CH646872A5 - Hautheilmittel und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
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Description
xs Die Erfindung betrifft Hautheilmittel zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels. Das erfmdungsgemässe Mittel enthält als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der all-20 gemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
30
(I)
gehören Apovincaminsäure-Derivate, ferner das Apovincin und seine Derivate.
35 In den Apovincaminsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) steht
Ri für Wasserstoff und
R2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-NH2, während im Falle von Apovincin und seinen Derivaten 40 Ri Methoxygruppe und
R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel -C-OR3 oder
O
-CH2-0-C-R4 bedeutet, worin
45
O
(I>
worin
R! für Wasserstoff und
R2 für-COOCH3,-CO-NH2 oder-CO-NH-NH2 oder aber
Rx für Methoxygruppe und
R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR3 oder -CH2OCOR4 stehen, in denen
R3 Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R4 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Tri-methoxyphenylgruppe bedeuten,
oder physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen formuliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hautheilmittel herstellt, welches eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von 0,1-8,0%, vorzugsweise 0,2-2,0% enthält.
R3 für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R4 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Trimethoxyphenylgruppe steht.
so Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt. Das Apovincamin (Ri = Wasserstoff, R2 = -COOCH3)wurdevonTrojaneku.a. [Tetrahedron Letters 20 702-706 (1961)] zuerst beschrieben, das Apo-vincaminsäurehydrazid und -amid (Rj = Wasserstoff, 55 R2 = Carbonsäureamid- oder Säurehydrazid-Gruppe) sind aus der ungarischen Patentschrift Nr. 160 367 (entspricht der britischen Patentschrift Nr. 1 252 618 sowie der DT-PS Nr. 1 958 514) bekannt.
Das Apovincin (Rj = Methoxy, R2 = -COOCH3) ist 60 ebenfalls aus einem Artikel von Trojanek bekannt [Coli. Czechoslov. Chem. Commun 29 447 (1964)]. Der Apovin-cinsäureäthylester (Rt = Methoxy, R2 = -COOC2H5) ist in der belgischen Patentschrift Nr. 869 274, und die Apovin-cinolester (R! = Methoxy, R2 = -CH2-0-C-R4)
65
O
sind in der ungarischen Patentschrift Nr. 170 888 (entspr. US-PS Nr. 4 065 458 und DT-PS Nr. 2 674 789) beschrieben.
3
646 872
Die hier aufgeführten Publikationen deklarieren die Verbindungen als auf die Gefasse wirkende Mittel. Auch die Publikationen über die Alkaloide von Vinca minor L. und deren bisher bekannte Derivate erwähnen im allgemeinen Wirkung auf die Gefässe. Auf jeden Fall ist bisher keine einzige Publikation über Verbindungen mit Eburnan-Struktur erschienen, in der die Eignung dieser Verbindungen für die Zwecke der Hautheilkunde oder die Möglichkeit einer sonstigen lokalen Behandlung erwähnt wäre.
Es ist daher überraschend und kann mit den bisherigen Beobachtungen nicht in Zusammenhang gebracht werden, dass diese Verbindungen zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet sind.
Die mit einer krankhaften Proliferation der Epidermis verbundenen Hauterkrankungen sind verhältnismässig häufig, einige Prozent der Bevölkerung sind davon betroffen. Unter diesen Erkrankungen gibt es gutartige und bösartige, so zum Beispiel Psoriasis atopias dermatitis, primäre Kon-taktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinozelluläre Carcinome, Ichthyose, prämaligne Hyperkerato-se, durch Licht induzierte Keratose, Akne und Seborrhoe-Dermatitis. Manche dieser Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, andere an Menschen und Tieren gleicher-massen.
Da ein Teil der mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriasis, an Tieren nicht vorkommt, kann die antipsoriatische Wirkung der Verbindungen mit Tierexperimenten nur indirekt glaubhaft gemacht werden.
Voorhees u.a. [Arch. Derm. 104 359-365 (1971)] stellten fest, dass die krankhafte Zellenproliferation von einem Absinken des Spiegels des cyclischen Adenosin-monophospha-tes (c-AMP) begleitet ist. Wie bekannt ist, wird das c-AMP durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet und durch die Wirkung der Phosphodiesterase zersetzt. Voorhees gelang es, den Psoriasis-Prozess erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Funktion der Adenylcyclase stimulieren (Norepinephrin) oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (zum Beispiel Theophyllin, Papaverin).
