CH646958A5 - 6-aryl- und 6-heteroaryl-pyrimidin-derivate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 6-Aryl(Heteroaryl-)-pyrimi-dinverbindungen der Formel (A) mit den im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und eine breitere Gruppe solcher Verbindungen mit den im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen, die sich zur Behandlung und Verhütung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferonproduktion sowie zur Veränderung des immunoregulatorischen Systems eignen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus ß-Ketoestern hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten ß-Ketoester werden z.B. wie folgt erhalten:

Ein vierstufiges Verfahren beginnt mit einer Verbindung der Formel Ia, worin Z einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, oder einen Rest der Formel

Rio

I.

-Si-Rn

I

Rl2

darstellt, worin Rio, Ri 1 und R12, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, oder den Phenylrest bedeuten. X und Xi besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung.

O

II

^C-CHz-C-OZ Ia

HO^

Die Reaktionsfolge wird der Klarheit halber als vierstufig angegeben, aus der Sicht des Chemikers ist sie jedoch «ein-60 stufig», da sie in einem einzigen Reaktionsgefäss stattfindet und keine Trenn- und Reinigungsoperationen nach jeder Umsetzung erforderlich sind.

In Stufe 1 wird das Ausgangsmaterial, ein Monoalkylma-lonat, und vorzugsweise das Monoethylmalonat, la (Z = 65 C2H5) in einem trockenen Lösungsmittel mit 2 Äquivalenten einer Lithiumbase bei herabgesetzter Temperatur umgesetzt. Als trockene Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Tetrahy-drofuran, Diglyme, Glyme, Dioxan, Hexamethylphosphor-

646958

säuretriamid oder Dimethylformamid. Unter einer Lithiumbase versteht man Verbindungen der Formel Rs-Li, worin Rs den n-Butyl-, Methyl-, Phenyl-, t-Butyl- oder Butylrest bedeutet, oder der Formel LiN-(R9)2, worin R9 den Iso-propyl-, Cyclohexyl- oder Trimethylsilylrest oder eine entsprechende Kombination darstellt. n-Butyllithium wird bevorzugt.

Unter herabgesetzter Temperatur versteht man eine Temperatur von 0 bis — 80°C, wobei als Ausgangstemperatur etwa —70°C bevorzugt werden.

Nach der Zugabe der Lithiumbase und gleichzeitigem Temperaturanstieg wird das Reaktionsgemisch erneut auf etwa —65°C abgekühlt, worauf man ein Säurehalogenid der Formel Xi CO Halogen zugibt (Stufe 2). Das Säurehalogenid kann unverdünnt oder in einem trockenen Lösungsmittel zugesetzt werden. Vorzugsweise wird das Säurehalogenid in trockenem Lösungsmittel bei etwa —65°C zugetropft.

Das zur Erzielung höchster Ausbeuten optimale Verhältnis von Malonat zu Säurehalogenid beträgt 1,7 (oder mehr). Die Acylierung (Stufe 2) und Decarboxylierung (Stufe 3), die die Verbindung Id ergibt, wird beschleunigt, wenn man das Reaktionsgemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Bei der Aufarbeitungsstufe 4 (1) wird die Reaktion lediglich zum geeigneten Zeitpunkt mit verdünnter Säure gestoppt, dann wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man den gewünschten ß-Ketoester II (1) erhält.

In der Alternativstufe 4 (2) (X ist kein Wasserstoff) wird mindestens 1 Äquivalent X-Chlorid, -Bromid oder -Jodid (vorzugsweise X-Bromid oder X-Jodid) bei Raumtemperatur zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch stehen gelassen wird, bis die Alkylierung beendet ist. Falls erwünscht, kann man das Gemisch erwärmen, um die Alkylierung zu beschleunigen. Dann wird das Gemisch mit verdünnter Säure behandelt, mit Äther extrahiert und die Ätherphase wird gewaschen und eingeengt, wie bei Stufe 4(1) beschrieben. Dabei erhält man den gewünschten a-substituierten ß-Ketoester II (2). Falls erwünscht, kann die Verbindung II (2) in konventioneller Weise weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Chromatographieren, Destillieren und dergleichen. In den Beispielen 1 bis 10 wird die Herstellung von Ausgangsstoffen beschrieben.

Beispiel 1

Isobutyrylessigsäure-ethylester

In einen 1 Liter-Dreihalskolben, der mit Stickstoffeinlass, Thermometer und Rührer ausgestattet ist, werden 19,8 g (147 Millimol) Monoethylmalonat, 350 ml getrocknetes Tetrahydrofuran und 2 mg Bipyridyl eingefüllt. Die Lösung wird auf —70°C abgekühlt, dann wird eine 1,6-molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Foote Chemicals Co. oder Aldrich Chemical Co.) bei -70 bis -5°C zugetropft, bis eine rosa Färbung bestehen bleibt. Die Temperatur wird während der Zugabe des Butyllithiums langsam auf — 5°C ansteigen gelassen, wobei die entstandene rosa Färbung verschwindet. Nachdem die rosa Färbung 5 min bei — 5°C bestehen blieb (Zugabe von etwa 10 ml Butyllithiumlösung), wird das Gemisch auf — 65°C abgekühlt, dann werden 7,9 ml (7,98 g, 75 Millimol) Isobutyrylchlorid bei —60 bis —65°C zugetropft. Die Lösung wird bei —60 bis —65°C 5 min kräftig gerührt und in 500 ml Äther plus 300 ml eiskalter ln-Salz-säure gegossen. Nach dem Schütteln werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird zweimal mit je 150 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Ätherlösung filtriert, die Feststoffe werden mit Äther gewaschen und die vereinigten

Filtrate werden zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man 11,7 g (98,4%) Isobutylrylessigsäureethylestervom Molekulargewicht 158,19.

s NMR (CDCb): 5 4,38-4 (q, 2H, O-CH2-CH3), 3,5 (s, 2H, COCH2CO), 2,96-2,41 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,46-1 (m, 9H, CHs).

GLPC (Gas-Flüssigkeits-Verteilungschromatographie) R.T. = 3,2 min (T = 90°, 3', 3% OV 17) GC/MS M+ m/e 159 10 (27%), 116 (100%)

Beispiel 2 n-Butyrylessigsäureethylester

Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Isobu-tyrylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 15 7,98 g (75 Millimol) n-Butylrylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran anstelle der 7,9 ml Isobutyrylchlorid, so erhält man 11,4 g (96,6%) der Titelverbindung vom Molekulargewicht 158,19.

20 NMR (CDCb): 5 4,38-4,0 (q, 2H, OCH2), 3,43 (s, 2H, COCH2CO), 2,65-2,41 (m, 2H COCH2CH2), 1-91-0,78 (m, 10H, CH3CH2CH2C, CHs CH2O).

GLPC R.T. = 3,1 min (T = 90°, 3', 3% OV 17)

25 Beispiel 3

Propionylessigsäureethylester

Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung des Isobu-tylrylessigsäureethylesters, jedoch unter Verwendung von 71 g Monoethylmalonat (0,613 Mol), 1300mlTetrahydro-30 furan und 28,1 g Propionylchlorid (0,305 Mol) in 300 ml Tetrahydrofuran (zutropfen), so erhält man 42,0 g (95,2%) der Titelverbindung als Öl (Molekulargewicht 144,17).

NMR (CDCb): Ô 4,36-4 (q, 2H, O-CH2-CH3), 3,41 (s, 2H, 35 CO-CH2-CO), 2,75-2,38 (q, 2H, COCH2), 1,5-0,86 (m, 5H, CH3).

GLPC R.T. = 5,6 min (90°, 6', 3% OV 17) GC/MS M+ m/e (76,5%), 115 (100%)

40 Beispiel 4

Phenylacetylessigsäureethylester

Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Isobu-tylrylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 10,0 ml (11,69 g, 75 Millimol) Phenylacetylchlorid (Aldrich 45 Chem. Co) anstelle der 7,9 ml Isobutylrylchlorid, so erhält man 15,4 g (98,8%) der Titelverbindung vom Molekulargewicht 206,23.

NMR (CDCb): 57,38-7,13 (m, 5H, Ar), 4,31-3,95 (q, 2H, so OCH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 3,38 (s, 2H, COCH2,1,33-1,11 (t, 3H, CHs).

Beispiel 5 Benzoylessigsäureethylester ss Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Isobu-tyrylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 6,06 g Monoethylmalonat (45 Millimol), 250 ml Tetrahydrofuran und 2,64 ml Benzoylchlorid (3,15 g, etwa 2,55 Millimol), so erhält man bei 60minütigem Rühren des Reak-60 tionsgemischs bei —65°C 4,18 g (97%) Benzoylessigsäureethylester als Öl, Molekulargewicht 192,21. Dieses Produkt wurde als Tautomerengemisch isoliert (H'-NMR).

65

NMR (CDCb): 5 8,06-7,25 (m, 5H, Ar), 5,66 H OH

I I

(s, 0,2 H, C=C),

5

646958

4,43-3,96 (m, 3,9 H, OCH2CH3, COCH2CO), 1,45-1,11 (m, 3 H, CH3).

GLPC RT = 3,1 min(85°, 60cm, UCW-98-2)

GC/MS M+ m/e 192 (6,8%), 105 (100%).

Beispiel 6 T oluylessigsäureethylester

Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Benzol-essigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 15,5 g Monoethylmalonat (115 Millimol), 500 ml Tetrahydrofuran und 11,1 g (78,1 Millimol) Toluylchlorid, so erhält man 13,44 g (90,8%) Toluylessigsäureethylester als Öl. Das H'-NMR-Spektrum zeigt an, dass das Produkt ein Tautomerengemisch ist, Molekulargewicht 206,23.

NMR (CDCb): 5 8,05-7,61 (m, 2H, 2,6-ArH), 7,41-7,13 (m, 2H, 3,5-ArH), 5,63

(2,0,15H, C=C),

I I

H OH

4,41-4,03 (m, 2H, CH2CH3), 3,95 (s, 1,6 H, COCH2CO), 2,4 (s, 3H, ArCH3), 1,43-1,11 (m, 3H, CH2CH3).

Beispiel 7 Anisoylessigsäureethylester

Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Ben-zoylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 15,5 g Monoethylmalonat (115 Millimol), 400 ml Tetrahydrofuran und 12,24 g (71,8 Millimol) Anisoylchlorid, so erhält man 14,45 g (90%) Anisoylessigsäureethylester als Öl vom Molekulargewicht 222,23.

NMR (CDCb): S 8,03-7,86 (m, 2H, 2,6-ArH), 7,08-6,86 (m, 2H, 3,5-ArH), 4,38-3,85 (m, 7H, OCHs, COCH2CO, OCH2CH3), 1,36-1,13 (t, 3H, CH2CH3).

Beispiel 8 p-chlorbenzoylessigsäureethylester Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Ben-zoylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von 15,5 g Monoethylmalonat (115 Millimol), 400 ml Tetrahydrofuran und 12,5 g (71,5 Millimol) p-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man 15,56 g (95,6%) p-Chlorbenzoylessigsäureethyl-ester als Feststoff. Beim Umkristallisieren einer Analysenprobe aus Methanol wird der feste p-Chlorbenzoylessig-säureethylester als Tautomerengemisch erhalten, Molekulargewicht 226,65.

NMR (CDCb): Ô 7,95-7,21 (m, 4H-ArH), 5,61 (s, 0,27 H, C=C),

I I

H OH

4,41-4 (m, 2H, CH2CH3), 3,9 (s, 1,36 H, COCH2CO), 1,43-1,1 (m,3H, CH2CH3).

Analyse für: C11H11CIO3:

Ber.: C 58,28; H 4,89; Cl 15,64 Gef.: C 58,34; H 5,13; Cl 15,32.

Beispiel 9

3,4-Dichlorbenzoylessigsäureethylester Wiederholt man das Verfahren zur Herstellung von Ben-zoylessigsäureethylester, jedoch unter Verwendung von

15,5 g (115 Millimol) Monoethylmalonat, 400 ml Tetrahydrofuran und 12,0 g (57,5 Millimol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid, so erhält man 14,56 g (97%) 3,4-Dichlorbenzoylessigsäure-ethylester. Dieses Material kristallisiert beim Stehen bei - 12°C langsam und wird als Tautomerengemisch isoliert, Molekulargewicht 261,1.

NMR (CDCb): 8 8,06-7,5 (m, 3H, ArH), 5,63 H OH

I I

(s, 0,3 H, C=C),

4,4-4,03 (m, 2H, CH2CH3), 3,93 (s, 1,42 H, COCH2CO), 1,46-1,13 (m, 3 H, CH2CH3).

Analyse für: C11H10CI2O3:

Ber.: C 50,59; H 3,86 Gef.: C 50,21; H 4,79.

Beispiel 10 a-Ethylbenzoylessigsäureethylester Zu 13,2 g Monoethylmalonat werden 300 ml Tetrahydrofuran und 5 mg Bipyridyl zugegeben. Bei —70 bis — 10°C wird Butyllithium zugesetzt, bis eine rosa Färbung bestehen bleibt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf —70°C abgekühlt und mit 6,4 ml Benzoylchlorid (0,06 Mol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei -60°C werden 28,2 g (0,182 Mol) Ethyl-iodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch auf 50°C erwärmt und 90 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird das Gemisch in 500 ml Diethyläther plus 300 ml ln-Salzsäure gegossen, die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird einmal mit ln-Salzsäure, einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen erhält man 13,6 g a-Ethylbenzoylessigsäureethylester als Öl.

NMR: 8,11-7,91 (m, 2H, 0), 7,66-7,30 (m, 3H, 0), 4,35-3,96 (m, 3H, COCHCO, OCH2CH3), 2,30-1,80 (m, 2H, CH2 CH3), 1,43-0,76 (m, 6H, CHa).

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen entsprechen der Formel

H 0

Die Verbindungen können in tautomerer Form wie folgt vorliegen:

0

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646958

6

HN

H?

N-

Die Pyrimidin-Verbindungen können auch als Isocytosine bezeichnet werden, und so kann man zum Beispiel das 2-Amino-5-brom-6-fluorphenyl-4-pyrimidinol auch 5-Brom- werden: 6-m-fluorphenyl-isocytosin nennen.

11(2) +

NH

HzN NHz'

Die neuen Pyrimidine (V) können in folgender Weise aus den vorstehend beschriebenen ß-Ketoestern hergestellt

III

II (1) +III

V (X3 = X oder Xs)

OH

IV

Die Kondensation des ß-Ketoesters 11(2) mit Gua-nidin(III) kann in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol, Iso-propanol, 1-Butanol, Dimethylformamid oder dergleichen ausgeführt werden, wobei Ethanol bevorzugt wird, in Gegenwart einer Base wie eines Carbonats (zum Beispiel Natrium-carbonat oder Guanidincarbonat) oder eines Alkoxids (wie Natriumethylat) und dergleichen, in üblicher Weise unter Rückfluss. Das Produkt V (worin X3 Xi oder Xs bedeutet) wird isoliert durch Neutralisieren des Reaktionsgemischs nach beendeter Kondensation (dünnschichtenchromatogra-phisch ermittelt) mit Säure oder Kohlendioxid, Filtrieren oder Chromatographieren, wobei in konventioneller Weise vorgegangen wird.

Die Herstellung der Verbindung V (worin X3 die gleiche Bedeutung wie X4 besitzt) geht aus vom entsprechenden ß-Ketoester 11(1) und Guanidin(III), wobei man in vorstehend beschriebener Weise vorgeht und die Verbindung IV erhält. Die nachfolgende Halogenierung der Verbindung IV, zum Beispiel durch Behandlung mit N-Chlorsuccinimid in Essigsäure unter Bildung der Verbindung V, worin X3=X4=C1, oder zum Beispiel durch Behandlung mit Brom in Essigsäure unter Bildung einer Verbindung V, worin X3=X4=Br, oder zum Beispiel durch Behandlung mit einem

V (X3 = X4)

Äquivalent ln-Natriumhydroxid und anschliessend mit Jod in Chloroform, wobei man eine Verbindung V mit X3=X4=I erhält, kann durchgeführt werden zur Bildung neuer Pyrimidine V, worin X3=X4 bedeutet. Weitere Halogenierungsver-so fahren sind nachfolgend beschrieben. Die endgültigen Pyrimidine können isoliert werden durch Einengen im Vakuum, Verreiben des Rückstands mit Wasser und Abfiltrieren des Feststoffs.

55 Beispiele 11-14

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinen der Formel

7

646958

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Verfahren 1: Kondensation unter Bildung einer Verbindung IV oder V (X3=X oder Xs).

Zu 20 Millimol pulverförmigem Guanidincarbonat werden in Stickstoffatmosphäre 120 ml absolutes Ethanol und 20 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht und 50 ml Lösungsmittel werden abdestilliert. Dann wird das Gemisch auf 45°C abgekühlt und mit 40 Millimol des ß-Ketoesters (II) oder 11(2) versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion gemäss Dünnschichtchromatogramm beendet zu sein scheint. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben und es wird noch weitere 30 min am Rückfluss erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt und mit trok-kenem Kohlendioxid oder ln-wässriger Salzsäure neutralisiert. Das Gemisch wird 18 Std. auf 5°C abgekühlt und filtriert, der resultierende Niederschlag wird gründlich mit Wasser und dann mit Diethyläther gewaschen. Die Feststoffe werden bei 60°C unter Vakuum getrocknet, dabei erhält man das gewünschte Pyrimidin als weissen Feststoff. Ist das Rohprodukt nicht analytisch rein, so kann es aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert werden, zum Beispiel aus Dimethylformamid, wässrigem Ethanol und dergleichen.

Verfahren 2:

Kondensation

Die Reaktion wird durchgeführt wie unter Verfahren 1 beschrieben, jedoch wird nach der Neutralisierung (Zusatz von Kohlendioxid oder ln-Salzsäure) das wässrige Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, dann werden 100 ml Wasser und 100 ml Ethyläther zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt und bei 5°C 18 Std. stehen gelassen. Dann wird filtriert und der Feststoff wird mit Wasser und dann mit Ethyläther gut gewaschen. Trocknen und Kristallisieren erfolgen wie in Verfahren 1, wobei man das analysenreine Pyrimidin erhält.

Verfahren 3:

Bromierung (X3=Br)

Zu 15 Millimol des entsprechenden Pyrimidins werden 80 ml Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 50°C erwärmt, um Lösung zu bewirken (falls bei 22°C Feststoffe in der Lösung vorliegen, muss erwärmt werden), dann werden 0,81 ml Brom zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt und der resultierende Feststoff wird mit 150 ml heissem Wasser versetzt. Die Auf-schlämmung wird unter Rückfluss gekocht und auf 22°C abgekühlt. Die Feststoffe werden filtriert und mit Wasser gut gewaschen. Sie werden dann pulverisiert und erneut mit 150 ml Wasser, wie beschrieben, erhitzt. Dieses Verfahren wird wiederholt. Das Pyrimidin wird im Vakuumtrocken-schrank bei 60°C getrocknet, wobei man das analysenreine Material erhält. Gegebenenfalls kann aus Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert werden, wobei man Dimethylformamid langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung der Verbindung in 150 ml siedendem Wasser zugibt, bis Lösung eintritt. Durch Abkühlen und anschliessendes Filtrieren erhält man das analysenreine Material.

Verfahren 4:

Bromierung (X3=Br)

Zu 15 Millimol des entsprechenden Pyrimidins werden 80 ml Wasser und 0,66 g (16,5 Millimol) Natriumhydroxid zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann werden 0,9 ml Brom (22,62 g; 16,5 Millimol) in

50 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. kräftig gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird gut mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank 18 Std. getrocknet. Beim Umkri-5 stallisieren aus Wasser und Dimethylformamid, wie in Verfahren 3 beschrieben, erhält man das analysenreine Material.

Verfahren 5:

Jodierung (X3=I)

io Zu 15 Millimol des entsprechenden Pyrimidins werden 50 ml Wasser und 0,80 g (20 Millimol) Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50°C erwärmt, bis Lösung eintritt. Dann wird eine Aufschlämmung von 3,79 g gepulvertem Jod (15 Millimol) in 100 ml 15 Chloroform zugesetzt. Restliches Jod wird mit weiteren 30 ml Chloroform in das Reaktionsgefäss eingespült. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Std. kräftig gerührt.

Dann wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen (bis das Wasser gegen pH-Papier neutral ist), anschlies-20 send wird mit Aceton oder Ethylacetat gewaschen, bis die organische Waschlösung farblos ist. Häufig empfiehlt es sich, den Feststoff vor dem Waschen zu pulverisieren. Er wird dann bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ist das Material nicht analysenrein, so kann man es aus Wasser und 25 Dimethylformamid Umkristallisieren, indem man Dimethylformamid langsam zu einer kräftig gerührten Aufschlämmung des Pyridins in 150 ml siedendem Wasser zugibt, bis Lösung erfolgt. Beim Abkühlen, Filtrieren und Trocknen bei 60°C erhält man das analysenreine Material.

30

Verfahren 6:

Jodierung (X3=I)

Zu 1,95 Millimol des entsprechenden Pyrimidins werden 25,0 ml Eisessig und 434 mg (2 Millimol) N-Jodsuccinimid 35 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum bei 50°C zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wird gereinigt, indem man ihn mit 50 ml absolutem Ethanol unter Rückfluss kocht und auf Raumtemperatur abkühlt. Nach dem Filtrieren und Waschen 40 mit absolutem Ethanol erhält man das reine 5-Jod-pyrimidin.

Verfahren 7:

Chlorierung (X3=C1)

Zu 0,1 Mol eines 6-Arylpyrimidins werden 500 ml Eisessig 45 und 14,6 g (0,11 Mol) N-Chlorsuccinimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad VA Std. erhitzt, dann auf 22°C abgekühlt, auf 200 ml eingeengt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird mit Eisessig und dann mit Ethyläther gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrocken-50 schrank getrocknet. Ist der Feststoff nicht analysenrein, so kann man ihn aus Wasser und Dimethylformamid Umkristallisieren, indem man Dimethylformamid zu einer siedenden Aufschlämmung des Pyrimidins in 500 ml Wasser zugibt, bis Lösung erfolgt. Beim Abkühlen und Abfiltrieren erhält man 55 das analysenreine 5-Chlor-6-arylpyrimidin.

Verfahren 8:

Fluorierung (X3=F)

Die Einführung von Fluor in 5-Stellung des Pyrimidin-rings erfolgt durch Fluorierung der Verbindung IV mit Tri-fluormethylhypofluorit und anschliessende Behandlung mit Base nach dem Verfahren von M.J. Robbins und S.R. Naik, J.Am. Chem. Soc. 93,5277 (1971). Man kann auch, falls erwünscht, die Verbindung IV direkt mit dem Fluor/Pyridin-Komplex fluorieren unter Bildung einer Verbindung V, worin X3-F, wobei man dem Verfahren von H. Meinert und D. Cech, Z. Chem. 12,292 (1972) folgt.

60

65

646 958

Verfahren 9:

Herstellung einer Verbindung V (X3=CF3)

Die Herstellung einer Verbindung V, worin X3=CF3, kann erfolgen ausgehend von einer Verbindung V, worin X3=I, durch Austauschverfahren gemäss der Vorschrift von D. Cech, R. Wohlfeil und G. Efzold, Nucleic Acids Research 2, 2183 (1975) und Y. Kobayashi, I. Kumadaki und F. Yama-mato J.C.S. Chem. Comm. 536 (1977) unter Verwendung von Trifluormethyljodid und Kupferbronze. Auf gleiche Weise können die 5-Perfluoralkylpyrimidine (V, X3 = Perfluor-alkyl) unter Verwèndung von Perfluoralkyljodiden hergestellt werden.

Ferner kann man, falls erwünscht, die Trifluormethyl-oder Perfluoralkylgruppe in früherer Stufe einführen und den resultierenden Trifluormethyl- oder Perfluoralkyl-ß-ketoester dann mit dem Guanidin gemäss Verfahren 1 oder 2 kondensieren, wobei man die Verbindung V (X3=CF3 oder Perfluoralkyl) erhält. Die Herstellung eines Trifluormethyl-oder Perfluormethyl-ß-ketoesters kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise liefert die Kondensation einer Verbindung der Formel

O

und die Carbalkoxylierung unter Standardbedingungen führt zur Verbindung

XiCF

mit Vinylfluorid in Gegenwart von Antimonpentafluorid eine Verbindung der Formel

O

II

X1CCH2CF3,

5 O

II

XiCCH(CF3)C02C2H5

10

Verfahren 10:

Herstellung einer Verbindung V (X3=CH2-X4)

Die Herstellung einer Verbindung V, worin X3=CH2X4 kann unter Standardbedingungen in bekannter Weise aus 15 der entsprechenden Hydroxymethylverbindung (V, X3=CH20H) erfolgen. Dieses Zwischenprodukt wird unter Standardbedingungen aus einer Verbindung IV und Formaldehyd oder aus einem entsprechend geschützten ß-Ketoester, zum Beispiel ArCOCH(CH2OCH20)CO2Et erhalten, der 20 seinerseits aus einer Verbindung I, worin X = -CH2OCH20) bedeutet, gebildet wird. Die hydrogenolytisclie oder protoly-tische Entfernung der Benzylgruppe führt zur Verbindung V, worin X3 = CH2OH, nach Kondensation des ß-Ketoesters mit Guanidin gemäss Verfahren 1. Das resultierende 25 5-Hydroxymethylpyrimidin wird in das entsprechende 5-Halogenmethylpyrimidin in bekannter Weise überführt, entweder durch Verdrängungsreaktion mit dem entsprechenden 5-Tosyloxymethylderivat (gebildet mit Toluolsulfo-nylchlorid in Pyridin) mit Alkali- oder Erdalkalihalogeniden, 30 oder direkt nach der bekannten Methode mit Phosphin/ Tetrahalogenkohlenstoff.

Tabelle 1

X;

Cl

Br

CH3

CH3CH2

Br

Br

Cl

Verf. Nr.«

0

berechnet: gefunden^

0

berechnet: gefunden^

0

berechnet: gefunden6:

0

berechnet: gefundenb:

0

berechnet: gefundenb:

4-CH3 0-HBr berechnet:

gefunden11:

4-CH3 0

berechnet:

gefunden0:

4-C10

berechnet:

gefundenb:

3-F0

berechnet:

gefundenb:

54.19

54.64

45,13

45.20

38,36 38,46

65.65 65,52

66.95 66,63

36,59 37,48

40,38 40,32

39.96 39,92

50,12

50,16

H

3,63 3,75

3,03 3,00

2,57 2,57

5,51 5,38

6,08 5,94

2,79 3,18

3,08 3,19

2,34 2,38

2,95 2,90

18,95 19,15

15,79 15,66

13.42 13,28

20,88 20,86

19.52 19,63

11,63 12,01

12,84 12,93

13,98 14,12

17.53

17.43

Cl

Br

15,99 15,38

30,03 29,92

40,53 39,74

44,27 43,36

38,80 38,14

7,93 7,84

11.79 10,65

14.80 14,40

26,59 27,87

9

Tabelle 1 (Fortsetzung)

646 958

X3 Xi Verf. C H N F Cl Br I

Nr.a

Br

Br

CI

Br

Cl

Br

Br

Br

H

Br

Cl

Br

3-F 0

berechnet:

gefunden":

3-F 0

berechnet:

gefunden":

3-Br 0

berechnet:

gefundenb:

3-Br0

berechnet:

gefunden":

3-10

berechnet:

gefunden":

3-10

berechnet:

gefunden":

3-10

berechnet:

gefunden":

3-CHsO 0 berechnet: gefunden":

3-CH3O 0 berechnet: gefunden":

3-CH3O 0 berechnet: gefunden":

3-NO2 0

berechnet:

gefunden":

3-NO2 0

berechnet:

gefunden":

3-CF3 0

berechnet:

gefunden":

3-CF3 0

berechnet:

gefunden":

a-Naphthyl berechnet:

gefunden":

a-Naphthyl berechnet:

gefunden":

2-Furyl berechnet:

gefunden":

2-Furyl berechnet:

gefunden":

42,27 2,48 14,79 6,68 - 28,13

42,24 2,47 14,73 6,74 - 28,15

36,27 2,13 12,64 5,74 - - 38,73

36,30 2,18 12,65 5,59 - - 38,10

34,81 2,04 12,18 - - 46,32

34,78 1,78 12,15 - - 45,72

30,64 1,80 10,72 - - 20,38

30,95 1,89 11,05 - - 20,54

34,56 2,03 12,09 - 10,20

34,55 1,94 11,77 - 10,54

32.07 32,06

36.51

36.52

32,37

32.08

57,82 56,22

30.64 1,80 10,72 - - 20,39

30.86 1,94 10,90 - - 20,10

27,33 1,60 9,57 -

27,58 1,77 9,62 -

52.58 3,98 16,73 - 13,94 52,22 3,95 16,65 - 13,91

44.59 3,40 14,19 - - 26,99 44,22 3,62 14,11 - - 26,59

38.51 2,94 12,25 - 36,98

38.78 3,03 12,16 - 36,85

38,61 2,27 18,01 - - 25,68

38,71 2,23 18,23 - - 25,75

33,54 1,97 15,65 - 35,44

31,97 1,91 14,96 - 32,57

39,54 2,11 12,57 17,06 - 23,92

39.79 2,02 12,80 17,04 - 24,11

34,66 1,85 11,02 14,95 - - 33,30

34.65 1,47 11,22 14,87 - - 33,39

70.87 4,67 17,71 -70,76 4,76 17,49 -

53,18 3,19 13,29 - - 25,27

53,05 3,24 12,71 - - 25,23

45,40 2,85 19,86 - 16,75

45,53 2,87 19,56 - 17,33

37.52 2,35 16,41 - - 31,20

36.66 2,41 16,10 - - 32,39

646 958

10

Tabelle! (Fortsetzung)

Xì Xi Verf. C H N F Cl Br I

Nr.»

CHa

Br

Br

Cl

Br

Cl

Br

Br

2-Furyl 5 berechnet:

gefunden11:

a-Naphthyl 5

berechnet:

gefunden11:

a-Naphthyl 1

berechnet:

gefunden*1:

4-C10 5

berechnet:

gefunden11:

3,4-Ck 0 3

berechnet:

gefunden11:

3.4-Ch 0 5 berechnet:

gefunden11:

3.5-Ck 0 3 berechnet:

gefunden0:

3,5-Ch 0 5

berechnet:

gefunden11:

2,5-Ck 0 7

berechnet:

gefunden11:

F. 260 bis 280°C (Zersetzung)

2,5-Ck 0 3

berechnet:

gefunden11:

F. 255 bis 275°C (Zersetzung)

2,5-Ck 0 5

berechnet:

gefunden11:

F. 180-181°C

3-C10 7 berechnet:

gefunden11:

3-C10 3

berechnet:

gefunden11:

3-C10 5

berechnet:

gefunden11:

2-Pyridyl • HBr 3

berechnet:

gefunden11:

2-Pyridyl 5

berechnet:

gefunden11:

31,70 33,10

46,30 46,54

71,69 70,91

34,56 35,00

28,87 29,68

31,44 31,27

35,85 36,07

31,44 31,12

41,33 41,54

31,44 31,54

46,90

46.95

39.96 40,33

34,56 34,80

31,06 30,47

34,41 34,49

2,00 1,94

2,77 2,90

5,21 5,34

2,03 2,29

1,45 1,77

1,58 1,65

1,80 1,82

1,58 1,50

2,08 2,18

1,58 1,62

2,75 2,67

2,34 2,40

2,03 2,12

2,32 3,00

2,25 2,39

13,87 14,40

11,57 11,41

16,72 16,75

12.09 12,46

10.10 10,86

11,00 10,99

12,54 12,69

11,00 10,75

14,46 14,63

11,00 10,98

16,41 16,54

13,98 14,00

12,09 12,12

16,10 16,09

17,84 18,06

10,20 10,64

17,05 16,64

18,56 17,07

21.17

20.18

18,56 19,20

36,61 36,50

27,69 27,91

11,79 11,62

10,20 9,93

34,95 34,86

36,52 35,02

38,43 38,28

33,22 35,43

23,85 25,85

33,22 28,11

26,59 26,90

36,52 36,46

45,93 45,51

40,40

40,25

11

Tabelle] (Fortsetzung)

646 958

Xî Xi Verf. C H N F Cl Br I

Nr/'

Br

Cl

Br

Cl

Br

Cl

Br

Br

Cl

3-PyridyI

berechnet:

gefunden11:

3-Pyridyl berechnet:

gefunden11:

2-C10

berechnet:

gefunden11:

2-C10

berechnet:

gefunden11:

2-C10

berechnet:

gefunden11:

2-CH3 0

berechnet:

gefunden11:

2-CH3 0

berechnet:

gefunden11:

2-CH3 0

berechnet:

gefunden11:

2-CH3O 0 berechnet: gefunden11:

2-CH3O 0 berechnet: gefunden11:

F. 288-289°C

2-F 0

berechnet:

gefunden11:

2-F 0

berechnet:

gefunden11:

2-F 0

berechnet:

gefunden0:

40,47

39.89

34,41 34,83

46.90 46,75

40,00

49.90

34,56 34,36

56,05 55,95

47,16 47,04

40,38 40,10

52,49 52,56

44,61

44.91

42,27 42,86

36,27 36,54

50,12 49,82

2,64 2,66

2,24 2,22

2,75 2,74

2,35 2,29

2,03 2,09

4,27 4,03

3,59 3,77

3,08 3,04

4,01 4,27

3,40 3,38

2,48 2,76

2.13

2.14

1,94 3,00

20,99 21,85

17,84 18,23

16,41 16,23

13,98 14,10

12,09 12,16

17,83 17,64

15,00 14,81

12,84 12,73

16,70 16,69

14,19 14,39

14,79 14,47

12,69 12,83

17,52 17,13

27,69 27,64

11,80 11,05

10,20 10,75

26,69 28,07

15,04 15,01

28,64 29,09

14,09 13,11

26,90 26,64

40,40 40,47

35,52 34,75

38,79 39,05

5,73 5,65

38,33 38,04

14,79 14,48

Br

Cl

C2H5

4-F0

berechnet:

gefunden11:

4-F 0

berechnet:

gefunden11:

4-F 0

berechnet:

gefunden11:

4-F 0

berechnet:

gefunden11:

36,27

36.11

42,47 41,81

50.12 50,27

61,79

60,37

2,13 2,15

2,48 2,53

2,94 3,15

5,18 5,16

12,69 12,53

14,79 14,47

17,53 17,49

18,01 18,03

5,73 5,63

6,68 6,43

38,33 38,03

14,79 14,77

8,14 8,07

646 958

12

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Xi

X.

Verf. Nr.a

Cl

Br

C2H5 2-F 0

berechnet: gefundenb:

CI 3,4-Ch 0

berechnet: gefundenb:

Cl 3-NO2 0

berechnet: gefundenb:

Cl a-Naphthyl berechnet: gefundenb:

CH3CH2CH2- 0

berechnet: gefundenb:

CH2=CHCH2

Br

Cl

Cl

Br

Cl

Br berechnet: gefundenb:

2-Pyrazin 3

berechnet:

gefundenb:

2-Pyrazin 5

berechnet:

gefundenb:

2-Pyrazin 7

berechnet:

gefundenb:

2-CHaO 0 5 berechnet: gefundenb:

F. 280-281°C

3,5-(CH3O)20 7

berechnet:

gefundenb:

3,5-(CHJO)2 0 3

berechnet:

gefundenb:

3,5-(CH3O)2 0 5

berechnet:

gefundenb:

3-C2H5O 0 5 berechnet: gefundenb:

3-C2H5O 0 7

berechnet:

gefunden6:

3-n-C3H70 0 3

berechnet:

gefundenb:

3-n-C3H70 0 5

berechnet:

gefundenb:

61,79 61,59

41,33 41,79

45,04 45,11

7

61,88

61.08

1

68.09 67,84

1 (als Medikament) 68,70 68,34

35,84 35,24

30,49 30,67

42,96 43,10

38,50 39,09

51,16 51,35

44,18 43,81

38,62 37,26

40,35 40,31

54,24 49,77

48,16 47,86

42,06

42,41

5,18 5,12

2,07 2,21

2,64 2,50

3,71 3,76

6,59 6,49

5,76 5,78

2,26 2,33

1,92 2,13

2,70 2,90

2,94 3,77

4,29 4,18

3,90 3,74

3,24 3,15

3,38 3,23

4,55 4,65

4,35 4,30

3,80 3,75

18,01 17,85

14,46 14,50

21,01 20,67

15,46 15,18

18,33 18,33

18,49 18,39

26,13 26,18

22,23 22,34

31,32 31,41

12,25 12,81

14,91 14,78

12,88 13,08

11,26 11,15

11,76 12,04

15,81 14,52

12,96 12,87

11,32 11,85

8,14 7,94

36,31 32,59

13,04 12,73

29,81 29,09

40,28 40,39

15,86 15,89

36,98' 33,64

12,58 12,84

24,50 24,57

34,01 34,74

35,53 32,22

13,34 12,38

25,33

33,50

24,65

34,19

13

Tabelle 1 (Fortsetzung)

646958

Xj Xc Verf. C H N F Cl Br I

Nr."

Cl 3-n-C3H7O0 7

berechnet: 55,82 5,04 15,02 - 12,68

gefunden": 55,89 5,22 14,99 - 12,64

I 3-C2H5OC2H4O 0 5

berechnet: 41,90 4,02 10,47 - 31,63

gefunden13: 40,58 3,96 10,73 - 32,69

•' In allen Beispielen, worin X3 Halogen bedeutet, bezieht sich die angegebene Verfahrensnummer nur auf jeweilige Halogenierungsverfahren, wobei vorausgesetzt wird, dass Verfahren 1 oder 2 bereits durchgeführt wurde.

b Die meisten Produkte zeigen Schmelzpunkte, die nicht notwendig ein Unterscheidungsmerkmal der Verbindung darstellen, da Zersetzung eintritt oder der Schmelzpunkt oberhalb 200°C liegt und daher nicht genannt wurde.

Beispiel 15

2-Amino-5-brom-6-(m-chlorphenyl)-4-pyrimidinol Zu 3,13 g (15 Millimol) 2-amino-6-(m-chlorphenyl)-4-pyri-midinol werden 80 ml Eisessig zugegeben, die Lösung wird auf 80°C erwärmt und mit 0,81 ml Brom versetzt. Das Gemisch wird bei 80°C 15 min gerührt und dann auf 25°C abgekühlt, dann im Vakuum bei 40°C zur Trockene eingeengt. Der resultierende Feststoff wird unter Rückfluss mit 150 ml Wasser gekocht, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert und der Feststoff wird mit kaltem Wasser sehr gut gewaschen. Dann wird bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, worauf das Produkt trocken pulverisiert wird. Danach wird nochmals mit siedendem Wasser verrieben, schliesslich erhält man 3,90 g (86,9%) der Titelverbindung. Durch Umkristallisieren des Feststoffs aus Wasser und Dimethylformamid, wobei man das Dimethylformamid langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 3,9 g der Verbindung in 150 ml siedendem Wasser zugibt, bis Lösung eintritt, abkühlen und Filtrieren erhält man das analysenreine Material (Ausbeute 80%).

Beispiel 16

2-Amino-6-(m-chlorphenyl)-5-jod-4-pyrimidinol Zu 3,13 g (15 Millimol) 2-Amino-6-(m-chlorphenyl)-4-pyrimidinol werden 50 ml Wasser und 0,80 g Natriumhydroxid (20 Millimol) zugegeben. Das Gemisch wird erwärmt, bis das Pyrimidinol gelöst ist, und gegebenenfalls filtriert. Dann wird auf 25°C abgekühlt und es werden 3,79 g Jodpulver in 100 ml Chloroform zugegeben. Restliches Jod wird mit 30 ml Chloroform eingespült. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Std. lang mit einem Schaufelrührer bei 25°C kräftig gerührt.

Dann wird das Gemisch filtriert, der Feststoff wird mit Wasser sehr gut gewaschen, bis die Waschlösung neutral gegen Lackmus ist. Dann wird mit Aceton gewaschen, bis das Acetonfiltrat farblos ist (es empfiehlt sich, das Produkt vor dem Waschen mit Aceton zu pulverisieren). Beim Trocknen des Feststoffs bei 60°C erhält man 3,50 g (67%) 2-Amino-6-(m-chlorphenyl)-4-pyrimidinol.

Beispiel 17 2-Amino-5-jod-6-(2-furyl)-4-pyrimidinol Zu 2,65 g (15 Millimol) 2-Amino-6-(2-furyl)-4-pyrimidinol werden 50 ml Wasser und 0,72 g Natriumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 75°C erwärmt, um Lösung zu bewirken, und dann auf 25°C abgekühlt. Dann wird eine Aufschlämmung von 4,0 g (15,8 Millimol) Jodpulver in Chloroform unter kräftigem Rühren zugegeben und 25 das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, der Feststoff wird mit Wasser gut gewaschen (bis das Waschwasser gegen Lackmus neutral ist), dann wird mit Aceton gewaschen (bis die Waschlösung farblos ist) und im Vakuumtrockenschrank 30 getrocknet, wobei man 3,95 g (87%) der Titel Verbindung erhält.

Beispiel 18

35 2-Amino-5-brom-6-(2-furyl-)-4-pyrimidinol

Zu 2,65 g (15 Millimol) 2-Amino-6-(2-furyl)-4-pyrimidinol werden 50,0 ml Wasser und 0,66 g Natriumhydroxid (16,5 Millimol) zugegeben, wobei eine trübe Lösung resultiert. Die Lösung wird 30 min gerührt, dann werden 0,9 ml 40 Brom (2,62 g, 16,5 Millimol) in 20 ml Chloroform zugesetzt. Danach wird 2 Std. kräftig gerührt und dann filtriert, der Feststoff wird mit Wasser gut gewaschen (bis neutral gegen Lackmus), dann mit Aceton (bis das Aceton farblos bleibt) und bei 60°C getrocknet, wobei man 3,3 g der Titelverbin-45 dung (86%) erhält.

Beispiel 19 2-Amino-5-chlor-6-phenyl-4-pyrimidinol so Zu 1,87 g (10 Millimol) 2-Amino-6-phenyl-4-pyrimidinol werden 50 ml Eisessig und 1,46 g (11 Millimol) N-Chlor-succinimid zugegeben. Das Gemisch wird mit einem Magnet-rührer unter Stickstoff bei 90°C 2 Std. gerührt (nach weniger als 20 min ist vollständige Lösung eingetreten). Dann wird 55 die Heizquelle entfernt und die bernsteinfarbene Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und schliesslich im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der resultierende Feststoff wird nacheinander mit 5 ml Essigsäure, 50 ml Wasser, 100 ml Aceton 60 und 100 ml Diethyläther gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei man 1,40 g (63%) der Titel Verbindung erhält. Der Feststoff kann aus Ethanol und Dimethylformamid umkristallisiert werden, wobei man das Dimethylformamid zu einer heissen Aufschlämmung des 65 Pyrimidins in Ethanol zugibt, bis Lösung eingetreten ist.

Nach 18stündigem Kühlen der Lösung auf 5°C, Abfiltrieren und Trocknen erhält man das analysenreine 2-Amino-5-chlor-6-phenyl-4-pyrimidinol.

646958

14

Beispiel 20 2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit 21,4 g (0,113 Mol) 2-Amino-6-phenyl-4-pyrimidinol, 200 ml Wasser, 500 ml Chloroform, 5,6 g Natriumhydroxid und 5 28,8 g Jod, so erhält man 29,0 g (78%) 2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol.

Beispiel 21

2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol, Zinksalz io

Zu 1,56 g (5 Millimol) 2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimi-dinol in 15 ml Methanol werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur 1,1 ml einer 25%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol zugegeben. Nach 5 min werden 340 mg (2,5 Millimol) wasserfreies Zinkchlorid iS zugesetzt und nach 1 Std. wird die heterogene Lösung zur Trockene eingeengt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und filtriert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C . 18 Std. getrocknet. Man erhält als Produkt einen weissen Feststoff vom F. 285°C. 20

Die Erfindung betrifft ferner neue pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Verhütung oder Behandlung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Produktion in vivo und in vitro (Gewebekulturen).

Die Erfindung betrifft Zubereitungen und Mittel zur Her- 2s beiführung der Interferon-Produktion und/oder zur Verhütung oder Behandlung von Virusinfektionen mittels einer Verbindung der Formel

(Ai)

worin Xi und Xi die vorstehend angegebene Bedeutung ohne Bedeutungseinschränkungen besitzen und die hier als 6-Aryl-pyrimidine beziehungsweise in folgender Beschreibung als «Wirkstoffe» bezeichnet werden, oder ihrer pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.

Geeignete pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze sind zum Beispiel das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat und dergleichen. Diese Salze können in gleicher Weise wie die Basen eingesetzt werden.

Man kann eine Virusinfektion vorbeugend oder heilend behandeln und die Interferon-Produktion in vivo erhöhen, indem man die Wirkstoffe einem geeigneten Wirt verabreicht. Unter «Wirt» werden Interferon produzierende Tiere verstanden, das heisst lebensfähige Tiere, die zur Interferon-Produktion befähigt sind. Das Wirtstier kann warmblütig sein wie die Säugetiere, zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen, Rinder, Schweine, Hamster, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Pferde, Ziegen, Schafe, Affen und Menschen, ferner kann es sich um Vögel handeln wie Hühner, Enten, Truthühner, Tauben, Wellensittiche und Kanarienvögel. Die Verabreichung kann parenteral erfolgen, wie zum Beispiel subkutan, intramuskulär, intradermal, intraperitoneal, intrathekal, intravenös oder lokal, vorzugsweise auf eine Schleimhaut wie zum Beispiel intranasal, pharyngolaryngeal, bronchial, broncholial, intravaginal, rektal oder okular. Ferner kann die Verabreichung durch Implantation vorgenommen werden. Alternativ oder gleichzeitig kann der

40

45

55

65

Wirkstoff auf oralem Weg gegeben werden, welcher eine bevorzugte Art der Verabreichung zur Interferon-Bildung ist. In der Praxis empfiehlt es sich, den Wirkstoff oral, intranasal, topisch, lokal, subkutan oder intramuskulär zu geben.

Die Herbeiführung der Interferon-Produktion durch Verabreichung eines Wirkstoffs wird nachgewiesen durch anerkannte Interferon-Testmethoden wie die Plaque-Eindäm-mung, vergleiche Finter, Interferons and Interferon Indu-cers, (1973). Das durch Verabreichung eines Wirkstoffs gebildete Interferon kann auch nachgewiesen werden durch den Schutz, den Wirtstier oder Gewebekulturen gegen Virusangriff erwerben.

Die Verabreichung der Wirkstoffe ist auch prophylaktisch und therapeutisch brauchbar zur Verhütung und Behandlung von Virusinfektionen. So eignen sich zum Beispiel pharmazeutische Zubereitungen, die die Wirkstoffe enthalten, zur Prophylaxe oder Behandlung von Menschen und Tieren, die durch Viren infiziert sind oder infiziert zu werden drohen, zum Beispiel durch Hepatitis-Virus, Rötel-Virus, Grippeoder Enzephalitis-Viren (das heisst Arboviren wie Pferdeen-zephalitis-Virus, Semliki Forest Virus), Herpes-Viren (Typ 1 oder 2 von Herpes simplex-Virus, Cytomagalovirus, Vari-cella-Zoster und Virus der infektiösen Rhinotracheitis bei Rindern), Tollwutviren, Enteroviren (Picornavirus, Echovirus, Coxsackie-Virus) Parainfluenz-Viren, Viren bei Atem-Synzytium, Sendai-Virus, Viren von Kinderlähmung und Gelbfieber, Epstein-Barr-Virus (infektiöse Mononucleose), Pockenvirus, Dengue-Virus, übliche Erkältungsviren (Rhinovirus, Coronavirus und dergleichen), Adenovirus, Polyomavirus, Papovavirus, RNA-Tumorviren (zum Beispiel Leukämie-Virus bei Katzen, Leukosevirus und Sarkomvirus bei Vögeln), B-Virus, Aleutian'sche Krankheit bei Nerzen, Arena-Virus, Blauzungen-Virus bei Schafen, Virus der diar-rhöischen Magenschleimhautkrankheit bei Rindern, Staupe-Virus, Hepatitis-Virus und Herpesvirus von Hunden, Virus, der bei Pferden zum Abort führt, Virus der infektiösen Anämie bei Pferden, Pockenvirus bei Hühnern, Choleravirus bei Schweinen, Marek's Krankheit, Enteritisvirus bei Nerzen, Virus der Newcastle-Krankheit, Enterovirus bei Schweinen, Pseudotollwut-Virus, Viren von Fuss- und Mundkrankheiten, Reovirus und alle anderen Viren oder durch Viren verursachten Krankheiten (zum Beispiel langsam fortschreitende Krankheiten, die durch Viren verursacht sein können wie die Multiple Sklerose), die auf die Antiviruswirkung von Interferon oder die erfindungsgemässen Antivirusmittel ansprechen.

Bevorzugte Verbindungen sind:

2-Amino-5-jod-6-(3-bromphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-ethoxyethylphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(2-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinoI,

2-Amino-5-brom-6-(2-pyridyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3,4-dichlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(a-naphthyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-nitrophenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-nitrophenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-trifluormethylphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-ethyl-6-phenyl-4-pyrimidinoI,

2-Amino-5-brom-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-propyloxyphenyl)-4-pyrimidinol,

oder deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.

Ausser der beschriebenen Antivirus-Wirkung und Wirkung auf die Interferon-Produktion besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen Immunoregulatorische Wirkung; die Verbindungen erhöhen zum Beispiel die Antikörper-Bil-dung und vermindern die aufgeschobene Überempfindlichkeit, sie sind brauchbar zur Behandlung von Parasitenkrankheiten, bei der Abstossung von Organtransplantaten und Hauttransplantaten und bei Immunfehlern, einschliesslich solchen, die als Nebenwirkung einer Therapie mit cytotoxi-schen Mitteln oder einer Bestrahlung auftreten.

Die zu verabreichende Dosis hängt von der gewünschten Interferon-Menge, der Virusinfektion, dem zu behandelnden Tier, seinem Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, der Art gleichzeitiger weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Verabreichung, dem therapeutischen Index und der Verträglichkeit ab.

Beim Dosierungsschema zur Vorbeugung verschiedener Krankheiten, die auf Viren zurückgehen, muss Sorgfalt angewandt werden. Da der Mechanismus der Antivirus-Wirkung der erfindungsgemässen Pyrimidine über die Interferon-Produktion und andere Wirkungen geht, zum Beispiel direkte Antivirus-Wirkung oder Immunmodulation, muss die Art der zu behandelnden Krankheit in Betracht gezogen werden, der Zustand des Patienten und die Art der Ursache (empfindlich auf die Antivirus-Wirkung von Interferon). Der Verabreichungsweg des Wirkstoffs hängt von solchen Kriterien ab. Zum Beispiel wird eine Infektion des oberen Atmungstrakts am wirksamsten behandelt durch intranasale Verabreichung, während systemische Infektionen wirksamer durch systematische Injektion bekämpft werden.

Auch der Zeitpunkt der Wirkstoffverabreichung kann bei der Ausübung einer Antivirus-Wirkung wichtig sein. Es ist hinreichend nachgewiesen, (Stringfellow, D. A., Antimicro-bial Agents and Chemotherapy, 11:934-992 (1977) dass die Fähigkeit von Tieren zur Interferon-Produktion als Reaktion auf Mittel, die die Interferon-Synthese stimulieren, beeinträchtigt wird, falls diese Mittel in häufigen (täglichen) Dosen gegeben werden. Im Gegensatz dazu bleiben die Tiere bei weniger häufiger Verabreichung (einmal wöchentlich) reaktionsfähig auf jede Injektion des Stimulans (Stringfellow, D.A. und S.D. Weed, Am. J Vet. Research, 38:1963-1967 (1977). Da Interferon einen intrazellulären Antivirus-Zustand vermittelt, der noch mehrere Tage bestehen bleibt, nachdem das Interferon aus dem Kreislauf verschwunden ist, sollte sich eine derartige Behandlung (zum Beispiel einmal wöchentlich) eignen zur Behandlung von Infektionen, die durch auf Interferon ansprechende Viren verursacht sind. Einige Viren reagieren jedoch weniger empfindlich auf Interferon, doch besitzen die erfindungsgemässen Pyrimidine auch eine von der Fähigkeit zur Herbeiführung der Interferon-Produktion getrennte Antivirus-Wirkung, und Dosierungsschemen, die geeignete Wirkstoffmengen im Kreislauf oder Gewebe aufrechterhalten, wären bei Behandlung und Vorbeugung gegen derartige Infektionen geeigneter. Zum Beispiel reagiert der Herpes simplex-Virus (HSV-1) Typ 1 nicht so empfindlich auf Interferon wie andere Viren, zum Beispiel Semliki forest-Virus (SFV). Trotzdem können Infek646958

tionen durch beide Viren HSV-1 und SFV bei Mäusen mit Erfolg durch Verabreichung von 2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol unterdrückt werden. Zur wirksamen Bekämpfung von HSV-1 muss der Wirkstoff jedoch zweimal täglich 3 Tage nacheinander verabreicht werden, während eine Wirkung gegen SFV mit einer einzigen Injektion einmal wöchentlich erreicht wird. Die Dosierung muss daher sorgfältig erfolgen unter Berücksichtigung des Zustandes des Patienten, der Art des Krankheitsvorgangs und der pharmakologischen Eigenschaften des verwendeten Wirkstoffs.

Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen dient auch zur Veränderung des Immunoregulatorischen Systems eines Wirtstieres. Die Verabreichung eines Wirkstoffs erhöht die Antikörperbildung und kann verwendet werden zur Behandlung von erworbener oder angeborener Hypo-y-globulinämie, zur Vermehrung natürlicher Killerzellen und zur Behandlung verschiedener Formen von Krebs, zur Aktivierung von Makrophagen und zur Behandlung oder Vorbeugung bei intrazellulären oder extrazellulären Infektionen durch Parasiten, einschliesslich Bakterien und Protozoen, zur Vermehrung hämatopoetischer Stammzellen in Knochenmark und Milz und zur Behandlung oder Verhütung aplastischer Anämie, ferner kann damit die Erzeugung allospezifischer Killerzellen vermindert werden und die Verbindungen können verwendet werden, um die Abstossung von Organ- und Hauttranplantaten zu verhindern.

Die Dosen zu verabreichender Wirkstoffe können betragen:

intravenös 0,1 bis etwa 50 mg/kg;

intraperitoneal 0,1 bis etwa 200 mg/kg;

subkutan 0,1 bis etwa 150 mg/kg;

intramuskulär 0,1 bis etwa 150 mg/kg;

oral 0,1 bis etwa 400 mg/kg;

und vorzugsweise etwa 1 bis 200 mg/kg, durch intranasale Einführung 0,1 bis etwa 50 mg/kg und in Aerosolen 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht.

Bezogen auf die Konzentration, kann ein Wirkstoff in pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung zur lokalen Anwendung auf die Haut, intranasal, pharyngolaryngeal, bronchial, broncholial, intravaginal, rektal oder im Auge in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50% (Gewicht/ Gewicht) des Mittels, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 20% vorliegen, bei parenteraler Verwendung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 50% (Gewicht/Volumen) und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 20%. Die erfindungsgemässen Mittel werden vorzugsweise zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosiseinheiten angeboten, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Suppositorien, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, sterile nicht-parenterale Lösung oder Suspensionen, orale Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, die geeignete Mengen eines Wirkstoffs enthalten.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten zubereitet werden.

Pulver werden einfach hergestellt, indem man den Wirkstoff auf hinreichend feine Grösse vermahlt und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel vermischt. Das Verdünnungsmittel kann ein essbares Kohlehydratmaterial wie Lactose oder Stärke sein. Zweckmässig wird ein Süssstoff oder Zucker und ein aromatisierendes Öl zugesetzt.

Kapseln werden hergestellt, indem man, wie vorstehend beschrieben, ein Pulvergemisch zubereitet und dieses in Gelatinehüllen einfüllt. Als Hilfsmittel beim Füllen dient ein Gleitmittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder dergleichen, das dem Pulvergemisch vor dem Einfüllen der Kapseln zugesetzt wird.

15

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 958

16

Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Umkapselung einer Aufschlämmung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Pflanzenöl, flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl oder einem Triglycerid hergestellt.

Tabletten werden erhalten, indem man ein Pulvergemisch zubereitet, dieses granuliert, ein Gleitmittel zusetzt und zu Tabletten verpresst. Das Pulvergemisch wird hergestellt, indem man den entsprechend zerkleinerten Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel oder Grundstoff wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat oder dergleichen vermischt. Das Pulvergemisch kann granuliert werden, indem man mit einem Binder wie Maissirup, Gelatinelösung, Meth-ylcelluloselösung oder Gummiacacia benetzt und das Gemisch durch ein Sieb streicht. Statt zu granulieren, kann man das Pulvergemisch stückig machen, das heisst durch die Tablettiermaschine laufen lassen und die resultierenden unvollkommen aussehenden Tabletten in Stückchen brechen. Diese Stückchen können mit Gleitmittel versehen werden, um ein Ankleben an den Tablettenformen zu vermeiden, wobei man zu diesem Zweck Stearinsäure, ein Stearinsäuresalz, Talkum oder Mineralöl verwendet. Das mit Gleitmittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst.

Die Tabletten werden mit Vorteil mit einem Schutzüberzug ausgestattet, der aus einer Abdichtungsschicht oder ätherischen Schicht aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylcellulose und einem Glanzüberzug aus Carnauba-wachs besteht.

Flüssige Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen können hergestellt werden, bei denen ein Teelöffel eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Träger zusammen mit Zucker, Aromen und Konservierungsmitteln zu einem Sirup vereinigt werden. Ein Elixier wird hergestellt unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen Trägers und geeigneter Süssstoff und Aromen. Suspensionen werden aus den unlöslichen Formen mit einem geeigneten Träger unter Zuhilfenahme eines Suspendiermittels wie Gummi acacia, Traganth, Methylcellulose und dergleichen erhalten.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten hergestellt unter Verwendung eines Wirkstoffs und eines sterilen Trägers, wobei Wasser bevorzugt wird. Der Wirkstoff kann, je nach Form und Konzentration, im Träger suspendiert oder gelöst sein. Zur Herstellung von Lösungen wird der wasserlösliche Wirkstoff in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Einfüllen in geeignete Ampullen durch Filtration sterilisiert. Zweckmässig werden Hilfsmittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Parenterale Suspensionen werden praktisch auf gleiche Weise hergestellt, wobei der Wirkstoff im Träger nicht gelöst, sondern suspendiert wird und man die Sterilisierung nicht durch Filtration vornehmen kann. Der Wirkstoff kann sterilisiert werden durch Einwirkung von Ethylenoxid vor der Suspendierung im sterilen Träger. Zweckmässig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel dem Gemisch beigegeben, um gleichmässige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.

bevorzugt wird; ferner kann die intranasale Einführung mit Schnupfpulver vorgenommen werden.

Der Wirkstoff kann auch einem Tierfutter beigemischt werden. Zweckmässig werden die Wirkstoffe in Form eines s Futtervorgemisches zubereitet. Das Futtervorgemisch kann den Wirkstoff zusammen mit einem essbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel wie Stärke, Hafermehl, Weizenmehl, Calciumcarbonat, Talkum, Fischmehl oder ähnlichen nicht-toxischen, oral zuträglichen pharmazeutischen Verdün-lo nungsmitteln enthalten. Das Vorgemisch wird dann dem normalen Futter zugegeben.

Bei der Verwendung in Aerosolen wird der Wirkstoff in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter eingefüllt, zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treib-15 mittel wie Dichlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, zusammen mit üblichen Hilfsstoffen wie Co-Lösungsmitteln und Netzmitteln, je nach Bedarf.

Unter «Dosiseinheit» werden in vorliegender Beschrei-20 bung physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die als eine Dosis für menschliche oder tierische Patienten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die auf die gewünschte therapeutische Wirkung berechnet ist, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeu-25 tischen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Vorschriften für die erfindungsgemässen neuen Dosiseinheiten werden diktiert durch und sind direkt abhängig von (a) den einmaligen Eigenschaften der Wirkstoffe und dem jeweils zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den von der Galenik vorgege-30 benen Begrenzungen bei der Formulierung eines derartigen Wirkstoffs zur therapeutischen Verwendung beim Menschen. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäss der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Teelöffelmengen, Esslöffelmengen, Tropfen, 35 Ampullen, Mehrfache dieser Einheiten und weitere vorliegend beschriebene Formen.

Die zur Interferon-Produktion und als Antivirusmittel zu verwendenden erfindungsgemässen Wirkstoffe können leicht in Dosiseinheiten formuliert werden unter Verwendung phar-40 mazeutischer Begleitstoffe, die bekannt sind und nach bekannten Methoden hergestellt werden. Folgende Präparate sind beispielhaft für die Herstellung erfindungsgemässer Dosiseinheiten, jedoch nicht als Begrenzung zu betrachten.

45 Beispiel 22

Harte Gelatinekapseln

1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 100 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden aus folgenden Bestandteilen herge-50 stellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol, mikronisiert, 100 g

Lactose 100 g

55 Maisstärke 20 g

Talkum 20 g

Magnesiumstearat 2 g

Neben oraler und parenteraler Verabreichung kann auch rektal und vaginal verabreicht werden. Ein Wirkstoff kann durch Suppositorien abgegeben werden. Als Träger kann ein 60 Produkt verwendet werden, das einen Schmelzpunkt etwa bei Körpertemperatur besitzt und leicht löslich ist. Beispielsweise können Kakaobutter oder verschiedene Polyethylenglycole (Carbowachse) als Träger dienen.

Zur intranasalen Einführung werden flüssige Dosierungseinheiten hergestellt unter Verwendung eines Wirkstoffs und eines geeigneten pharmazeutischen Trägers, wobei Wasser

65

Das mit Hilfe eines Mikronisators fein zerkleinerte 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol wird den anderen feinpulverigen Bestandteilen zugesetzt, dann wird sorgfältig gemischt und in üblicher Weise in die Kapseln eingefüllt.

Diese Kapseln sind brauchbar zur Verhütung oder Behandlung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Produktion durch orale Verabreichung von ein oder zwei Kapseln ein- bis viermal täglich.

Die Kapseln sind auch brauchbar zur Verhütung oder

Behandlung bei der Abstossung von Hauttransplantaten, wobei man 1 oder 2 Kapseln ein- bis viermal täglich verabreicht.

Auf obige Weise können auch Kapseln hergestellt werden, die das 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol in Mengen von 50,250 bzw. 500 mg enthalten, wobei man die vorstehend angegebenen 100 g Wirkstoff durch 50,250 bzw. 500 g ersetzt.

Beispiel 23

Weiche Gelatinekapseln

Einteilige weiche GelatineVapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 250 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyri-midinol (mit Hilfe eines Luftmikronisators fein zerkleinert) werden hergestellt, indem man zunächst den Wirkstoff in 0,5 ml Maisöl suspendiert und dann in obiger Weise zu Kapseln verarbeitet.

Die Kapseln eignen sich zur Verhütung oder Behandlung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Produktion bei oraler Verabreichung von 1 bis 2 Kapseln ein-bis viermal täglich.

die Kapseln eignen sich auch zur Verhütung oder Behandlung von Bakterieninfektionen, insbesondere intrazellulärer Bakterieninfektion, wobei orale Verabreichung von 1 oder 2 Kapseln ein- bis viermal täglich erfolgt.

Beispiel 24

Tabletten

1000 Tabletten mit jeweils 500 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol 500 g

Lactose 75 g

Maisstärke 50 g

Magnesiumstearat 4 g

Flüssiges Petrolatum, mirkonisiert 5 g

Das mit Hilfe eines Luft-Mikronisators fein zerkleinerte 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol wird mit den anderen Bestandteilen sorgfältig vermischt und stückig gemacht. Die Stücke werden zerkleinert, indem man das Gemisch durch ein Sieb mit 0,99 mm lichter Maschenweite drückt. Die resultierenden Stückchen werden dann zu Tabletten verpresst, wobei jede Tablette 500 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol enthält.

Diese Tabletten eignen sich zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Bildung, wobei 1 oder 2 Tabletten ein- bis viermal täglich oral verabreicht werden. Tabletten eignen sich auch zur Behandlung von Hypo-y-globulinämie bei oraler Verabreichung von 1 bis 2 Tabletten ein- bis viermal täglich.

Auf obige Weise können Tabletten mit 250 und 100 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol hergestellt werden, indem man die vorstehend verwendeten 500 g durch 250 bzw. 100 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimi-dinol ersetzt.

Beispiel 25 Suspension zur oralen Verabreichnung 100 ml einer wässrigen Suspension zur oralen Verwendung, wovon 1 Teelöffel (5 ml) 500 mg 2-amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol enthält, werden aus folgenden Komponenten hergestellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol, mikronisiert 100 g

Zitronensäure 2 g

646958

Benzoesäure 1 g

Rohrzucker 700 g

Traganth 5 g

Zitronenöl 2 g s entionisiertes Wasser auf 1000 ml

Zitronensäure, Benzoesäure, Rohrzucker, Traganth und Zitronenöl werden in ausreichend Wasser für 850 ml Suspension dispergiert. Das mit Hilfe eines Luft-Mikronisators fein-io teilig gemachte 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimi-dinol wird in den Sirup eingerührt, bis gleichmässige Verteilung erfolgt ist. Mit Wasser wird auf 1000 ml aufgefüllt.

Das so erhaltene Gemisch eignet sich zur Vorbeugung oder Verhütung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der 15 Interferon-Produktion bei einer Dosis von 1 Esslöffel (15 ml) dreimal täglich. Das Gemisch eignet sich auch zur Behandlung der aplastischen Anämie, wobei eine Dosis von 1 Esslöffel (15 ml) dreimal täglich gegeben wird.

20 Beispiel 26

Eine sterile wässrige Suspension zur parenteralen Injektion, die in 1 ml 300 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol enthält, wird aus folgenden Stoffen hergestellt:

25 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol,

mikronisiert 300 g

Polysorbat 80 5 g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben 0,17 g

30 Wasser für Injektionszwecke auf 1000 ml

Sämtliche Bestandteile, mit Ausnahme des 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinols, werden in Wasser gelöst und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Zur 35 sterilen Lösung wird das sterilisierte 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol zugesetzt, das mit Hilfe eines Luft-Mikronisators fein zerkleinert wurde. Die fertige Suspension wird in sterile Ampullen gefüllt und diese werden verschlossen.

40 Die Zubereitung eignet sich zur Vorbeugung und Verhütung von Virusinfektionen und zur Einleitung der Interferon-Produktion bei Verwendung in einer Dosis von 1 ml dreimal täglich. Die Formulierung eignet sich auch zur Behandlung von Hypo-y-globulinämie bei Verwendung in einer Menge 45 von 1 ml dreimal täglich.

Beispiel 27 Rektal- und Vaginal-Suppositorien 1000 Suppositorien von jeweils 2,5 g Gewicht mit 150 mg so 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol,

mikronisiert 150 g

55 Propylenglycol 150 g

Polyethylenglycol 4000 auf 2500 g

Das2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol wird mit einem Luft-Mikronisator fein zerkleinert und dem 60 Propylenglycol zugesetzt und das Gemisch wird in einer Kolloidmühle homogenisiert. Das Polyethylenglycol 4000 wird geschmolzen und unter Rühren wird langsam die Propylen-glycoldispersion zugegeben. Die Suspension wird mit 40°C in ungekühlte Formen gegossen. Das Gemisch wird abkühlen 65 und verfestigen gelassen und dann aus der Form entnommen, jedes Suppositorium wird in Folie eingewickelt.

Die Suppositorien werden rektal oder vaginal eingeführt zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und

17

646 958

.18

Herbeiführung der Interferon-Bildung. Sie können auch rektal oder vaginal zur Behandlung von Bakterieninfektionen eingesetzt werden.

Beispiel 28 Intranasale Suspension

1000 ml einer sterilen wässrigen Suspension zur intranasalen Anwendung, die pro Milliliter 150 mg2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol,

mikronisiert 150 g

Polysorbsat 80 5 g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben 0,17g entionisiertes Wasser auf 1000 ml

Alle Komponenten, mit Ausnahme des 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinols, werden in Wasser gelöst und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Zur sterilen Lösung wird das sterilisierte 2-Amino-5-brom-6-m-fluor-phenyl-4-pyrimidinol zugesetzt, das mit Hilfe eines Luft-Mikronisators fein zerkleinert worden ist. Die Suspension wird aseptisch in sterile Behälter gefüllt.

Die so erhaltene Zubereitung eignet sich zur Vorbeugung und Behandlung von Virusinfektionen und zur Einleitung der Interferon-Bildung durch intranasale Einführung von 0,2 bis 0,5 ml ein- bis viermal täglich. Die Zubereitung eignet sich auch zur Behandlung intrazellulärer Bakterieninfektionen, wobei man 0,2 bis 0,5 ml ein- bis viermal täglich einführt.

Beispiel 29

Tierfutter

1000 g eines Futtervorgemischs werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol 20 g

Sojabohnenmehl 400 g

Fischmehl 400 g

Weizenkeimöl 50 g

Sorghum-Melasse 130 g

Die Bestandteile werden vermischt und zu Pellets verpresst.

Das Vorgemisch kann direkt an Labortiere, das heisst Ratten und Mäuse, verfüttert werden, zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und Herbeiführung der Interferon-Bildung und zur Vorbeugung oder Behandlung intrazellulärer Parasiteninfektionen.

Bei grossen Tieren kann das Vorgemisch dem üblichen Futter in berechneter Weise zugesetzt werden, so dass man die gewünschte Dosis an 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol erzielt. Beispielsweise wird 1 Teil Vorgemisch zu 2,5 Teilen eines gewöhnlichen Katzenfutters zugegeben, wobei man die gewünschte Dosis von 200 mg/kg/Tag bei einer Katze von 2,5 kg Gewicht erzielt.

Die Beispiele 30 bis 33 zeigen, dass der Wirkstoff auch in unverdünnter, reiner Form vorliegen kann bei lokaler Verwendung auf die Haut, bei intranasaler, pharyngolaryngealer, bronchialer, broncholialer oder oraler Verabreichung.

Beispiel 30

Pulver

500 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden mit einem Luft-Mikronisator fein zerkleinert, das Pulver wird in einen Schüttbehälter gefüllt.

Obiges Präparat eignet sich zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und Herbeiführung der Interferon-Bildung durch lokale Applikation ein- bis viermal täglich. Das Pulver eignet sich ferner zur Vorbeugung oder • Behandlung von Infektion durch Protozoen durch orale Verabreichung von 1 oder 2 Pulvermengen in einem Glas Wasser ein- bis viermal täglich.

Beispiel 31

Pulver zur oralen Verwendung

1000 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden mit einem Luft-Mikronisator fein zerkleinert, dann wird die Gesamtmenge in Portionen von 250 mg verpackt.

Diese Pulver eignen sich zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Bildung bei oraler Verabreichung von 1 oder 2 Pulverpäckchen in einem Glas Wasser ein- bis viermal täglich. Das Pulver eignet sich auch zur Vorbeugung oder Behandlung von Metastasen nach Brustamputation, wobei 1 bis 2 Päckchen ein- bis viermal täglich gegeben werden.

Beispiel 32

Verabreichung durch Schnupfen

1000 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol werden mit einem Luft-Mikronistor fein zerkleinert.

Dieses Produkt eignet sich zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen und Einleitung der Interferon-Bil-dung bei Inhalierung von 30 bis 75 mg ein- bis viermal täglich.

Beispiel 33

Harte Gelatinekapseln

1000 g zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung mit jeweils 100 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluor-phenyl-4-pyrimidinol werden aus 100 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol hergestellt.

Das2-Amino-5-brom-6-m-fTuorphenyl-4-pyrimidinol wird mit einem Luft-Mikronisator fein zerkleinert und in üblicher Weise in die Kapseln gefüllt.

Diese Kapseln eignen sich zur Vorbeugung oder Verhütung von Virusinfektionen und zur Herbeiführung der Interferon-Bildung bei oraler Verabreichung von 1 oder 2 Kapseln ein- bis viermal täglich.

Auf obige Weise werden weitere Kapseln hergestellt, die 50,250 bzw. 500 mg 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol enthalten, wobei man die vorstehend verwendeten 100 g 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinol durch 50,250 bzw. 500 g der Substanz ersetzt.

Beispiel 34

Nach den Verfahren der Beispiele 22 bis 33 werden Zubereitungen hergestellt, indem man die in diesen Beispielen verwendete freie Base durch äquivalente Mengen pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze des 2-Amino-5-brom-6-m-fluorphenyl-4-pyrimidinols ersetzt.

Beispiel 35

Nach den Verfahren der Beispiele 22 bis 34 werden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, indem man die dort verwendeten Wirkstoffe ersetzt durch äquivalente Mengen der Verbindungen

2-Amino-5-jod-6-(3-bromphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-ethoxyethylphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(2-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

646958

2-Amino-5-jod-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-chlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(2-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-fluorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chIor-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-methoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(2-pyridyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(a-naphthyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3,4-dichlorphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-nitrophenyl)-4-pyrimidinoI,

2-Amino-5-jod-6-(3-nitrophenyI)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-jod-6-(3-trifluormethylphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-ethyl-6-phenyl-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-brom-6-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-pyrimidinol,

2-Amino-5-chlor-6-(3-propyloxyphenyl)-4-pyrimidinol,

oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze oder der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze. Diese Zubereitungen eignen sich zur Vorbeugung und Verhütung von Virusinfektionen und Herbeiführung der Interferon-Produktion bei Verabreichung in der in den Beispielen 22 bis 34 s beschriebenen Weise.

Versuch A

Interferon-Bildung bei Katzen io Die Katzen erhielten oral die Verbindung 2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol. Der Wirkstoff wurde in Car-boxymethylcellulose suspendiert in Mengen von 50,100 oder 200 mg/ml und 1 ml wurde pro kg Körpergewicht verabreicht. Die Katzen wurden periodisch nach der Wirkstoffver-15 abreichung entblutet, das Serum wurde gesammelt und an Nierenzellen auf Katzeninterferon getestet unter Verwendung eines Tests auf Plaque-Verminderung (siehe Stringfellow and Weed, Am. J. Vet. Res. m Bd. 30, S. 1963-1967 (1977). Wie aus folgender Tabelle 2 ersichtlich, bewirkte der 20 Wirkstoff hohe Interferon-Spiegel im Serum, woraus zu entnehmen ist, dass es sich um ein wirksames Antivirusmittel für Katzen handelt.

Tabelle 2

Interferon-Spiegel im Serum (Einheiten pro Milliliter) nach oraler Verabreichung von 2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol

Dosis (mg/kg)

Katze Stunden nach Wirkstoffverabreichung

12

200

A

_*

10200

1300

320

B

-

5 100

2 600

1300

100

A

-

640

320

80

B

-

20 500

10200

50

A

-

640

320

80

B

-

1280

80

80

Placebo**

A

-

-

-

-

B

-

-

-

-

bedeutet I Liter mit weniger als 50 Einheiten/ml mit Placebo behandelte Tiere erhielten den Träger (1 ml/kg) ohne Wirkstoff

ND = nicht ermittelt

Versuch B

Behandlung und Verhütung einer Infektion des Atmungstrakts bei Rindern.

Kälber erhielten durch intranasale Einführung die Verbindung 2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol in einer Menge von 1 g pro Kalb einmal täglich 6 Tage hintereinander, beginnend entweder 12 Std. vor oder 6 Std. nach intranasaler Infektion durch infektiösen Rhinotracheitis (IBR)-Virus. Täglich wurden Nasenabstriche gesammelt zur Bestimmung der Virenmengen, und 3 Wochen nach der Infektion wurden sämtliche Kälber geschlachtet und autop-siert. Das Ausmass der Pneumonie wurde durch Grobuntersuchung bestimmt. Mit einem Bewertungssystem von 0 bis 5 wurde jeder Lungenlappen auf das Ausmass der Pneumonie untersucht. Die Bewertung 0 wurde gegeben, wenn jeder Lungenlappen keine Pneumonieschäden zeigte, die Bewertung 5 bei vollständiger Lappenverfestigung. Jede Lunge hat 7 Lappen, woraus ein Maximalwert für die Bewertung pro Lunge von 35 resultiert. Die in Tabelle 3 enthaltenen Werte zeigen, dass der Wirkstoff die Schwere der Infektion sowohl bei therapeutischer Verwendung (6 Std. nach der Infektion) als auch bei prophylaktischer Verwendung (12 Std. vor der Infektion) herabsetzt. Die Virusmengen in der Nase ent-50 sprachen der Entwicklung der Lungenentzündung.

Tabelle 3

Behandlung

Kälber/

Lungenschädigung

55

Gruppe

(Punkte)

12 Std. vor Infektion

4

2,0

6 Std. nach Infektion

4

5,0

Placebo gegeben beginnend

60 12 Std. vor Infektion

4

14,0

Versuch C

Analog den Versuchen A und B werden mit Zubereitungen 6s gemäss den Beispielen 22 bis 35 Virusinfektionen verhütet oder geheilt und die Interferon-Produktion herbeigeführt.

B

Claims (4)

1. 646 958

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

   H

   H2N

   X3 einen der für X, X4 oder Xs definierten Reste, wobei X4 Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Xs einen Mono-, Di- oderTri-halogenmethyl- oder einen Mono-, Di- oder Trifluorethyl-oder Perfluorpropylrest und X einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, den 2-Propinyl- oder 2-Propenylrest bedeuten, und

   Xi a) den Phenylrest, jedoch dann nicht, wenn X3 Brom oder X bedeutet,

   b) einen monosubstituierten Phenylrest der Formel worin einer der Reste R, Ri, R2, R3 und R4 verschieden von Wasserstoff ist und R oder R4 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Nitro-gruppe, Ri oder R3 Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Nitro-gruppe, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, einen Alkoxyethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, oder einen Rest der Formel

   ^Rs

   "KR.

   worin R5 und Re, die gleich oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer

   Formen, den Benzylrest oder zusammenmitdem -NC^

   einen gesättigten azacyclischen Rest -N^^Cn-, worin n'

   die Zahl 3,4,5 oder 6 bedeutet, oder einen Dialkyl-substitu-ierten azacyclischen Rest, worin jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, einschliesslich isomerer Formen, bedeuten, und R2 Chlor, Fluor, Brom, Jod oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,

   c) einen disubstituierten Phenylrest der Formel

   R

   R

   worin jeweils zwei der Reste R, Ri, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden sind, gleich oder verschieden sind und Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten,

   d) einen Trihalogen-substituierten Phenylrest, der als Halogen Chlor, Brom, Jod oder Fluor aufweist,

   e) einen a-Naphthylrest oder Formel worin R7 ein Substituent an einem der beiden Ringe ist und aus Wasserstoff, einem Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich isomerer Formen, Fluor, Chlor, Jod, Brom oder der Nitrogruppe besteht, unter der Massgabe, dass, wenn X3 X bedeutet, Xi nicht der unsub-stituierte a-Naphthylrest ist,

   f) den 2-Furylrest,

   g) den 3-Pyridylrest,

   h) den 2-Pyridylrest und i) den 2-Pyrazylrest,

   unter der Massgabe, dass Xi weder der 2-Furyl-, 3-Pyridyl-, 2-Pyridyl- noch der 2-Pyrazylrest ist, wenn X3 für X steht, oder ein Salz dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindungen der Formel A ohne Bedeutungseinschränkung für Xi, oder ihre Salze, gemäss Anspruch 1 als Mittel zum Hervorrufen der Interferonproduktion, zum Verhüten einer Abstossung von Hauttransplantaten oder zur Behandlung oder Verhütung folgender Krankheiten: Virusinfektionen, erworbene oder angeborene Hypo-y-globulin-ämie, Bakterieninfektionen und Parasiteninfektionen.
3. 3. Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol oder ein Salz davon als Mittel nach Anspruch 2.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Herbeiführung der Interferonproduktion, zur Verhütung der Abstossung von Hauttransplantaten oder zur Behandlung oder Verhütung folgender Krankheiten: Virusinfektionen, erworbene oder angeborene Hypo-y-globulinämie, Bakterieninfektionen und Parasiteninfektionen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel (A) gemäss Anspruch 2.

   Die Herstellung und Verwendung von 2-Amino-5-halogen-6-alkyl-4-pyrimidinolen als Antivirus-Mittel ist

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   646 958

   Stufe 1

   Li-Base

   Oî

   io O-Li

   H O

   I II

   [.C-C-C-OZ

   I

   Li

   Ib

   15

   Stufe 2

   20

   Oj

   Xi

   25

   O

   Xi- C-Halogen

   H O

   ÌC-C-C-OZ

   I

   c=o I

   O-Li le

   Stufe 3

   35

   40

   O

   X

   (-)C02

   Li O

   X,/

   c-c-c-oz

   H

   Id

   Stufe 4(1)

   O

   50 O

   -CH2-C-OZ

   Xf

   11(1)

   55

   Stufe 4 (2) H O

   o£

   ^C-C-C-OZ

   X

   11(2)

   bekannt (siehe US-PS 3 956 302 und Niçois, Weed und Underwood, Antimicrobial Agents, Chemo. Ther. 9 433, 1976). Die Herstellung von 2-Amino-5-brom-6-phenyl-4-pyrimidinol (Verbindung V, wobei X3 Brom und Xi Phenyl bedeuten) wurde von Brown und Stevens, JCS Perkin 1,1023, 1975, beschrieben, jedoch ohne Angabe einer Brauchbarkeit. Die GB-PS 1 223 686 beschreibt eine Anzahl 5,6-disubstitu-ierter 2-Amino-4-pyrimidinole wie 2-Dimethylamino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol, jedoch werden keine Anti-virus-Eigenschaften festgestellt. Verschiedene, in 5-Stellung unsubstituierte 2-Amino-6-arylpyrimidinole sind bekannt [siehe zum Beispiel Shirahawa, Yakuyaku Fasshi 50,1562, 1960 (CA 55,10651b); Kulkarui et al., J. Sei. und Ind. Res. Indil. 19C, 6,1960; US-PS 2 776 283], Die diuretischen und herzregulierenden Eigenschaften von verschiedenen 2-Amino- und 2-(substituiert-Amino)-5-aminomethyl- und -5-aryl-6-aryl-4-pyrimidinolen sind in den US-PS 2 704 285, 2 723 777 und 2 776 283 beschrieben. Auch hier wird nicht über Antivirus-Eigenschaften berichtet.

   Das 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol (siehe US-PS 3 956 302) zeigt zwar Antivirus- und die Interferonbildung herbeiführende Wirkung, jedoch wurde gefunden, dass die therapeutische Anwendung dieser Verbindung auf kleinere Dosen beschränkt ist, da das Material in Urin und Niere von hohe therapeutische Dosen erhaltenden Tieren kristallisiert.

   Die erfindungsgemässen, neuen 5-substituierten 2-Amino-6-arylpyrimidinole zeigen Antivirus-Wirkung, verbesserten therapeutischen Index und weniger Nebenwirkungen und sind brauchbar zur Verhütung und Behandlung von Virusinfektionen. Die Antivirus-Wirkung zahlreicher erfindungsge-mässer Verbindungen ist mit erhöhter Interferonproduktion verknüpft. Andere erfindungsgemässe Verbindungen zeigen Antivirus-Wirkung, ergeben jedoch keine erhöhte Interferonproduktion.