CH647237A5 - 5-thiobenzimidazol-derivate, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung in anthelmintischen praeparaten. - Google Patents

5-thiobenzimidazol-derivate, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung in anthelmintischen praeparaten. Download PDF

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CH647237A5
CH647237A5 CH5024/78A CH502478A CH647237A5 CH 647237 A5 CH647237 A5 CH 647237A5 CH 5024/78 A CH5024/78 A CH 5024/78A CH 502478 A CH502478 A CH 502478A CH 647237 A5 CH647237 A5 CH 647237A5
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alkyl
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CH5024/78A
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Dezso Korbonits
Pal Kiss
Endre Palosi
Gergely Heja
Gyoergyne Szvoboda
Gaborne Cser
Tiborne Szomor
Gyoergy Koermoeczi
Andras Kelemen
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

5 Die vorliegende Erfindung betrifft schwefelhaltige Benzimi-dazolderivate der Formel I', die im Patentanspruch 11 definiert sind, ein Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung als Anthelmintika. Sie ist in den Patentansprüchen 1, 2, 11 und 14 definiert.
10 Die Substituentendefinition der Formel I'
NH —R'
(D
ist wie folgt:
20 R1 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR5 darstellt, worin R5 Cm Alkyl ist;
R2 Halogen, Cm Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR3 ist, worin R3 Cm Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet;
25 R4 Wasserstoff, Cm Alkyl, C3.7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3.6 Alkynyl oder Aryl oder Aralkyl ist, wobei der Arylring der Aryl bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen, Cm Alkyl, Nitro, Hydroxy, Cm Alkoxy, Cm Alkylthio, Carboxy oder Cyanosubstituenten oder Gruppen der For-30 mei -S(0)n-R8 tragen kann;
R8 nieder Alkyl ist;
n = 0, 1 oder 2.
Der in der Beschreibung vorkommende Ausdruck «niedere Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte 35 gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst alle vier Halogene u.zw. Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die C3.7 Cycloalkylgruppe kann 40 vorteilhaft Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl usw. sein. Die C3.6 Alkenylgruppen und C3.6 Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Allyl bzw. Propinyl). Unter dem Ausdruck «Arylgruppe» — sowohl allein oder in Kombinationen wie z.B. Aralkyl — sind mono- oder bicyclische aro-45 matische Ringe (z.B. Phenyl, Naphthyl) zu verstehen, die gegebenenfalls einen oder mehrere übliche Substituenten der aromatischen Ringe tragen können (z.B. Halogenatom(e), nieder Alkyl, nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Carboxy, Nitro, Hydroxy, Cyano, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio-50 gruppen usw.).
Einige Vertreter der Verbindungsgruppe der Formel I wurden in der Literatur als Anthelmintika beschrieben (US Patentschriften 3 574 845, 3 955 986 und 3 956 499; BRD Patent Nr. 2 250 469 und französische Patentschrift Nr. 2 134 558). 55 Es ist bekannt dass die Verbindungen der Formel II
NH-COOtf ai)
65 (eine unter die Formel I fallende Verbindungsgruppe, worin R9 Cm Alkyl, C3_7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3.$ Alkinyl oder Benzyl bedeutet) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
647 237
4
NH2
(ni)
(IV)
mit einem l,3-bis-(AlkoxycarbonyI)-S-alkyl-isothio-harnstoff der Formel IV
r*0CC-Vsr*
00C —NH
(BRD Patent Nr. 2 363 351 - Reaktionsschema A) Reaktionsschema A
mh2Re00C-N^c_Sr5
NH2R? OOC-MH
oder einem Carbalkoxy-cyanamide der Formel V
Reaktionsschema B
NH2+ NC-NH-COORS"*- 11 NHj hergestellt werden können.
Die obigen Verfahren weisen jedoch grosse Schwierigkeiten auf. Das Benzimidazolcarbamat-Ringsystem wird nämlich unter Anwendung von l,2-Diamino-4-alkylthio-benzol-Derivaten der Formel III ausgebildet, die nur mittels einer komplizierten mehrstufigen Synthese aus verhältnismässig kostspieligen Ausgangsstoffen hergestellt werden können (Reaktionschema C und D).
