CH647151A5 - Gegen tumore wirkendes mittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Unterdrük-kung kanzerogenen Wachstums.
Eine bemerkenswerte grosse Anzahl von Verbindungen werden heutzutage als Antitumoragentien in der klinischen is Behandlung eingesetzt. Von diesen seien beispielsweise folgende genannt: Agentien zur Alkylisierung, nucleinsäurearti-ge Antimetaboliten, gegen Tumore wirkende antibiotische Stoffe, hormonartige Agentien und dergleichen. In vielen Fällen werden diese Antitumoragentien zur Bekämpfung der 20 Leukämie und der malignen Lymphoma und ähnlichem eingesetzt, doch nur wenige von diesen zeigen eine vorteilhafte Wirkung bei der Anwendung auf feste Tumore, wie es beispielsweise beim Magenkrebs der Fall ist. Obschon die günstige Wirkungvon5-Fluorouracil beider Anwendungauf feste 25 Tumore bekannt ist, hat es den Nachteil der verhältnismässig starken Giftigkeit bei oraler und intravenöser Anwendung.
Aus diesem Grund wurde das Tetrahydrofuryl-5-fluo-rouracil als relativ wenig giftiges orales Mittel zu diesem 30 Zweck vorgeschlagen. In der Tat zeigt diese Verbindung eine geringe Giftigkeit, jedoch ist die Antitumorwirkung ebenfalls sehr gering.
In der Absicht, die vorwiegend giftigen Nebenwirkungen der bekannten Antitumormittel zu eliminieren, hat der Er- 35 finder der nunmehr vorliegenden Erfindung Anstrengungen unternommen zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Mittels gegen bösartige Tumore mit möglichst geringer Giftigkeit und hoher therapeutischer Wirkung. Die damit zusammenhängenden Forschungen führten auf die unerwarte- 40 te Entdeckung, dass bei der Anwendung, vorzugsweise lokalen Anwendung, von Cytosindeaminase in der Anwesenheit von 5-Fiuorocytosin die Nécrosé von Tumorgewebe hervorgerufen wird und dies ohne einen sichtbaren Effekt auf die Gesamtheit des menschlichen Körpers. 45
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Antitumormittel zu schaffen, welches aus einer neuen Kombination von bekannten Verbindungen besteht. Die Aufgabe wird gelöst durch ein Mittel, das die Kombination der Verbindungen von 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase aufweist. 50
Das 5-Fluorocytosin, welches in der vorliegenden Erfindungverwendet wird, ist eines von den synthetisierten Abkömmlingen während der Herstellung von 5-Fluorouracil. Während 5-Fluorouracil eine sehr starke Antitumoraktivität aufweist, zeigt das 5-Fluorocytosin keine Antitumorwirkung. Wird das 5-Fluorocytosin in den menschlichen Körper gegeben, so wird es vom Metabolismus nicht erfasst, da im menschlichen Körper keine Transferase dafür vorhanden ist, so dass diese Verbindung grösstenteils vom Körper in Form von 5-Fluorocytosin als solches ausgeschieden wird, wobei diese Substanz wiederum den menschlichen Körper nicht direkt beeinflusst. Grundenberg entdeckte 1963, dass das 5-Fluorocytosin eine antimykotische Wirksamkeit aufweist und es wird heute als aussergewöhnlich gutes Mittel gegen Pilzkrankheiten verwendet.
Cytosindeaminase dagegen wirkt auf die Aminogruppe des Cytosins und bewirkt eine Deaminierung, wobei das Cytosin in das Uracil umgewandelt wird. Die Cytosindeaminase, welche solche Umwandlungen herbeiführt, findet man in Fungi Mikroorganismen, wie beispielsweise der Escherichia coli und Mikroorganismen des Typs Pseudomonas und Serratia und dergleichen, jedoch existiert die Cytosindeaminase nicht im menschlichen Körper, Weiterhin ist zu bemerken, dass die Cytosindeaminase per se keine Antitumorwirkung aufweist.
Wie schon oben erwähnt, besitzt - obschon weder das 5-Fluorocytosin noch die Cytosindeaminase für sich eine Antitumorwirkung zeigen - die Kombination dieser beider Verbindungen einen markanten Antitumoreffekt. Die Wirkung dieses Mittels gemäss Erfindung wird in den folgenden Beispielen 1 bis 4 (in vitro) und 5 und 6 (in vivo) gezeigt.
Beispiel 1
HeLa Zellen werden in einer Konzentration von 1 x 105 Zellen pro ml in ein Eagle MEM Medium mit 10% FCS co-kuliert und dann ein aliquoter Teil von 4 ml der Suspension in einzelne Plastikflaschen abgefüllt und anschliessend während 24 Stunden bei 37 °C kultiviert, dies in einem atmosphärischen Medium von C02. Sobald sich eine einschichtige Kultur gebildet hat, wird dieselbe für 24 Stunden einem Agens, welches aus 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase besteht, ausgesetzt. Anschliessend wird die Kultur mit PBS gewaschen, um das eingesetzte Agens zu entfernen; der gewaschene Rückstand wird wiederum für weitere 4 Tage kultiviert. Nach dieser Zeit werden die lebenden Zellen mit Hilfe eines Leukocytometers gezählt und das Verhältnis von abgetöteten Zellen wird berechnet. Zur Kontrolle wurde mitgeführt:
a) eine nicht mit dem Agens behandelte Kultur und b) Kulturen, die einzeln mit 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase den gleichen Bedingungen ausgesetzt wurden wie die Kulturen mit dem kombinierten Agens.
Das Resultat ist aus der Tabelle 1 ersichtlich.
Tabelle 1
Wirkung der Wachstumsverhinderung im Versuch mit HeLa-Zellen
Behandlungstage
Behandlungskonditionen
Kontrolle
Nicht-behandelt
5-Fluorocytosin
Cytosindeaminase
Kombiniertes örFluorocytosin und Cytosindeaminaseagens 1 Hg/ml 5 (ig/ml 10|ig/ml
25 ng/ml
50 ng/ml
0
29
29
29
29 29
29
29
29
1
-
Zugabe dito
Zugabe dito dito dito dito
2
73
73
73
57 55
55
52
49
4
123
120
121
76 52
48
43
39
6
202
205
200
115 54
41
30
26
Bemerkung 1: Die Zahlen der Tabelle 1 beziehen sich auf die Anzahl Zellen x 10 4 Zellen/ml. Bemerkung 2: Die Dosis von Cytosindeaminase beträgt 0,1 IU pro Milligramm von 5-Fluorocytosin.
3
647 151
Wie aus der obenstehenden tabellarischen Zusammenstellung klar hervorgeht, ist das Wachstum der Zellen beim Einsatz von 5-Fluorocytosin bzw. beim Einsatz von Cytosindeaminase gleich wie das Zellwachstum der unbehandelten Kultur. Dementsprechend zeigt die Anwendung der beiden Agentien per se keine Antitumoraktivität. Ganz anders zeigt sich das Wachstum bei der Anwendung einer Kombination der beiden Agentien. Eine bemerkenswerte Hinderung der Zunahme der Anzahl von Zellen zeigt sich schon bei einer Konzentration von nur 1 ng/ml. Wird die Konzentration von 10 bis 50 |ig/ml gesteigert, so ist die Zunahme von Zellen vollständig unterbunden, d.h. das eingesetzte Mittel zeigt eine markante wachstumshindernde Wirkung.
In bezug auf das Verhältnis, das bei der Mischung von Cytosindeaminase und 5-Fluorocytosin angewendet wird, so kann die Cytosindeaminase in einer Menge zwischen 0,01 bis 1,0 IU pro 1 mg von 5-Fluorocytosin verwendet werden. Auch wenn die Cytosindeaminase in einer excessiven Menge von mehr als einer internationalen Einheit verwendet wird, wird dabei die Antitumorwirkung nicht beeinträchtigt. Es ist aber vorteilhaft, die Cytosindeaminase in Mengen zwischen 0,05 bis 0,5 IU anzuwenden.
Beispiel 2
Es wurden 4 Typen von menschlichen Gehirntumorzellen über eine Generation kultiviert und die zellabtötende Wirkung des Antitumoragens auf demselben Weg wie im Beispiel 1 herbeigeführt. Die Resultate dieses Versuchs sind in der Tabelle 2 festgehalten.
Tabelle 2
Verhältnis (%) von abgetöteten Zellen bei der Anwendung des Mittels auf menschliche Hirntumorzellen
\ Gehirn- Glio- Meningioma Neurionoma Astro-
\ tumor- blastoma cytoma
Kon-
zentra- \
tion (|ig/ml)\
10
46
43
30
26
25
60
54
44
44
50
73
57
54
51
100
89
68
63
57
Bemerkung: Das tumorhinderne Mittel besteht aus 5-FIuorocytosin und Cytosindeaminase in der Konzentration von 0,1 IU der Cytosindeaminase auf 1 mg 5-Fluorocytosin.
Die Resultate in der Tabelle 2 zeigen, dass bei der Anwendung der erfindungsgemässen Kombination das Verhältnis der abgetöteten Zellen 26 bis 46% bei einer Konzentration von 10 ng/ml und 51 bis 73% bei einer Konzentration von 50 Hg/ml beträgt.