Bei der Planung der Modellversuche wurde von der Voraussetzung ausgegangen, dass die Feststellung von Voorhees auch umgekehrt richtig ist: wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, dass die die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so macht dieser Umstand in indirekter Weise wahrscheinlich, dass die Verbindung zur Heilung von s Psoriasis oder anderen, mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet ist. Diese Annahme erwies sich nachträglich als richtig: Verbindungen, für die in vitro eine phosphodiesterase-hemmende Wirkung gefunden wurde, bewährten sich auch in klinischen Versuchen zur Be-lo handlung der Psoriasis.
Die Modellversuche wurden mit aus tierischen Körpergeweben isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Das Enzym wurde aus dem Gehirn von Ratten mit der Methode von J. Schröder und H. Richenberg [Biochem. Biophys. 15 Acta 302 50 (1973)] isoliert, gemäss der Methode von J.G. Hardman und E.W. Sutherland [J. Biol. Chem. 240 3704 (1965)] gereinigt, und schliesslich wurde die Aktivität des gereinigten Enzyms mit der auf der Verwendung von Radioisotopen beruhenden Methode von G. Pöch [N. S. Arch. 20 Pharmacol. 268 272 (1971)] in Gegenwart eines Überschusses an tricitiertem c-AMP nach einer Inkubationszeit von 20 Minuten gemessen. Zuerst wurde die Aktivität des Enzyms ohne Hemmungsmittel, dann die Aktivität in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Hemmstoff 25 nach einer Inkubationszeit von 20 Minuten gemessen. Aus den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden 10"3molare wässrige Stammlösungen des pH-Wertes 4-5 bereitet. Mit Hilfe der Stammlösung wurden unterschiedliche Mengen zu den inkubierten Enzympräparaten 30 gegeben, und zwar jeweils so viel, dass die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in den Enzympräparaten 10~5, 5.10~5, 10~4, 5.10"4beziehungsweise 10"3 Mol/1 entsprach. In ähnlicher Weise wurden auch die Lösungen der Referenzsubstanzen zu den Enzympräparaten gege-35 ben. Als Referenzsubstanz wurden Papaverin, Diaphyllin, Theophyllin und Prednisolon-hemisuccinat verwendet. Das Mass der Hemmung (Verminderung der Enzymaktivität) wurde in Prozent der Kontrolle (keine Hemmstoffe enthaltende Enzympräparate) ausgedrückt.
40 Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen-gefasst.
Verwendete Verbindung Hemmung in Prozent bei Konzentrationen von
5x10"«
10~5
5 x 10-5
1(T4
10"3 M/1
Apovincamin
21,9
20,3
33,5
54,8
Apovincaminsäureamid
10,0
22,0
60,0
76,9
Apovincaminsäurehydrazid
32,0
57,0
Apovincin-KHS04
36,6
49,0
59,4
71,8
Apovincintartrat
38,1
48,7
76,9
81,6
Apovincinsäureäthylestertartrat
23,7
44,0
58,6
Tartrat des Apovincinolacetates
30,9
34,8
45,2
62,3
Tartrat des Apovincinolpropionates
15,0
23,8
57,8
75,0
Tartrat des ApovincinoI-3',4',5'-tri-
methoxybenzoates
55,9
70,0
71,5
81,5
Papaverin
36,4
56,4
Diaphyllin
3,0
25,0
55,7
Theophyllin
23,0
58,0
Prednisolon-hemisuccinat
9,2
21,3
42,2
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass ein grosser Teil der untersuchten Verbindungen die Phosphodiesterase besser hemmt als die Referenzsubstanzen.
Die wirksamste Verbindung, das Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, ist etwa 500mal so wirksam wie das Diaphyllin und etwa 50mal so wirksam wie die beste Referenz-65 Verbindung, das Papaverin.
Die ersten klinischen Versuche wurden mit den in vitro als am geeignetsten gefundenen Verbindungen, formuliert in unterschiedlichen, zur äusseren Behandlung geeigneten For-
646 872
4
men (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol), vorgenommen. Es wurden Krems verwendet, die 2%, 1%, 0,5%, 0,25% und 0,1% Apovincin beziehungsweise in den gleichen Konzentrationen Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat enthielten.