Reaktionsschema C -Cl
Acetylierung
NH-COCHj
Reduktion in.
Reaktionsschema D
10
NC S
► il
20
Reduktion NH -C0C Hj Hydrolyse
AlkyUemng RgS-k^J-N0z
Reduktion in.
NC — NH — COOR5 (V)
(US Patentschrifte Nr. j3 915 986 und 3 956 499 - Reaktionsschema B)
25
Der im Reaktionsschema C) geschilderte Reaktionsweg enthält die Nitrierung des m-Chlor-acetanilids wobei zwei Isomere entstehen so dass der gewünschte Isomer nur mit mässigen Ausbeuten zugänglich ist [J. Org. Chem. 12, 799 (1947)]. In der weiteren Reaktionsstufe werden toxische übelriechende Mer-30 captane eingesetzt (US Patente Nr. 3 915 986 und 3 956 499). Diese Umsetzung ist im allgemeinen nur mit schlechten Ausbeuten durchführbar [J. Org. Chem. 42, 554 (1977)]. Auf Grund der Obenangeführten können die Verbindungen der Formel III nur mit geringen Ausbeuten erhalten werden. 35 Das Reaktionsschema D) liefert die gewünschten Verbindungen der Formel III ebenfalls mit niedrigen Ausbeuten in einer siebenstufigen Synthese [Ber. 59, 190 (1926); J. Chem. Soc. (1928) 1364].
Es wurde gefunden dass die Verbindungen der Formel I in 40 einfacher Weise mit ausgezeichneten Ausbeuten und in sehr reinem Zustand erfindungsgemäss hergestellt werden können.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der Formel VI mit einem komplexen Metallhydrid (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, 4S Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid Komplex Natriumborhydrid oder Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat) in wasserfreiem Medium reduziert. Als Reaktionsmedium dienen vorteilhaft organische Lösungsmittel (z.B. Dialkyläther, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethyl-50 formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretri-amid, Diäthylenglycoldimethyläther, niedere Alkanole usw.).
Bei der Anwendung eines Natriumborhydrid-Aluminium-chlorid Komplexes wird die Reduktion vorteilhaft in Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. In diesem Falle 1 läuft 55 die Umsetzung binnen 2-3 Stunden bei Raumtemperatur ab.
Sollte man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwenden kann als Reaktionsmedium ausser den obigen Lösungsmitteln auch ein Wasser-Alkohol-Gemisch in Gegenwart von Alkalihydroxid eingesetzt werden. Die so erhaltenen Thio-eophenol-Derivate der Formel Ia können entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel Ib überführt werden.
Die Disulfid-Bindung in den Ausgangsstoffen der Formel VI kann auch mit Alkalimetallen reduziert werden. Die Verbin-65 dung der Formel VI wird in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Toluol, Xylol) suspendiert, mit Kalium- oder Natriumpulver vermischt und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen stehengelassen. Es werden 2-3 Äquivalente Alkalimetall — auf
5
647 237
1 Äquivalent Ausgangsstoff der Formel VI berechnet — eingesetzt. Sollte man 4 Äquivalente Alkalimetall verwenden, erhält man das Dialkalisalz der Verbindung der Formel Ia. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert und die Verbindung der Formel Ia kann isoliert werden. Bei der Zugabe von nur 2 Äquivalenten der Säure (z.B. Essigsäure) enthält man die Lösung des Monoalkalisalzes der Verbindung der Formel Ia, welches entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Die obige Reduktion kann vorzugsweise im flüssigen Ammoniak bei einer Temperatur zwischen —20°C und —40°C durchgeführt werden. Nach Entfernung des Ammoniaks bleibt das Alkalisalz der Verbindung der Formel Ia zurück, welches entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden kann.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI kann auch mit schwefelhaltigen anorganischen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können z.B. Natriumsulfid, Natriumsulfit, Natriumdithionit, Natriumbisulfit oder Kalium-pyrosulfit verwendet werden. Die besten Ergebnisse wurden mit Natriumbisulfit und Natriumdithionit erreicht. Bei der Anwendung der obigen Reduktionsmittel werden vorteilhaft 2-2,6 Mole Alkalihydroxyd und 2-2,2 Mole Reduktionsmittel pro 1 Mol Ausgangsstoff der Formel VI eingesetzt. Die Reduktion kann vorteilhaft in einer 10-30% Wasser enthaltenden, mit Alkanol und/oder Dimethylformamid gebildeten Lösung vollgezogen werden. Die Reduktion erfolgt vorteilhaft unter Erwärmen bei 50-80° C insbesondere am Siedepunkt des Reaktions-gemisches. Die gebildeten Verbindungen der Formel Ia werden entweder isoliert oder unmittelbar in eine andere Verbindung der Formel I überführt.
Als Reduktionsmittel können organische Schwefelverbindungen ebenfalls eingesetzt werden. Zu diesem Zweck eignet sich Mercapto-äthanol und Amino-imino-methansulfinsäure sehr gut. Die Lösung oder Suspension des Ausgangsstoffes der Formel VI in einem organischen Lösungsmittel (z.B. niedere Alkanole oder Dimethylformamid) wird mit 1-3 Äquivalenten Mercaptoäthanol bei 20-80°C in Anwesenheit eines basischen Katalysators (z.B. Triäthylamin) umgesetzt. Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann entweder isoliert oder in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
Sollte man als Reduktionsmittel Amino-imino-methansulfinsäure verwenden, wird die Lösung oder Suspension des Ausgangsstoffes der Formel VI in einem Gemisch von wässri-gem Alkali und Alkanol oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (im letzteren Falle wird ein Phasevermittler--Katalysator auch zugegeben z.B. Cetylpyridiniumbromid oder Methyl-capryl-ammoniumchlorid usw.) mit der Amino-imino--methansulfinsäure bei einer Temperatur von 60-80°C in einer inerten Atmosphäre umgesetzt.
Die Reduktion kann mit Glykose ebenfalls durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann ein Gemisch vom Wasser und einem niederen Alkanol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Reduktion erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb von 5-10 Stunden. Die wässrige-alkoho-lische Suspension wird vorteilhaft in Gegenwart eines Phasenvermittler-Katalysators stark gerührt. Dies hat nämlich eine wesentliche Verkürzung der Reaktionszeit zur Folge.
Die Reduktion der Disulfid-Bindung kann auch mit Metallen in saurem Medium verwirklicht werden. Als Metall kann z.B. Zink, Zinn, Eisen, Aluminium usw. eingesetzt werden. Es können auch solche Salze von Metallen mit verschiedenen Wertigkeit eingesetzt werden, in welchen das Metall sich in einem niederen Oxydationsgrad befindet wie z.B. Stanno(II)-chlorid, Titan(III)chlorid usw. Der entsprechende pH-Wert wird vorteilhaft mit einer verdünnten (0,1-2,5 N) anorganischen Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) eingestellt. Als Reaktionsmedium können Wasser und/oder mit Wasser vermischbare organische Lösungsmittel (z.B. Alkanole, Glykole, Dimethylformamid, Dioxan, Diäthylenglycol-dimethyläther, Te-trahydrofuran, vorteilhaft niedere Alkanole) eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 5 25-110°C insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Essigsäure kann sehr vorteilhaft eingesetzt werden, da diese sowohl als Lösungsmittel wirkt als auch zur Einstellung des pH-Wertes geeignet ist.
Nach einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens io wird der Ausgangsstoff der Formel VI im Gemisch einer Mineralsäure und eines Alkanols oder Dimethylformamid durch im Jones-Reduktor amalgamierten Zink geführt. Als Mineralsäure kommen vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Die Säurekonzentration ist vorteilhaft 0,1-2,5 N. Als Lösungs-i5 mittel bzw. Verdünnungsmittel können vorteilhaft mit Wasser vermischbare niedere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol) eingesetzt werden. Die obige Methode bietet sehr schonende Reduktionsbedingungen und kann sehr rasch schon bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
2o Die obigen Reduktionsmethoden werden vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) durchgeführt. Sollte man in heterogener Phase arbeiten, verwendet man zweckmässig einen phasenvermittlenden Katalysator.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia werden in 25 Verbindungen der Formel Ib' überführt werden. Nach dieser Verfahrensstufe wird man eine Verbindung der Formel Ia durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R9-Q in eine Verbindung der Formel Ib'
» if "N-
NH—R1 (ib-)
oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
,R"
40
(X)
45
X
in eine Verbindung der Formel Ic;
"R41
s-1
55 oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI
60
(XI)
in eine Verbindung der Formel Id
.0 Kz-
—NH—R1
(Id)
647 237
6
oder durch Umsetzung mit Chlorbenzol oder Brombenzol in Gegenwart von 0,1-2,5 Äquivalenten eines Schwermetallsalzes in eine Verbindung der Formel Id, worin R13 und R14 Wasserstoff bedeuten, überführt worin
R9 Cj.6 Alkyl, C3-7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3_6 Alkinyl, oder Aralkyl ist;
Q Chlor, Brom, Jod oder R10-SO3- ist;
R10 eine Phenylgruppe darstellt die in der 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann;
Rn und R12 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxy oder eine Gruppe der Formel -S(0)n-R8 bedeutet;
R8 und n die obige Bedeutung haben;
R13 und R14 Wasserstoff, Halogen, Ci_4 Alkyl, Hydroxy, Cm Alkoxy oder Cm Alkylthio sind.
Die Verbindung der Formel Ia wird zunächst durch Auflösung oder Suspendierung in einem organischen Lösungsmittel und Zugabe einer äquivalenten Menge eines Alkalihydroxyds (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd) in ihr Alkalisalz überführt. Die so gebüdete Lösung des Alkalisalzes — oder die des im Laufe der obigen Reduktionsmethoden gebildeten Alkalisalzes — wird mit einer Verbindung der Formel R9-Q umgesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei 10-60° C in einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol und/oder Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt.
Es werden die Verbindungen der Formel Ib' erhalten.
Die Thioäther der Formel Ic können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel X hergestellt werden. Auch in diesem Falle werden die Verbindungen der Formel Ia zuerst in ihre Alkalisalze überführt. Dies kann — wie oben beschrieben — durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb einigen Stunden. Die Reaktanten werden in äquimolaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel dienen vorteilhaft Wasser und/oder niedere Alkanole oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel Id können hergestellt werden indem man eine Verbindung der Formel Ia in der oben angegebenen Weise in ihr Alkalisalz überführt und mit einer Verbindung der Formel XI umsetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird die Lösung des Diazonium-salzes der Formel XI in die Lösung oder Suspension des Alkalisalzes der Verbindung der Formel Ia in einem niederen Alkanol oder im Gemisch von Wasser und einem niederem Alkanol oder Wasser(niederem Alkanol)Dimethylformamid unter Sieden gegossen. Das Reaktionsgemisch wird nötigenfalls mit Wasser verdünnt und die Verbindung der Formel Id durch Filtrieren oder Extraktion isoliert. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart vom Kupferpulver vollzogen werden.
Verbindungen der Formel Id — in welchen R13 und R14 Wasserstoff bedeuten — können auch dadurch hergestellt werden, dass man das Alkalisalz einer Verbindung der Formel Ia mit Chlorbenzol oder Brombenzol vorteilhaft bei 100-200°C in Gegenwart von 0.1-2,5 Äquivalenten eines Schwermetallsalzes [z.B. Kupro(I)- oder Kupri(II)Salze wie Kupri(II)chIorid oder Kupri(II)bromid] umsetzt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel Ia in die Thioäther der Formel Ib, worin R4 vom Wasserstoff verschieden ist, wird vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre (z.B. unter Stickstoff) durchgeführt. Die in heterogener Phase durchgeführten Reaktionen werden vorteilhaft in Gegenwart eines phasenvermittlenden Katalysators durchgeführt zwecks Verkürzung der Reaktionsdauer und Erhöhung der Ausbeute. Zu diesem Zweck können Phasenvermittler des Phosphonium- und Ammoniumtyps oder andere in der Chemie üblichen Mittel eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I' und deren Salze, die im Patentanspruch 11 definiert sind, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, worin R1, R2 und R die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass R2 vom Wasserstoff verschieden ist.
Es sind vorteilhafte Verbindungen der Formel I', worin R1 -COOR5 ist; Rs Cm Alkyl vorteilhaft Methyl bedeutet; R4 Ci_6 Alkyl vorteilhaft Methyl, Äthyl oder n-Propyl; oder Allyl, Propinyl, Benzyl oder Cyclohexyl ist und R2 Halogen vorteü-haft Chlor, Brom oder Jod; Q.g Alkoxy, vorteilhaft Methoxy; nieder Alkyl, vorteilhaft Methyl oder Trifluormethyl ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungsgruppe der Formel I sind die folgenden Derivate und deren Salze: 5-n-Propylthio-6-fluor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-n-Propylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-Benzylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-Allylthio-6*chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-Propinylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-Äthylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-CycIohexylthio-6-chIor-benzimidazolyl-2-methyI-carbamat; 5-n-Propylthio-6-brom-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-n-Propylthio-6-methyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-n-Propylthio-6-methoxy-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-n-Propylthio-6-n-butyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat; 5-n-Propylthio-6-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methyl-car-bamat.
Die vorliegende Erfindung hat weiterhin zum Gegenstand anthelmintische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I' worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung haben mit der Bedingung dass R2 vom Wasserstoff verschieden ist oder deren Salzen. Die Präparate enthalten die übliche inerte nicht-toxische, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I' besitzen anthelmintische Eigenschaften und können in der Humanmedizin oder Tierheilkunde als Anthelmintika verwendet werden. Die Formulierung der Wirkstoffe der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Wirkstoff wird mit üblichen nicht-toxischen Trägern vermischt (z.B. in das Futter oder Tränkwasser der Tiere gegeben). Der Träger kann auch aus üblichen Futtermischungen oder oral verabreichbaren Stoffen (z.B. harte oder weiche Gelatinkapsel) bestehen. Übliche pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden (z.B. Stärke, Laktose, Glykose, Calciumphosphate, Gelatine, Talk, Magnesium-stearat, Dextrin, Agar usw.). Aus den flüssigen Verdünnungsmitteln können vorteilhaft die verschiedenen vom Tier essbaren Öle' (z.B. Nussöl, Olivenöl, Sesamöl usw.) und Wasser erwähnt werden.
Der Wirkstoff kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen konfektioniert werden. Die festen Präparate können z.B. als Tabletten, Kapseln, Salzblöcke, Pulvergemisch usw. und die flüssigen Präparate als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. vorliegen. Die Präparate werden oft in zur oralen Verabreichung geeigneten Form fertiggestellt (z.B. mit Wasser oder essbaren Öle gebildete Lösungen, Suspensionen oder Bolus, Tabletten usw.).
Die Salze der Verbindungen der Formel I' sind pharmazeutisch geeigneten Salze.
Die Dosierung kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden und hängt von verschiedenen Faktoren ab (z.B. Art der Infektion, Zustand und Gewicht des Tieres usw.). Die zu verabreichende Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 150 mg/kg Körpergewicht/Dose. Die tägliche Wirkstoffmenge kann auf einmal oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Beispiel 1
44,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazoi-5-yl-di-sulfid werden in 800 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid gelöst. Es werden unter energischem Rühren innerhalb 1-1,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
647 237
Stunden bei einer Temperatur von 20-25°C in Stickstoff--Atmosphäre 8 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Bei der Zugabe des ersten Teiles des Reduziermittels schlägt die Farbe aus hellgelb in braun um.
Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 24,6 g Propylbromid in 600 ml absolutem Alkohol hinzugefügt und das Gemisch wird in einer Stickstoff-Atmosphäre bei Zimmertemperatur für 3 Stunden weiter gemischt (gerührt). Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 lit. Wasser verdünnt, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert. Es werden 40,7 g (77%) 5-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 214-215°C.
Beispiel 2
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)j-benzimidazol-5-yl-di-sulfid werden in 60 ml Dimethylformamid heiss aufgelöst, dann kühlt man die Lösung auf Zimmertemperatur zurück und fügt in einer Stickstoffatmosphäre in Portionen während einer halben Stunde unter energischem Rühren 0,8 g Natriumborhydrid hinzu. Das Einleiten von Stickstoff und das Rühren werden noch 1 1/2 Stunden fortgesetzt, dann werden dem Gemisch 2,5 g Propylbromid in 50 ml Alkohol gelöst hinzugefügt. Es wird bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden lang gerührt, dann wird mit 120 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es werden 4,9 g (92,5%) 5-Propylthio-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat erhalten. Schmp.: 208-211°C. Schmp.: nach Umkristallisieren aus n-Propanol 214-215°C.
Beispiel 3
Es wird nach den Beispielen 1 und 2 verfahren, aber statt n-Propylbromid werden Allylbromid, Propargylbromid, Ben-zylchlorid, 4-Nitro-fluorbenzol, oder 2,4-Dinitro-chlorbenzol angewendet.
Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Allylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5-(Propin-2-yl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5-Benzylthio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5-(4-Nitrophenyl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat;
5-(2,4-Dinitrophenyl-thio)-benzimidazolyl-2-methylcarbamat.
Beispiel 4
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5-yl-di-sulfid werden in 30 ml Methanol suspendiert und es wird eine Lösung von 1,12 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Methanol hinzugefügt. Zu der angefertigten Lösung werden in einer Stick-stoff-Atmosphäre unter ständigem Rühren in 30 Minuten, bei einer Temperatur von 25°C in Portionen 2,5 g Propylbromid und 0,6 g Natriumborhydrid zugegeben. Es wird weitere 3 Stunden lang gerührt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach Stehenlassen abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,0 g rohes 5-Propyl--thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten, bei 206-208°C schmelzend. Ausbeute 57%. Schmp. nach Umkristallisieren aus n-Propanol 214-215°C. Das erhaltene Produkt ist identisch mit demjenigen des in den Beispielen 1 und 2 hergestellt wurde.
Beispiel 5 '
4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5-yl-di-sulfid werden in 30 ml Methanol suspendiert und es wird eine Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Methanol heiss in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Zu der gebildeten Lösung werden 0,8 g Natriumborhydrid in 30-40 Minuten hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren werden 1,2 ml Essigsäure und dann eine Lösung von 2,5 g Propylbromid in 10 ml Methanol hinzugefügt und das Rühren wird weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Dann wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach Stehenlassen, wird das ausgeschiedene Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,9 g (73,5%) 5-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten bei s 212-214°C schmelzend.
Beispiel 6
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-yl-disulfid werden in 20 ml Alkohol suspendiert und es werden 1,2 ml Tri-io äthylamin, dann 0,8 g 2-Mercapto-äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wird in einem Stickstoffstrom 5 Stunden lang gerührt. Dann werden 0,56 g Kaliumhydroxyd in 10 ml absolutem Alkohol gelöst und 1,3 g Propylbromid hinzugefügt und es wird bei Zimmertemperatur noch 2-3 Stunden weiter gerührt. Darauf u wird mit 30 ml Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,4 g (53%) 5-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 211-213°C.
2o Beispiel 7
Einer mit 100 ml heissem Alkohol bereiteten Suspension von 4,4 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5-yl-disulfid . wird eine Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser hinzugefügt, dann wird in Portionen eine Lösung von 12 g 25 kristallinen Natriumsulfid in 15 ml Wasser in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Zeitdauer 30-45 Minuten. Dann wird dem heissen Reaktionsgemisch eine aus 1,9 g Anilin bereitete, mit Natriumacetat gepufferte Phenyldiazoniumchlorid-Lösung in 10-15 Minuten hinzugefügt. Es beginnt ein energisches 30 Schäumen, welches 15-20 Minuten nach der Hinzufügung aufhört. Der pH-Wert des Gemisches wird auf 6,5 eingestellt, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,2 g (60%) 5-Phenyl-thio-benzimidazolyl--2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 243°C (Zersetzung).
35
Beispiel 8
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5-yl-disulfid werden in 60 ml heisse Essigsäure gelöst. Dann wird in einer Stickstoffatmosphäre in Portionen 0,8 g Zinkstaub hinzuge-40 fügt. Nach vollständigem Auflösen des Zinkes wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und in einer Stickstoffatmosphäre wird mit einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung 1 Stunde lang gemischt. Es wird filtriert und der alkoholischen Lösung werden 1,3 g Propylbromid hinzugefügt. Das 45 Gemisch wird dann für 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,8 g (68%) 5-Propyl-thio-benzimidazolyl-2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 211-214°C.
50
Beispiel 9
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5-yl-disulfid werden in 40 ml, 0,6 Kaliumhydroxyd enthaltenden Alkohol gelöst und der heissen Lösung wird in 1 Stunde eine Lösung von 551,0 g Traubenzucker in 15 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird für weitere 45 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, dann wird in einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Druckfilters filtriert. Die alkoholische Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und es werden 1,3 g Propylbromid hinzugefügt. 60 Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 1,6 g (60%) 5-Propyl-thio-benzimida-zolyl-2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 210-213°C.
65 Beispiel 10
2,2 g 2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol-5(6)-yl-di-sulfid werden in 10 ml 1,6 g Kaliumhydroxyd enthaltenden Äthanol suspensiert und es werden 2 g Amino-imino-methan-
647 237
8
sulfinsäure und 1 Tropfen einer alkoholischen Cetyl-pyridi-nium-bromid-Lösung (oder Hexadecyl-tributyl-phosphonium--chlorid) hinzugefügt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 2-3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und es werden 1,3 g Propylbromid hinzugefügt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert wird auf 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2,1 g (79%) 5(6)-Propyl-thio-benzimidazolyl--2-methylcarbamat erhalten. Schmp.: 210-212°C.
Beispiele 11 bis 22 In analoger Weise zu den Verfahren gemäss den Beispielen 1 bis 10 werden unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt (R1 ist Methoxycarbonyl):
Beispiel
R2
R4
Schmp. °C
11
Fluor n-Propyl
252-253
12
Chlor n-Propyl
266-269
13
Chlor
Benzyl
234-236
14
Chlor
Allyl
203-205
15
Chlor
Propinyl
305-307
16
Chlor
Äthyl
237-238
17
Chlor
Cyclohexyl
294-295
18
Brom n-Propyl
191-193
19
Methyl n-Propyl
230-232 (Zers.)
20
Methoxy n-Propyl
296-298
21
Butyl n-Propyl
202-204
22
Trifluormethyl n-Propyl
252
v

Claims (14)

  1. 647 237
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 5-Thiobenzimidazol-Derivaten der Formel Ib
    V-WH-R'
    -NH-R
    mit einer Verbindung der Formel R9-Q in eine Verbindimg der Formel Ib'
    Rx
    (ib>)
    (Ia)
    NH—"R!
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Thiobenzimidazol-Derivaten der Formel Ia
    -NH -Pfund deren Salzen worin
    R1 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR5, worin R5 ein Ci_4 Alkyl ist, darstellt;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Ci_6 Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR3, worin R3 C1.4 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, ist; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
    NH-R
    worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, reduziert und er-wünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ihr Salz überführt.
  3. 3
    647 237
    Alkalidithionit in alkalischem Medium; oder Amino-imino--methansulfinsäure oder Mercapto-äthanol in Gegenwart einer Base als schwefelhaltiges Reduktionsmittel verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia
    (Ia)
    worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben durch Umsetzung oder durch Umsetzung mit Chlorbenzol oder Brombenzol in Gegenwart von 0,1 - 2,5 Äquivalenten eines Schwermetallsalzes in eine Verbindung der Formel Id, worin R13 und R14 Wasser-45 Stoff bedeuten, überführt worin
    R9 Cm Alkyl, C3.7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3.6 Alkinyl, oder Aralkyl ist,
    Q Chlor, Brom, Jod oder R10-SO3-ist;
    so R10 eine Phenylgruppe darstellt die in der 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann;
    R11 und R12 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Carboxy oder eine , Gruppe der Formel -S(0)n-R8 bedeutet;
    R8 und n die obige Bedeutung haben;
    55 R13 und R14 Wasserstoff, Halogen, Q.4 Alkyl, Hydroxy, Cm Alkoxy oder Cm Alkylthio sind.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungen der Formel VI mit einem komplexen Metallhydrid in Anwesenheit oder Abwesen-
    » heit einer Lewis-Säure, oder mit einem Alkalimetall, oder mit einem schwefelhaltigen organischen oder anorganischen Reduktionsmittel, oder mit Glukose in alkalischem Medium, oder mit einem Metall wie Zink, Zinn, Eisen oder Aluminium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, oder unter 65 Anwendung von Stanno(II)chlorid oder Titanium(III)chlorid in Salzsäure durchführt.
  5. 5-n-Propylthio-6-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methyl-car-
    bamat als Verbindungen nach Anspruch 11.
    5-n-Propylthio-6-n-butyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-n-Propylthio-6-methoxy-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-n-Propylthio-6-methyl-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-n-Propylthio-6-brom-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-Cyclohexylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-Äthylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-Propinylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-Allylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-Benzylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5-n-Propylthio-6-chlor-benzimidazolyl-2-methyl-carbamat;
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisulfid, Alkalisulfit, Alkalibisulfit oder
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)--aluminat in wasserfreiem Medium, bei 0-30° C, vorteilhaft im inerten Medium durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumborhydrid verwendet und die Reduktion in wässrigem Alkohol in Gegenwart einer Base durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natrium oder Kalium bei einer Temperatur zwischen —40°C und 130°C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Methoxy-carbonylamino)-benzimi-dazol-5-yl-disulfid reduziert und das erhaltene 5-Mercapto--benzimidazolyl-2-methyl-carbamat mit einem Propylierungs-mittel, vorteilhaft mit einem n-Propylhalogenid, insbesondere mit n-Propylbromid behandelt.
    10 oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
    (X)
    in eine Verbindung der Formel Ic; 20 fyj
    NH-R,
    (Ic)
    "R"
    oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI in eine Verbindimg der Formel Id
    35 (3 ' TVi
    (XI)
    H
    worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R4 C1.6 Alkyl, C3.7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3.6 Alkynyl oder Aryl oder Aralkyl ist, wobei der Arylring der Aryl- bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen, Cm Alkyl, Nitro, Hydroxy, Cm Alkoxy, Cm Alkyl-thio, Carboxy oder Cyanosubstituenten oder Gruppen der Formel -S(0)n-R8 tragen kann, worin R8 nieder Alkyl ist und worin n = 0, oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel R4X umsetzt, wobei R4 Q.6 Alkyl, C3.7 Cycloalkyl, C3.6 Alkenyl, C3.6 Alkynyl oder Aryl oder Aralkyl bedeutet, wobei der Arylring der Aryl- bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen, Cm Alkyl, Nitro, Hydroxy, Cm Alkoxy, Cm Alkylthio, Carboxy oder Cyanosubstituenten oder Gruppen der Formel -S(0)n-R8 tragen kann, worin R8 nieder Alkyl ist und worin n=0, 1 oder 2, und X eine Abgangsgruppe bedeutet, und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel Ib in ihr Salz überführt.
  11. 11. Verbindungen der Formel I'
    die Substituenten die im Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen.
    NH - R'
    (i')
    und deren Salze; worin
    R1 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -COOR5 darstellt; worin R5 Cm Alkyl ist;
    R2 Halogen, Cm Alkyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR3 ist, worin R3 Cm Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff, Cm Alkyl, C3.7 Cycloalkyl, C3-6 Alkenyl, C3.6 Alkynyl oder Aryl oder Aralkyl ist wobei der Arylring der Aryl bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen, Cm Alkyl, Nitro, Hydroxy, Cm Alkoxy, Cm Alkylthio, Carboxy oder Cyanosubstituenten oder Gruppen der Formel -S(0)n-R8 tragen kann; R8 nieder Alkyl ist;
    n = 0, 1 oder 2, und deren Salze.
  12. 12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R1 -COOR5 ist; R5 Cm Alkyl, vorteilhaft Methyl bedeutet; R4 Cm Alkyl, vorteilhaft Methyl, