceptable
- trimethylpentane
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 59
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 58
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- GEPPRLPRDCIUOM-UHFFFAOYSA-M [K+].CCCCC(CC)CC([O-])=O Chemical compound [K+].CCCCC(CC)CC([O-])=O GEPPRLPRDCIUOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1
CH 685 054 A5
2
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Cla-vulansäuresalzen.
Clavulansäure ist wegen ihrer hemmenden Wirkung auf ß-Lactamasen von speziellem Interesse als Zusatz für ß-Lactamantibiotika-Formulierungen. ß-Lactamasen sind Enzyme, welche den ß-Lactam-ring von Penicillinen und Cephalosporinen öffnen, wodurch deren antibakterielle Wirksamkeit verloren geht. ß-Lactamasen werden von vielen Bakterien gebildet und sie sind die Ursache für deren Widerstandsfähigkeit gegenüber Penicillinen und Capha-losporinen (Resistenzbildung). Es hat sich deshalb als vorteilhaft erwiesen, ß-Lactamantibiotika im Gemisch mit Clavulansäure oder ihren pharmazeutisch anwendbaren Salzen anzuwenden, wobei die Wirksamkeit des ß-Lactams auch in Gegenwart von ß-Lactamasen produzierenden Bakterien voll erhalten wird. Ein Beispiel hiefür ist die im Handel befindliche Kombination von Amoxicillin und Clavulansäu-re-Kaliumsalz, welche breite Anwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten besitzt.
Clavulansäure wird durch Fermentation von Streptomyces clavuligerus erhalten und durch komplizierte, z.B. in DOS 2 517 316 beschriebene Verfahren isoliert und gereinigt. Nach Abtrennung der Zellmasse wird das Filtrat angesäuert, und die Clavulansäure mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, extrahiert. Nach neuerlicher Rückex-traktion in wässrige Lösung schliessen technologisch aufwendige und wirtschaftlich teure Reinigungsverfahren, wie Chromatographie über Ionenaustauscher oder Gelchromatographie, an. In EP-B 0 026 044 wird die Verwendung des tert.Butylamin-salzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei deren Isolierung beschrieben. Das Salz wird dabei aus acetonhaltigen organischen Lösungsmittelgemischen als Aceton-Solvat auskristallisiert. Durch das Mitausscheiden von Aceton mit dem tert.Butylamin-salz der Clavulansäure kommt es zur Verschleppung dieses Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch bei der Umwandlung in pharmazeutisch anwendbare Clavulansäuresalze, wodurch das Aufarbeiten und die Recyclierung der Lösungsmittel erschwert werden.
In der EP-A 0 387 178 wird die Verwendung von organischen Aminsalzen der Clavulansäure zu deren Isolierung beschrieben, wobei das Amin primär, sekundär oder tertiär sein und mit aliphatischen Kohlenwasserstoffresten mit bis zu 7 C-Atomen oder mit aromatischen Resten substituiert sein kann. Es wurden verschiedene Beispiele von kristallinen Aminsalzen der Clavulansäure offenbart. Es gelang uns jedoch nicht, diese Aminsalze in kristalliner Form herzustellen mit Ausnahme von den Basen sek.Butylamin und Benzyl-tert.butylamin. Während die erstere zum Aminsalz der Clavulansäure nur langsam und mit geringer Kristallisierungsneigung unter Beeinträchtigung der Reinheit des Salzes führt, ist das zweite Amin unüblich und sehr teuer.
Die erwähnten Aminsalze der Clavulansäure werden für die pharmazeutische Anwendung des Wirkstoffes vorzugsweise in ihre pharmazeutisch anwendbaren Alkalisalze, insbesondere in das Kaliumsalz, überführt. Dies geschieht durch Auflösung des Aminsalzes in einem Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser und Zusatz einer Lösung eines leicht löslichen Alkalisalzes, z.B. Natriumoder Kalium-2-ethylhexancarbonsäuresalz, wobei das schwerlösliche Alkalisalz der Clavulansäure auskristallisiert und isoliert werden kann. Wegen der schlechten Löslichkeit der genannten Aminsalze in geeigneten organischen Lösungsmitteln ist es notwendig, diesen Wasser zuzufügen, wodurch die Löslichkeit verbessert wird. Dieser notwendige Zusatz erhöht jedoch in unerwünschter Weise die Löslichkeit des später ausgefällten Alkalisalzes der Clavulansäure und kann so zu Ausbeuteverlusten führen.
Es gab daher einen Bedarf für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass dieses Ziel mit der Verwendung eines spezifischen Amins der Clavulansäure erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure, umfassend die Bildung von 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure und die Überführung dieses Salzes in pharmazeutisch anwendbare Salze der Clavulansäure.
Clavulansäure kann als das 2-Amino-2,4,4-trime-thylpentansalz vorteilhaft in hoher Ausbeute und hoher Reinheit aus einer organischen Lösung von verunreinigter Clavulansäure, die z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Fermentationsbrei oder dessen Filtrat erhalten wird, isoliert werden. Das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-salz der Clavulansäure ist in der DOS 2 733 230 offenbart, jedoch nur im Hinblick auf seine Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen und nicht für die Isolierung und Reinigung der Clavulansäure.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel, wie sie gegebenenfalls durch Extraktion eines Fermentationsbreis oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, mit 2-Ami-no-2,4,4-trimethylpentan zusammenbringt,
b) das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansaIz der Clavulansäure isoliert und gegebenenfalls dieses umkristallisiert und c) das 2-Amino-2,4,4-trimethyIpentansa!z der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure.
Besonders geeignete pharmazeutisch anwendbare
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2
3
CH 685 054 A5
4
Salze der Clavulansäure umfassen Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium. Das Natrium- und das Kaliumsalz sind ganz besonders geeignet. Bevorzugt ist das Kaliumsalz.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser nicht oder nur teilweise mischbaren Keton, Alkohol oder Ester, wie Diethylketon, Methyliso-butylketon, Cyclohexanon, n-Butanol, Cyclohexanol, Ethylacetat, n-Butylacetat, vorzugsweise Methyliso-butylketon oder Ethylacetat, wie sie durch Extraktion von Clavulansäure aus dem Fermentationsbrei oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, wird schonend, z.B. durch Azeotroptrocknung im Vakuum oder Zugabe von Trocknungsmitteln, z.B. von Magnesiumsulfat, von Restwasser befreit. Dann wird 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan rein oder als Lösung zugegeben, wobei sich das entsprechende Aminsalz der Clavulansäure als Feststoff ausscheidet. Das Verfahren wird bei jeder nicht-extremen Temperatur durchgeführt, im allgemeinen sind Temperaturen zwischen 0° und 35°C geeignet, z.B. Temperaturen zwischen 0-25°C. Das ausgefallene Salz wird durch Abfiltrieren und Waschen isoliert und nach Trocknung oder lösungsmittelfeucht weiterverarbeitet.
Falls erwünscht, kann das 2-Amino-2,4,4-trime-thylpentansalz der Clavulansäure durch Umkristalli-sierung gereinigt werden. Die Umkristallisierung kann durch Lösen des 2-Amino-2,4,4-trimethylpen-tansalzes der Clavulansäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropa-nol, oder Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Aceton, durchgeführt werden. Die Ausscheidung erfolgt durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure wenig löslich ist, wie z.B. Tetrahydrofuran, Aceton, Diethylketon, Methylisobutylketon, Methyl-ter.butylether oder n-Butylacetat.
Zur Überführung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpent-ansalzes der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure wird das zwischenisolierte Aminsalz in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol, gelöst, wobei es nicht notwendig ist, zur Verbesserung der Löslichkeit Wasser zuzusetzen. Eine Lösung des gewünschten Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes als Salz einer organischen Carbonsäure wird hinzugefügt. Beispiele von geeigneten Carbonsäuren sind Acetat, Propionat oder 2-Ethylhexanoat. Vorzugsweise werden Salze der 2-Ethylhexansäure verwendet. Diese Säure bildet sowohl leicht lösliche Al-kali-, als auch 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-Salze in dem verwendeten Lösungsmittel. Das gewünschte pharmazeutisch anwendbare Salz der Clavulansäure wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, z.B. das Kaliumsalz der Clavulansäure, fällt dabei in hoher Reinheit und Ausbeute aus und wird durch Abfiltrieren, Waschen und Trocknen isoliert.
Das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure hat gegenüber den in der EP-B 0 026 044 und EP-A 0 387 178 für die Isolierung und Reinigung verwendeten Aminsalzen der Clavulansäure deutliche Vorteile. Ein wesentlicher Vorteil des erfin-dungsgemässen Aminsalzes der Clavulansäure ist es, dass es aus der Lösung in einem für die Extraktion geeigneten Lösungsmittel ohne Zusatz von Aceton in kristalliner Form ausgefällt werden kann. Dadurch wird die aus ökologischen Gründen immer wichtiger werdende Rückgewinnung der verwendeten Lösungsmittel wesentlich vereinfacht. Wenn nur ein Lösungsmittel für die Extraktion verwendet wird, ist dessen Rückgewinnung einfacher. Ein weiterer Vorteil ist die rasche Kristallisation des 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalzes der Clavulansäure, sowie die leichte Handels-Verfügbarkeit der zugrundegelegten Base 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan.
Das vorliegende Verfahren ist für industriellen Massstab geeignet.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen ohne sie einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:
100 ml einer getrockneten Methylisobutylketonlö-sung, die 30 g/l Clavulansäure enthält, werden unter Rühren mit 2,5 ml 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 5° gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 95%) kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentan-clavulansäure-Salz.
Beispiel 2:
130 ml einer getrockneten Ethylacetatlösung, die 26 g/l Clavulansäure enthält, werden unter Rühren mit einer Lösung von 3 ml 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentan in 25 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 15° gekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 93%) kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-clavulan-säure-Salz.
Beispiel 3:
Zu 4.0 I trockener Ethylacetatlösung von Clavulansäure, die durch Extraktion eines Fermentationsbreis mit Ethylacetat und Konzentration der organischen Schicht durch Vakuum-Destillation erhalten ist, werden 235 ml 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, auf 5° gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-clavulansäu-re-Salz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
5
CH 685 054 A5
Beispiel 4:
4,0 g 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-cIavuIansäu-re-Salz aus Beispiel 1 oder 2 werden in 150 ml Isopropanol bei 20° gelöst und 6,7 ml einer 2 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20° gerührt und danach 2 Stunden auf 0-5° gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 30° getrocknet. Man erhält 2,7 g (Ausbeute 95%) kristallines Kalium-cla-vulanat.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von einem pharmazeutisch anwendbaren Salz der Clavulansäure umfassend die Bildung vom 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentansalz der Clavulansäure und die Überführung dieses Salzes in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure.
2. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes der Clavulansäure, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Lösung von Clavulansäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie sie gegebenenfalls durch Extraktion eines Fermentationsbreis oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, mit 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan zusammenbringt b) das 2-Amino-2,4,4-trimethyipentansalz der Clavulansäure isoliert und c) das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure umwandelt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei das pharmazeutisch anwendbare Salz das Kaliumsalz der Clavulansäure ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Diethylketon, Cyclo-hexanon, Methylisobutylketon, Cyclohexanol, n-Bu-tanol, Ethylacetat oder n-Butylacetat.
5. Verwendung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpen-tansalzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure im Verfahren nach Patentanspruch 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0047292A AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH685054A5 true CH685054A5 (de) | 1995-03-15 |
Family
ID=3491521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH670/93A CH685054A5 (de) | 1992-03-10 | 1993-03-05 | Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010036940A1 (de) |
| JP (2) | JP2817563B2 (de) |
| CN (3) | CN1045604C (de) |
| AT (1) | AT400033B (de) |
| AU (1) | AU659282B2 (de) |
| CH (1) | CH685054A5 (de) |
| CY (1) | CY1995A (de) |
| DE (1) | DE4307422B4 (de) |
| DK (1) | DK26093A (de) |
| ES (1) | ES2058029B1 (de) |
| FI (1) | FI101965B (de) |
| FR (1) | FR2688506B1 (de) |
| GB (1) | GB2264944B (de) |
| GR (1) | GR1002329B (de) |
| HK (1) | HK42696A (de) |
| IE (1) | IE70926B1 (de) |
| IT (1) | IT1261213B (de) |
| NL (1) | NL9300430A (de) |
| NO (1) | NO301372B1 (de) |
| SE (1) | SE508043C2 (de) |
| TW (1) | TW364907B (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| DK0658558T3 (da) | 1993-11-17 | 2001-04-17 | Biochemie Gmbh | Adskillelse af cephalosporinisomere |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| NZ301765A (en) * | 1995-02-25 | 1999-10-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts with a benzhydrylamine |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| WO2000004028A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| CN1209099C (zh) * | 1999-04-01 | 2005-07-06 | Dsm公司 | 结晶化附聚物 |
| CA2408853C (en) * | 2000-05-13 | 2012-01-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
| EP1933857A2 (de) * | 2005-09-07 | 2008-06-25 | Jennerex Biotherapeutics ULC | Systemische behandlung von metastasierten und/oder systemisch dissemierten tumoren mit gm-csf-exprimierenden pockenviren |
| JP7028064B2 (ja) | 2018-05-30 | 2022-03-02 | 横河電機株式会社 | 機器保全装置、機器保全方法、機器保全プログラム及び記録媒体 |
| JP2023533544A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-03 | カーボン クリーン ソリューションズ リミテッド | 低位熱を使用して溶媒から二酸化炭素を除去するための方法およびシステム |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288800A (en) * | 1962-05-29 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Schiff's bases of 6-amino-penicillanic acid and purification of 6-aminopenicillanic acid by the use thereof |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1561395A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | -lactam antibiotic |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| DE2861607D1 (en) | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| GB8618888D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| US5679789A (en) * | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| PT86631B (pt) | 1987-01-29 | 1992-01-31 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de uma nova forma cristalina de clavulanato de potassio |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) * | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| NZ301765A (en) * | 1995-02-25 | 1999-10-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts with a benzhydrylamine |
| GB2298201B (en) | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| CA2271847A1 (en) | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1992
- 1992-03-10 AT AT0047292A patent/AT400033B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CH CH670/93A patent/CH685054A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 SE SE9300758A patent/SE508043C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 NO NO930829A patent/NO301372B1/no unknown
- 1993-03-08 JP JP5046691A patent/JP2817563B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 GB GB9304704A patent/GB2264944B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 FI FI931032A patent/FI101965B/fi active
- 1993-03-09 GR GR930100090A patent/GR1002329B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 FR FR9302720A patent/FR2688506B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 DK DK026093A patent/DK26093A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 AU AU34070/93A patent/AU659282B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 DE DE4307422A patent/DE4307422B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 IE IE930172A patent/IE70926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 CN CN93102897A patent/CN1045604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 IT ITRM930147A patent/IT1261213B/it active IP Right Grant
- 1993-03-10 ES ES09300483A patent/ES2058029B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 NL NL9300430A patent/NL9300430A/nl active Search and Examination
- 1993-05-04 TW TW082103491A patent/TW364907B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42696A patent/HK42696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-29 CN CN96108278A patent/CN1150153A/zh active Pending
- 1996-06-29 CN CN96108276A patent/CN1145906A/zh active Pending
-
1997
- 1997-08-13 JP JP9218732A patent/JPH1067785A/ja active Pending
- 1997-09-05 CY CY199597A patent/CY1995A/en unknown
-
2001
- 2001-06-26 US US09/892,179 patent/US20010036940A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,364 patent/US20020072513A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 US US10/251,948 patent/US20030022882A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-13 US US10/437,097 patent/USH2158H1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760123C2 (de) | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2812625C2 (de) | ||
| DE3427859C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim | |
| DE4307422B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen | |
| DE2228012B2 (de) | -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP0562583B1 (de) | Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE1770033A1 (de) | Neue Derivate von Cephalosporin C und Verfahren zu ihrer Herstellung(II) | |
| DE3427828A1 (de) | Verbesserungen bei cephalosporinen | |
| DE2324272A1 (de) | 3-methylencephalosporine | |
| CH618686A5 (de) | ||
| DE69508962T2 (de) | Diclavulanat-salze mit diaminoether und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2822876C2 (de) | ||
| DE69631608T2 (de) | Herstellung von einem clavulansäuresalz | |
| DE1143817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Phenoxyacylamidopenicillansaeure-derivaten und von nicht giftigen Salzen derselben | |
| DE2303022C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinen | |
| DE2559913C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
| DE3002659A1 (de) | Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0001797B1 (de) | Verfahren zur Gewinnung von Cephalosporin C, seinen Salzen und Derivaten aus Kulturfiltraten oder -lösungen | |
| DE2240442A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen | |
| AT375081B (de) | Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeure und ihren estern | |
| DE2301358A1 (de) | Vergahren zur herstellung von hydroxyl-prolin und n-acetyl-hydroxy-l-prolin | |
| AT326638B (de) | Verfahren zur herstellung von n(beta-diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid | |
| DE2302745A1 (de) | Penicillinderivate | |
| DE2161420A1 (de) | Penicillinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2841363C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: SANDOZ G.M.B.H Free format text: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT MBH##KUNDL (AT) -TRANSFER TO- SANDOZ G.M.B.H#BIOCHEMIESTRASSE10#6250 KUNDL (AT) |
|
| PUE | Assignment |
Owner name: SANDOZ AG Free format text: SANDOZ G.M.B.H#BIOCHEMIESTRASSE10#6250 KUNDL (AT) -TRANSFER TO- SANDOZ AG#LICHTSTRASSE 35#4056 BASEL (CH) |
|
| PL | Patent ceased |