Die Versuchspersonen wurden unter an Psoriasis leidenden Kranken ausgesucht, wobei ein grundlegendes Kriterium der Auswahl darin bestand, dass die untersuchten Kranken gleichzeitig keine ihre Grundkrankheit berührende systemische Behandlung (immunsupressive, cytostatische oder glucokortikoide Behandlung) erhielten.
Die ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je fünf Personen nach der sog. Plaque-Methode untersucht. Bei symmetrischen Hautveränderungen wurde die eine Seite mit der den Wirkstoff enthaltenden Krem, die andere Seite mit Placebo behandelt. Auf die übrigen erkrankten Hautflächen wurden sonstige äusserlich anwendbare Mittel, unter anderem auch eine Salbe aufgetragen, die als Referenz diente und den zur Behandlung der Psoriasis verbreitet angewendeten Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.
Die Untersuchungen wurden mit den Krems höheren Wirkstoffgehaltes begonnen. Dann wurden mit die geringste noch wirksame Konzentration enthaltenden Krems weitere Kranke behandelt. Die Krem wurde täglich 2-3mal auf die erkrankten Hautflächen aufgetragen, bis zum Verschwinden beziehungsweise einer Besserung der Symptome (im allgemeinen 1-6 Wochen).
Die Wirkung wurde auf Grund der Beobachtung von drei Symptomen: Entzündung, Infiltration, Abschälen, beurteilt. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit Ziffern 0-3 bonitiert, die als Mass der Symptomverminderung erhaltene Gesamtpunktzahl wurde als massgeblich betrachtet. Die Ergebnisse wurden mit der Methode der mathematischen Statistik ausgewertet.
Die Untersuchungen zeigten eindeutig, dass die Präparate erfolgreich zur Heilung von Psoriasis eingesetzt werden können. In keinem einzigen der behandelten Fälle wurden schädliche Nebenwirkungen beobachtet.
Gegenstand der Erfindung sind demnach zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignete Hautheilmittel, für welche kennzeichnend ist, dass die Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
Rj für Wasserstoff und
R2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder-CO-NH-NH2 oder aber
Rt für Methoxygruppe und
R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR3 oder -CH2OCOR4 steht, in denen
R3 Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und
R4 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Tri-methoxyphenylgruppe bedeutet,
oder physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässe Hautheilmittel können auch andere Wirkstoffe enthalten sowie in der Pharmazie verwendbare Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Hautheilmittels ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung formuliert.
s Die erfindungsgemässen Hautheilmittel enthalten den Wirkstoff in der Regel in Mengen von 0,1-8 %, vorzugsweise 0,2-2%. Als weitere, pharmakologisch wirksame Substanzen können die Mittel gegebenenfalls Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, Teer, entzündungs-io hemmende Stoffe, immunosupressive Substanzen, Glukokortikoide und im Falle parenteraler Applikation auch Lokalanästhetika enthalten. Als Glukokortikoid ist Triamcinolonacetonid bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Hautheilmittel sind bevorzugt 15 zur äusserlichen Behandlung geeignete Arzneimittelformen, wie zum Beispiel Krems, Salben, Lösungen, Gelees, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.
Die Wirkstoffe werden zweckmässig in Form der Basen verwendet, es ist jedoch auch möglich, ihre Salze, zum Bei-20 spiel Tartrate, Alkalihydrogensulfate usw. einzusetzen.
Die Wirkstoffe werden bevorzugt in abwaschbare Krems eingearbeitet.
Zur Bereitung von Krems werden die Wirkstoffe zweckmässig in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, 25 vorzugsweise Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren wässrigen Gemischen, gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einer gut streichfähigen, hautverwandten Fettphase vermischt.
Die Fettphase kann Cetyl-, Stearyl-, Cetostearylalkohol, 30 Paraffinöl, Glycerinmonostearat usw. enthalten.
Die Krems können weiterhin Emulgiermittel, zweckmässig Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat oder -monostearat, ferner als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 35 enthalten.
Bevorzugt sind Krems, die 0,25-2,0% Wirkstoff, 45-50% Glycol, 23-27% Paraffinöl, 11-15% Stearylalkohol und in dem verbleibenden Teil gegebenenfalls sonstige Hilfsstoffe enthalten.
40 Die Wirkstoffe können auch als mit Wasser nicht abwaschbare Salben formuliert werden. In diesem Falle wird der Wirkstoff gewöhnlich unmittelbar in der Fettphase inkorporiert.
Die Wirkstoffe können auch als Solutionen formuliert 45 werden, wobei diese als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40% Propylenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55% 96%igen Äthylalkohol und als verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten.
Bei Formulierungen als Aerosol kann zu der mit Propy-50 lenglycol bereiteten Lösung des Wirkstoffes ein Fett, zweckmässig Isopropylmyristat, gegeben werden, und als Treibgas wird zweckmässig Freon zugesetzt.
Ein Aerosolschaum kann zum Beispiel erhalten werden, indem man die alkoholische Lösung des Wirkstoffes zu ei-55 nem Gemisch von 0,5-1,5% Cetostearylalkohol, 1-3% Ben-zylalkohol, 15-20% Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat oder -monostearat und 25-30% Wasser gibt und dann als Treibgas zum Beispiel Freon zusetzt.
Für die parenterale Anwendung, insbesondere die subcu-60 tane oder intracutane Applikation, können Injektionslösungen bereitet werden. In diesem Falle wird z.B. das Salz des Wirkstoffes in 0,72%iger wässriger Kochsalzlösung gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 5 eingestellt.
65 Die erfindungsgemässen Hautheilmittel und das erfindungsgemässe Verfahren werden im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
5
646 872
Beispiel 1
Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 2 g
Propylenglycol 50 g
Paraffinöl 26 g
Polyäthylenglycol 400 5 g
Stearinalkohol 15 g
Glycerinmonostearat 2 g
Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50 °C warmen Wasserbad in Propylenglycol gelöst. Die restlichen Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann auf 40-45 °C abgekühlt. Zu der Schmelze wird unter Rühren die Lösung des Wirkstoffes gegeben. Die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt.
In völlig analoger Weise können Krems mit 0,25,0,5, 1,0 und 1,5% Wirkstoffgehalt bereitet werden.
Beispiel 2
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Wirkstoff Apovincin verwendet.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Wirkstoff jedoch 0,5-2% Apovincamin beziehungsweise Apovincaminsäureamid.
Beispiel 4
Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat
2 g
T riamcinolon-acetonid
0,1g
Glycerinmonostearat
3,0 g
Polyäthylenglycol 400
5,0 g
Stearylalkohol
13,0g
Paraffinöl 24,9 g
Propylenglycol 53,0 g
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man beide Wirkstoffe in dem Propylenglycol löst.
Beispiel 5
Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 1 %
Propylenglycol 30%
96%iger Äthylalkohol 47%
destilliertes Wasser 22% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird eine Lösung bereitet.
Beispiel 6
Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 0,5 %
Propylenglycol 30,0%
Isopropylmyristat 4,5%
Freon 65,0% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein Aerosol bereitet.
Beispiel 7
Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 2%
Cetostearylalkohol 1 %
Benzylalkohol 2%
Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat 15%
96%iger Äthylalkohol 30%
destilliertes Wasser 30%
Freon 20% Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein Aerosolschaum bereitet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
Claims (6)
- 6468722PATENTANSPRÜCHE 1. Hautheilmittel zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel(I)(I)worinRi für Wasserstoff undR2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-NH2 oder aberRj für Methoxygruppe undR2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR3 oder -CH2OCOR4 stehen, in denenR3 Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen undR4 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Tri-methoxyphenylgruppe bedeuten,oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält.
- 2. Hautheilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel I, worin Rx Methoxy, R2 -COOR3 und R3 Methyl bedeuten, oder ein Salz davon enthält, wobei die Konzentration des Wirkstoffes 0,1-8,0%, vorzugsweise 0,2-2,0% beträgt.
- 3. Hautheilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der Formel I, worin R: Methoxy, R2 -CH2-0-C0R4 und R4 Trimethoxyphenol oder ein Salz davon enthält, wobei die Konzentration des Wirkstoffes 0,1-8,0%, vorzugsweise 0,2-2,0% beträgt.
- 4. Verfahren zur Herstellung des Hautheilmittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hautheilmittel herstellt, das als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I, worin Rj Methoxy, R2 -COOR3 und R3 Methyl bedeuten, oder ein Salz davon ent-5 hält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hautheilmittel herstellt, das als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I, worin Rj Methoxy, R2 -CH2-0-C0R4 und R4 Trimethoxyphenol bedeuten, oder10 ein Salz davon enthält.
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