DE69801811T2

DE69801811T2 - Alkykendiamin di- oder tri-essigsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kosmetischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69801811T2
Application number: DE69801811T
Authority: DE
Inventors: Jacqueline Dumats; Jean-Baptiste Galey
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: JP3290184B2; FR2768145A1; DE69801811D1; US20010016592A1; WO1999012891A1; AU9080398A; US6482855B2; ATE206105T1; FR2768145B1; EP0966426A1; ES2164454T3; US6218432B1; JP2000506546A; EP0966426B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen vom Typ der Esterderivate der Alkylendiamindiessigsäure oder der Alkylendiamintriessigsäure und insbesondere ihre Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zum Schutz des Organismus vor oxidativem Streß.
Der Ausdruck "oxidativer Streß" umschreibt verschiedene physiologische und physiopathologische Situationen, in deren Verlauf das Gleichgewicht zwischen Antioxidantien und Prooxidantien verloren geht. Das Ungleichgewicht äußert sich im wesentlichen in unkontrollierten oxidativen Prozessen im lebenden Gewebe, an denen sauerstoffhaltige freie Radikale beteiligt sind und durch die es zu oxidativen Schäden in biologischen Molekülen und Makromolekülen kommt.
Die bestimmte Zahl von physiopathologischen Situationen rufen oxidativen Stress hervor, fördern ihn, begleiten ihn oder sind eine unmittelbare Folge von oxidativem Stress. Es handelt sich hierbei insbesondere um Entzündungen, die Alterung, neurodegenerative Erkrankungen, Bestrahlung mit UV-Licht oder ionisierender Strahlung, die Karcinogenese, die Toxine bzw. Toxizität und/oder die Wirkweise bestimmter Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß bei oxidativem Streß Eisen aus den normalen Eisenspeichern, wie Ferritin, freigesetzt wird und dadurch für seine Beteiligung an bestimmten Reaktionen zugänglich wird, insbesondere der Fenton-Reaktion und der Haber-Weiss-Reaktion, wodurch die Bildung von Hydroxylradikalen ermöglicht, von denen man weiß, daß sie für zahlreiche oxidative Schäden verantwortlich sind.
Es werden schon seit langer Zeit Verbindungen, insbesondere synthetische Verbindungen, gesucht, mit denen der Organismus vor oxidativem Streß geschützt werden kann.
Diese Verbindungen können in die folgenden Hauptklassen unterteilt werden:
- die Antioxidantien für Fette und Öle, wie Vitamin E, Trolox, Butylhydroxytoluol,
- die biologischen Reduktionsmittel, wie reduziertes Glutathion und seine Derivate, Vitamin C und seine Derivate,
- die Mittel zum Desaktivieren von Singulettsauerstoff (Quencher), wie β-Carotin,
- die Systeme, die zur Zersetzung von Wasserstoffperoxid imstande sind und insbesondere Enzyme, wie Catalase oder Peroxidasen in Gegenwart ihrer Cosubstrate,
- die Systeme zum Schutz vor dem Superoxidanion, wie Superoxiddismutase (SOD) oder SOD-ähnliche Systeme, wie der Mn-Desferal-Komplex oder Kupferdiisopropylsalicylat,
- die Systeme, die zur Zersetzung organischer Hydroperoxide imstande sind, wie Glutathionperoxidase oder Modellsysteme auf Selenbasis,
- Chelatbildner für Eisen, wie Desferal oder bestimmte Hydroxypyridinone.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß keiner der bekannten Chelatbildner für Eisen im Hinblick auf den Schutz des Organismus vor Hydroxylradikalen wirklich zufriedenstellend ist. Die meisten dieser schützenden Verbindungen sind wegen der Störung des normalen Eisenstoffwechsel toxisch, wodurch ihre Verwendung begrenzt wird.
In der Patentanmeldung WO-94/11338 werden neue Chelatbildner für Eisen beschrieben, die gegen oxidativen Streß wirksam sind. Diese Verbindungen, die imstande sind, Eisen zu komplexieren, weisen geringe Stabilitätskonstanten auf, wodurch die Gefahren einer Toxizität, die mit ihrer Verwendung verbunden sind, verringert werden.
Die Wirkungsweise dieser Verbindungen beruht auf einem neuen Konzept, nämlich dem Konzept der Chelatbildner für Eisen, die aktivierbar sind, wenn oxidativer Streß herrscht.
Die Bedeutung dieser Verbindungen liegt insbesondere darin, daß bei ihnen die möglichen Nebenwirkungen eingeschränkt sind. Unter normalen Bedingungen weisen diese Verbindungen gegenüber Eisen eine Affinität auf, die so gering ist, daß das Eisen nicht aus den Transportproteinen, wie Transferrin, entfernt wird im Gegensatz zu bestimmten anderen, starken Chelatbildnern, wie Desferal oder HBED, die sehr große Stabilitätskonstanten aufweisen (größer als 10³&sup0;). Bei oxidativem Streß werden diese Verbindungen spezifisch durch H&sub2;O&sub2; zu Molekülen oxidiert, die eine starke Affinität gegenüber Eisen aufweisen und die seine Beteiligung an der Bildung von HO verhindern, woher der Ausdruck "Aktivierung in einer Situation mit oxidativem Streß" stammt.
Durch einige In-Vitro-Experimente wurde die Eignung dieser Verbindungen als Mittel zum Schutz vor der Entstehung oxidativer Schäden, die durch Eisen katalysiert werden, bei verschiedenen Klassen biologischer Moleküle nachgewiesen.
Die Schutzwirkung dieser Verbindungen des Stands der Technik für kultivierte Zellen ist jedoch relativ gering, da ihre Bioverfügbarkeit selbst dann gering bleibt, wenn die Verbindungen in Form der Alkylester vorliegen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dieses Problem zu lösen, indem neue Verbindungen vorgeschlagen werden, die gegen oxidativen Streß wirksam sind und für einen sehr wirksamen Schutz kultivierter Zellen vor der toxischen Wirkung von H&sub2;O&sub2; sorgen.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I)
in der bedeuten:
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff, OH und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy ausgewählt sind,
- R&sub4; und R&sub5; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können,
- X&sub1; und X&sub2; unabhängig Reste, die ausgewählt sind unter:
-(CO)NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei R&sub6; und R&sub7; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, und
-O(CO)R&sub8;, worin R&sub5; unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ausgewählt ist,
- Z einen Rest, der unter den Gruppen der Formel (II) und den Gruppen der Formel (III)
ausgewählt ist, worin bedeuten:
- R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff, OH und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy ausgewählt sind,
- X' eine Gruppe -(CO)NR'&sub4;R'&sub5;, worin R'&sub4; und R'&sub5; unabhängig unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;Alkyl ausgewählt sind, wobei R'&sub4; und R'&sub5; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, oder eine Gruppe -O(CO)R'&sub6;, worin R'&sub6; unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ausgewählt ist
sowie ihre organischen oder anorganischen Salze.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, bei dem ein Salz, beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Hydrochlorid, eines Derivats der N,N'-Dibenzylalkylendiamin-N,N'-diessigsäure oder eines Derivats der N-Benzylalkylendiamin-N,N'N'-triessigsäure mit 2 bis 4 Äquivalenten eines substituierten Halogenmethylderivats umgesetzt wird.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Vehikel mindestens eine Verbindung der obigen Formel (I) enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Antioxidationsmittel. Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in einer kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von oxidativem Stress und/oder zur Behandlung der Auswirkungen der Bestrahlung mit Sonnenlicht und/oder zur Vorbeugung vor der Alterung, insbesondere der Haut oder der Haare. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die vorgesehen ist für die Behandlung von oxidativem Stress, der insbesondere mit bestimmten krankhaften Zuständen verbunden ist, und/oder für die Behandlung krankhafter Zustände, wie der Krebsarten, der Entzündungen, der Ischämie/Reperfusionsschäden, der zu hohen Eisenkonzentration, der degenerativen Erkrankungen des Nervenssystems und/oder für die Behandlung der Auswirkungen der Bestrahlung mit ionisierender Strahlung oder mit Sonnenlicht und/oder für die Behandlung der Auswirkungen der Verwendung bestimmter Arzneimittel, die freie Radikale erzeugen, und/oder zur Vorbeugung vor der Alterung, insbesondere Haut oder der Haare.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in geringer Konzentration in der Größenordnung von einigen Mikromol pro Liter eine Schutzwirkung ausüben, während die Verbindungen des nächstliegenden Stands der Technik, wie WO 94/11338, erst bei deutlich höheren Konzentrationen in der Größenordnung von einem Millimol pro Liter eine Wirkung zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen daher beim Schutz kultivierter Zellen vor der Toxizität von H&sub2;O&sub2; eine wesentlich bessere Wirksamkeit als die Verbindungen des Stands der Technik.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Esterderivate der N,N'-Dibenzylalkylendiamin-N,N'-diessigsäure oder der N-Benzylalkylendiamin-N,N',N'-triessigsäure.
Sie entsprechen der obigen allgemeinen Formel (I).
Die Alkoxyreste werden vorzugsweise und unabhängig unter Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, sek.-Butyloxy und tert.- Butyloxy ausgewählt.
Die Alkylreste werden vorzugsweise und unabhängig unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl ausgewählt. Wenn sie einen Ring bilden, handelt es sich vorzugsweise um einen Cyclohexylring.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in Form von Salzen anorganischer oder organischer Säure vorliegen. Von den anorganischen Salzen können die Sulfate, Hydrochloride, Nitrate, Phosphate und Bromate angegeben werden. Von den organischen Salzen können die Fumarate, Mesylate und Tosylate angegeben werden.
Von den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere angegeben werden:
- Bisacetoxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin- N,N'-diacetat,
- Bispivaloyloxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetat und
- Bis-N,N-diethylaminocarbonylmethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetat,
sowie ihre Salze, insbesonderen ihre Hydrochloride.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vom Fachmann auf der Grundlage seines allgemeinen Fachwissens unter Anwendung herkömmlicher Syntheseverfahren hergestellt werden.
Dieses Verfahren kann insbesondere darin bestehen, ein Salz, beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Hydrochlorid, eines Derivats einer N,N'-Dibenzylalkylendiamin-N,N'-diessigsäure oder einer N-Benzylalkylendiamin-N,N'N'-triessigsäure mit 2 bis 4 Äquivalenten eines substituierten Halogenmethylderivats umzusetzen.
Von den substituierten Halogenmethylderivaten können beispielhaft Brommethylacetat und Chlormethylpivalat angegeben werden. Die Umsetzung kann in DMF bei einer Temperatur von 35-60ºC, vorzugsweise 40-50ºC, während 20-30 h, vorzugsweise 22-26 h, durchgeführt werden.
Das erhaltene Produkt kann anschließend beispielsweise chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe für den Schutz vor den schädlichen Auswirkungen freier Radikale verwendet werden, d. h. gegen den oxidativen Streß und insbesondere zur Behandlung krankhafter Zustände in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin, wie der verschiedener Krebstypen, entzündlicher Zustände, der Ischämie/Reperfusionschäden, der zu hohen Eisenkonzentration, der degenerativen Erkrankungen des Nervenssystems, oder für die Behandlung der Auswirkungen der Bestrahlung mit ionisierender Strahlung oder mit Sonnenlicht, oder für die Behandlung der Auswirkungen der Verwendung bestimmter Arzneimittel, von denen man weiß, daß sie freie Radikale erzeugen, insbesondere der Karzinostatika, wie Adriamycin. Diese Verbindungen können außerdem in nicht krankheitsbedingten Situationen, wie bei der Bestrahlung mit Sonnenlicht oder der Alterung, zum Schutz insbesondere der Haut oder der Haare, verwendet werden.
Die Zusammensetzungen, insbesondere kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können in unterschiedlichen herkömmlichen Formen vorliegen, z. B. in Form einer Salbe, Creme, Pomade, eines Gels, Sprays, einer Lotion, Emulsion oder Vesikeldispersion.
Die Verbindung der Formel (I) kann in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 8 Gew.-% oder vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% enthalten sein.
Wenn die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, kann sie in allen üblichen Verabreichungsformen verabreicht werden, wie z. B. oral, topisch oder parenteral, wobei der verwendete pharmazeutische Träger von der gewählten Verabreichungsform abhängt. Die galenische Form und die in der Zusammensetzung enthaltene Menge der Verbindung können vom Fachmann leicht auf der Basis seines allgemeinen Fachwissens festgelegt werden.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem weiteren Wirkstoff kombiniert sein, insbesondere mit einer Substanz gegen freie Radikale.
Diese Wirkstoffe können ausgewählt werden unter:
- den Antioxidantien für Fette und Öle, wie Vitamin E, Trolox, Butylhydroxytoluol,
- den biologischen Reduktionsmitteln, wie reduziertes Glutathion und seine Derivate, Vitamin C und seine Derivate,
- den Mittel zum Desaktivieren von Singulettsauerstoff (Quencher), wie β-Carotin,
- den Systemen, die zur Zersetzung von Wasserstoffperoxid imstande sind und insbesondere Enzymen, wie Catalase oder Peroxidasen in Gegenwart ihrer Cosubstrate,
- den Systemen zum Schutz vor dem Superoxidanion, wie Superoxiddismutase (SOD) oder SOD-ähnliche Systeme, wie der Mn-Desferal- Komplex oder Kupferdiisopropylsalicylat,
- den Systemen, die zur Zersetzung organischer Hydroperoxide imstande sind, wie Glutathionperoxidase oder Modellsysteme auf Selenbasis,
- den Chelatbildnern für Eisen, wie Desferal oder bestimmte Hydroxypyridinone.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann außerdem mit entzündungshemmenden Mitteln, UV-Filtern und/oder Penetrierhilfsmitteln kombiniert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) und der weitere Wirkstoff können in der gleichen Zusammensetzung kombiniert oder getrennt angewendet werden.
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Verwendungen dieser Verbindungen auf pharmazeutischem und kosmetischem Gebiet angegeben. Beispiel 1: Synthese des Bisacetoxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetats der Formel:
2 g (3,3 mmol) des Dihydrochlorids der N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)- ethylendiamin-N,N'-diessigsäure werden in 20 ml Wasser durch Zugabe von Natronlauge gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 gebracht. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft, anschließend wird der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen.
Dann werden 1,3 g Brommethylacetat (BrCH&sub2;OCOCH&sub3;; 8,5 mmol) zugegeben, wonach das Medium 24 h bei 45ºC gerührt wird. Das Gemisch wird dann bis zur Trockene eingedampft, anschließend mit Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trocken eingedampft.
Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt (Elutionsmittel Ethylacetat/Heptan 3 : 1).
Man erhält ein Öl, das durch Kristallisation aus einem Dichlormethan/- Pentan-Gemisch gereinigt wird.
Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 650 mg eines weißen Feststoffs (Ausbeute: 30%).
¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektrum (400 MHz) in CDCl&sub3;: entspricht der erwarteten Struktur. Elementaranalyse: Beispiel 2: Synthese des Bispivaloyloxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetats der Formel:
2 g (3,3 mmol) des Dihydrochlorids der N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)- ethylendiamin-N,N'-diessigsäure werden in 20 ml Wasser durch Zugabe von Natronlauge gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 gebracht. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft, anschließend wird der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen.
Dann werden 1,5 g Chlormethylpivalat (ClCH&sub2;OCOtBu; 10 mmol) zugegeben, wonach das Medium 24 h bei 45ºC gerührt wird. Das Gemisch wird dann bis zur Trockene eingedampft, anschließend mit Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trocken eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 99 : 1).
Man erhält 500 mg eines farblosen Öls (Ausbeute: 20%).
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz) in CDCl&sub3;: entspricht der erwarteten Struktur. Beispiel 3: Synthese des Bis-N,N-diethylaminocarbonylmethyl-[N,N'- bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetats der Formel:
2 g (3,3 mmol) des Dihydrochlorids der N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)- ethylendiamin-N,N'-diessigsäure werden in 20 ml Wasser durch Zugabe von Natronlauge gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 gebracht. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft, anschließend wird der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen.
Dann werden 1 g 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (ClCH&sub2;CONEt&sub2;; 6,6 mmol) und 0,1 g Methyliodid zugegeben, wonach das Medium 24 h bei 45ºC gerührt wird. Das Gemisch wird dann bis zur Trockene eingedampft, anschließend mit Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trocken eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt (Elutionsmittel Ethylacetat).
Das erhaltene Öl wird in Ethanol aufgenommen. Bei Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erscheint ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 650 mg eines weißen Feststoffs (Ausbeute: 25%).
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz) in CDCl&sub3;: entspricht der erwarteten Struktur.

Beispiel 4: Nachweis der Wirksamkeit der Verbindungen

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde anhand ihrer Fähigkeit, V79- Zellen vor der toxischen Wirkung von H&sub2;O&sub2; zu schützen, untersucht.
Die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 wurde mit der Wirksamkeit von zwei Verbindungen des Stands der Technik, die in WO 94/11338 beschrieben sind, verglichen: - Vergleich 1: das Dihydrochlorid der N,N'-Bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)- ethylendiamin-N,N'-diessigsäure der Formel - Vergleich 2: sein Methylester der Formel

a) experimentelles Protokoll

V79-Zellen wurden bei 37ºC unter einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO&sub2; in ein DMEM-Medium übertragen (Dulbecco Modified Essential Medium), das mit 10% Kälberfetalserum, Streptomycin, Penicillin und Glutamin ergänzt wurde.
Die Zellen wurden anschließend in einer Menge von 5·10³/ml in Platten mit 96 Vertiefungen gegeben.
Nach 24 h wurden die Zellen gewaschen und dann mit den zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen inkubiert. Nach einstündiger Kontaktzeit wurden 30 uM H&sub2;O&sub2; zugegeben, wonach eine weitere Stunde bei 37ºC inkubiert wurde.
Die Zellen wurden anschließend gewaschen und dann wieder mit dem oben beschriebenen, ergänzten Medium in Kontakt gebracht.
Nach 72 h wurden die Zahl der Zellen in jeder Vertiefung unter Anwendung der Neutralrottechnik ermittelt.
Die Schutzwirkung wird anhand des IC&sub5;&sub0;-Wertes ermittelt, der die Konzentration mißt, die einen 50-%igen Schutz vor der Cytotoxizität von H&sub2;O&sub2; hervorruft, im Vergleich zu den Vertiefungen, die nur mit H&sub2;O&sub2; behandelt wurden.

b) Ergebnisse

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung Ergebnis (für 50-%igen Schutze erforderliche Konz.)
Verbindung von Beispiel 1 10 uM
Vergleich 1 25-%iger Schutz ausschließlich bei 10 mM
Vergleich 2 mehr als 1 mM (Verbindung unlöslich in höherer Konzentration)
Es wird festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich stärkere Schutzwirkung ausübt als die beiden Verbindungen des Stands der Technik.

Beispiel 5

Es wird eine kosmetische Zusammensetzung hergestellt, die in Form einer Emulsion vorliegt, für die die folgenden Bestandteile (in Gewichtsprozent) verwendet werden:
Verbindung von Beispiel 1 0,1%
PEG 50 ethoxyliert 3%
Monodiglycerylstearat 3%
Vaselineöl 24%
Cetylalkohol 5%
Wasser ad 100%

Beispiel 6

Es wird eine kosmetische Zusammensetzung hergestellt, die in Form einer Emulsion vorliegt, für die die folgenden Bestandteile (in Gewichtsprozent) verwendet werden:
Verbindung von Beispiel 1 0,1%
Octylpalmitat 10%
Glycerinisostearat 4%
Vaselineöl 24%
Vitamin E 1%
Glycerin 3%
Wasser ad 100%

Beispiel 7

Es wird die folgende kosmetische Zusammensetzung hergestellt, für die die folgenden Bestandteile (in Gewichtsprozent) verwendet werden:
Verbindung von Beispiel 2 0,05%
Jojobaöl 13
Kaliumsorbat 0,3%
Cyclopentadimethylsiloxan 10%
Stearylalkohol 1%
Stearinsäure 4%
Polyethylenglykolstearat 3%
Vitamin E 1%
Glycerin 3%
Konservierungsmittel qs
Wasser ad 100%

Beispiel 8

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer trinkbaren Lösung hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Verbindung von Beispiel 1 0,10 g
Ethanol 90-%ig 1,00 g
Sorbit 70-%ig 0,50 g
Natriumsaccharinat 0,01 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,04 g
Aroma qs
Wasser ad 5 ml

Beispiel 9

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Verbindung von Beispiel 1 0,10 g
Stärke 0,12 g
Dicalciumphosphat 0,20 g
Lactose 0,06 g
Magnesiumstearat 0,02 g

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

in der bedeuten:

- R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff, OH und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy ausgewählt sind,

- R&sub4; und R&sub5; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei R&sub4; und R&sub5; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können,

- X&sub1; und X&sub2; unabhängig Reste, die ausgewählt sind unter:

- -(CO)NR&sub6;R&sub7;, worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei R&sub6; und R&sub7; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, und

- -O(CO)R&sub8;, worin R&sub8; unter Wasserstoff und geradkettigem C&sub1;-C&sub8;- Alkyl ausgewählt ist,

- Z einen Rest, der unter den Gruppen der Formel (II) und den Gruppen der Formel (III)

ausgewählt ist, worin bedeuten:

- R'&sub1;, R'&sub2; und R'&sub3; unabhängig Reste, die unter Wasserstoff, OH und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy ausgewählt sind,

- X' eine Gruppe -(CO)NR'&sub4;R'&sub5;, worin R'&sub4; und R'&sub5; unabhängig unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei R'&sub4; und R'&sub5; zusammen einen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, oder eine Gruppe -O(CO)R'&sub6;, worin R'&sub6; unter Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ausgewählt ist

sowie ihre organischen oder anorganischen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Alkoxyreste unabhängig unter Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, sek.-Butyloxy und tert.-Butyloxy und/oder die Alkylreste unabhängig unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl ausgewählt sind.

3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die anorganischen oder organischen Salze unter den Sulfaten, Hydrochloride, Nitraten, Phosphaten, Bromaten, Fumaraten, Mesylaten und Tosylaten ausgewählt sind.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ausgewählt ist unter

- Bisacetoxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetat,

- Bispivaloyloxymethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetat und

Bis-N,N-diethylaminocarbonylmethyl-[N,N'-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)]-ethylendiamin-N,N'-diacetat,

sowie ihren Salzen, insbesonderen ihren Hydrochloriden.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem ein Salz, beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Hydrochlorid, eines Derivats der N,N'-Dibenzylalkylendiamin-N,N'-diessigsäure oder der N-Benzylalkylendiamin-N,N'N'- triessigsäure mit 2 bis 4 Äquivalenten eines substituierten Halogenmethylderivats umgesetzt wird.

6. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Vehikel mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,01 bis 8 Gew.-%, enthalten ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 und 7, wobei die Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, insbesondere einem Mittel gegen freie Radikale, kombiniert ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der weitere Wirkstoff unter Antioxidantien für Fette und Öle, biologischen Reduktionsmitteln, Mitteln zur Desaktivierung von Singulett-Sauerstoff (Quencher), Systemen, die imstande sind, Wasserstoffperoxid zu zersetzen, Systemen zum Schutz vor dem Superoxidanion, Systemen, die imstande sind, organische Hydroperoxide zu zersetzen, Chelatbildnern für Eisen, entzündungshemmenden Mitteln, UV-Filtern und Penetrationshilfsmitteln, ausgewählt sind.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, die in Form einer Salbe, Creme, Pomade, eines Gels, Sprays, einer Lotion, Emulsion oder Vesikeldispersion vorliegt.

11. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Antioxidationsmittel.

12. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von oxidativem Stress und/oder zur Behandlung der Auswirkungen der Bestrahlung mit Sonnenlicht und/oder zur Vorbeugung vor der Alterung, insbesondere der Haut oder der Haare.

13. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die vorgesehen ist für

- die Behandlung von oxidativem Stress, der insbesondere mit bestimmten krankhaften Zuständen verbunden ist, und/ oder

- die Behandlung krankhafter Zustände, wie der verschiedenen Krebsarten, der Entzündungen, der Ischämie/Reperfusionsschäden, der zu hohen Eisenkonzentration, der degenerativen Erkrankungen des Nervenssystems, und/oder

- zur Behandlung der Auswirkungen der Bestrahlung mit ionisierender Strahlung oder mit Sonnenlicht und/oder

- zur Behandlung der Auswirkungen der Verwendung bestimmter Arzneimittel, die freie Radikale erzeugen, und/oder

- zur Vorbeugung vor der Alterung, insbesondere Haut oder der Haare.