Beispiel 3
Eine Suspension von HeLa Zellen in einer Konzentration von 1 x 105 Zellen pro ml werden in einer Menge von 4 ml jeweils in Falcon-Plastikflaschen verteilt und während 48 Stunden bei 37 °C in einer Atmosphäre von C02 kultiviert. Nach der Bildung einer einschichtigen Kultur wird diese zweimal mit Tymidin in der Konzentration von I x 10~3 M in Kontakt gebracht, um eine S-Stufensynchronisation herbeizuführen. Nach dem Abwaschen des überschüssigen Ty-midins werden die synchronisierten Zellen während 6 Stunden mit einer Kombination von 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase in Kontakt gebracht, wobei sich 6 Stunden später die G2M-Stufe und 12 Stunden später die Gx-Stufe bildet. Die Anzahl der Zellen unmittelbar nach dem Kontakt mit dem Antitumoragens und 96 Stunden später wurden gezählt und das Wachstumsverhinderungsverhältnis bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Verhältnis der Zellwachstumshinderung in %, bezogen auf die verschiedenen Stufen der Zellsynchronisation
Zellenzyklus Wachstumshinderung
(%)
S-Stufe 76,7
G2M-Stufe 55,2
G,-Stufe 49,5
Es zeigt sich aus der obenstehenden Tabelle, dass der Kontakt mit dem Antitumoragens in der S-Stufe eine höhere Unterdrückung aufweist als in den beiden andern, der Gj und der G2M-Stufen.
Beispiel 4
Wird menschliches Glioblastoma mit 5-Fluorocytosin in einer Konzentration von 50 ng/ml behandelt, so kann eine morphologische Veränderung der Zellen, wie beispielsweise die Desintregation des Cytoplasmas und eine Deformation des Nucleos beobachtet werden.
Beispiel 5
In diesem Beispiel wird das Mittel gemäss Erfindung in vivo getestet. Das aus einem Karzinom 755 stammende Gewebe wird aseptisch in kleine Stücke geschnitten und subkutan in den Rücken von Mäusen implantiert, dies mit Hilfe von Transplantiernadeln. 24 Stunden nach der Transplantation wird 5-Fluorocytosin intraperitoneal verabreicht und Cytosindeaminase direkt in das Tumorgewebe eingebracht. Diese Behandlung wird über 9 Tage täglich durchgeführt. Am 10. Tag wird der Tumor aus der Maus entfernt und gewogen. Das Wachstumsverhältnis in % gegen das Gewicht eines Tumors aus einer Kontrollgruppe stammend, wurde berechnet. Die Resultate sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
5-Fluorocytosin kann dabei in einer Konzentration zwischen 1 und 100 mg/kg/Tag angewendet werden.
Tabelle 4
Tumorwachstums verhältnis in %, bezogen auf eine Kontrollgruppe
Konzentration 5-Fluorocytosin
3 mg/kg/Tag 69 %
5 mg/kg/Tag 63%
Bemerkung: Die Konzentration von Cytosindeaminase beträgt 0,1 IU pro Milligramm 5-Fluorocytosin.
Die Resultate, welche in der Tabelle 4 aufgeführt sind, zeigen, dass die Reduktion und die Nécrosé des Tumorgewebes nach der Anwendung von 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase eingetreten ist.
Als Verhältnis von Cytosindeaminase zum 5-Fluorocytosin können die Konzentrationen von 0,03 bis 1,0 IU Cytosindeaminase pro mg 5-Fluorocytosin verwendet werden. Auch wenn die Cytosindeaminase in übermässiger Konzentration d.h. wesentlich mehr als eine internationale Einheit angewendet wird, bleibt die Antitumorwirkung erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647151
Beispiel 6
Glioblastoma Krebszellen wurden in einer Konzentration von 2 x 107 in die Gehirne von Ratten transplantiert. 4 Tage nach der Transplantation wurden 4 ml 5-Fluorocytosin in einer Konzentration von 10 mg/ml intraperitonal einmal täglich verabreicht, und 0,02 ml Cytosindeaminase in der Konzentration von 1 IU/ml direkt an den Ort der Krebszellentransplantation gebracht. Während die intraperitonale Verabreichung des 5-Fluorocytosins täglich erfolgte, wurde die Cytosindeaminase je einmal am vierten, sechsten, achten und zehnten Tag appliziert. Die Anzahl der Tage, welche die dem Experiment unterzogenen Tiere nach der Transplantation überlebten, wurde bestimmt.
Eine Kontrollgruppe I wurde nach der Krebszellentransplantation nicht mehr weiter behandelt.
Eine Kontrollgruppe II erhielt anstelle von Cytosindeaminase 0,02 ml PBS in der Konzentration von Vis mol,
dies unter den gleichen Bedingungen wie die Testgruppe.
Die mittlere Anzahl von Tagen, die die Tiere des Experiments überlebten, ist in der Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Angewendete Anzahl Überlebens-Substanz Ratten zeit in
Tagen
Kontrollgruppe I 10 33 Tage
Kontrollguppe II 5-Fluorocytosin 10 32 Tage plus PBS
Testgruppe 5-Fluorocytosin 10 54 Tage plus Cytosindeaminase
Es zeigt sich, dass die kombinierte Anwendung von 5-Fluorocytosin und Cytosindeaminase eine markante Lebensverlängerung bewirken kann.
Wird nun das 5-Fluorocytosin gemäss der Erfindung bei Menschen angewendet, so zeigt sich, dass eine relativ hohe Konzentration in das Tumorgewebe übergeht. Wird beispielsweise einem Patienten mit einer mycetogenischen Ce-phalomeningitis das 5-Fluorocytosin verabreicht, so erreicht die Konzentration dieses Mittels in der cerebrospinalen Flüssigkeit eine Konzentration von 120 |Ag/ml und zwar 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei diese Konzentration sehr leicht aufrechterhalten werden kann. Wird dann die Cytosindeaminase örtlich am Tumorgewebe appliziert, in welches das 5-Fluorocytosin vorgängig infiltriert ist, so wird das 5-Fluorocytosin innerhalb des Krebsgewebes in 5-Fluorouracil umgewandelt, ohne dem Körper, der diesen Tumor hervorgebracht hat, zu schaden, was den Antitumoreffekt anzeigt.
Es ist charakteristisch in diesem Fall, dass das 5-Fluoro-cytosin in das Gehirntumorgewebe gelangt, nachdem es die Gehirnbarriere passiert hat. Demgemäss zeigt das erfin-dungsgemässe Antitumoragens eine markante Wirkung als therapeutisches Mittel bei Encephalophyma.
Bei der Behandlung eines Encephalophyms wird ein spezieller, Cytosindeaminase enthaltender Tampon in Form eines Depot in das Gewebe des Patienten mit diesem Encepha-lophym eingebettet, dies wenn beispielsweise die gesamte Enucleierung des Tumors möglich scheint. In diesem Fall kann die Cytosindeaminase kontinuierlich oder intermittierend ausgelöst werden. Wenn nun das systematisch applizierte 5-Fluorocytosin auf dem Weg der Körpersäfte in den Hirntumor findet und dort unter der Einwirkung von Cytosindeaminase sich in 5-Fluorouracil umwandelt, so wird schliesslich das Tumorgewebe necrotisiert.
Damit zusammenhängende Forschungen haben gezeigt, dass wenn auch die Cytosindeaminase hauptsächlich bei der Applikation direkt in den Tumor während vorbestimmten Zeiten seine Wirkung entfaltet, diese Wirkung auch über eine längere Zeit erreicht werden kann, wenn beispielsweise die Cytosindeaminase in einem Depot wie ein Cellulosepellet oder ähnliches, sich als klinisch einfach anwendbar zeigt.
In der Behandlung von kanzeröser Meningitis, bei der kein wirksames Mittel vorhanden ist, kann gemäss der oben beschriebenen Therapie mit 5-Fluorocytosin, das systematisch verabreicht wird, und der Cytosindeaminase in die cerebrospinale Flüssigkeit appliziert, vorteilhaft behandelt werden. Dies führt dann dazu, dass die Bildung des Tumorgewebes verringert wird und den Allgemeinzustand verbessert.
Vom gleichen Standpunkt betrachtet, kann eine Verbesserung der Kondition erwartet werden beim Epipharynx-Krebs, welcher sehr schwierig zu kurieren ist und meistens einen tragischen Verlauf nimmt. Bei dieser Behandlung wird nach der Applikation von 5-Fluorocytosin anschliessend mittels Infusion oder intermittierenden Injektionen eine Lösung der Cytosindeaminase durch die Carotis externa in den Körper eingebracht. Das Antitumoragens gemäss Erfindung erweist sich so als sehr wertvoll in der praktischen Anwendung.
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Claims (3)
1. Mittel zur Unterdrückung kanzerogenen Wachstums, aus einer Kombination von 5-FIuorocytosin und Cytosindeaminase bestehend.
2. Mittel nach Anspruch 1, Cytosindeaminase in einer Konzentration von 0,03 bis 1,0 IU pro Milligramm des 5-Fluorocytosins enthaltend.
3. Mittel nach Anspruch 1, Cytosindeaminase in einer Konzentration zwischen 1 |xg/ml und 100 Hg/ml aufweisend.
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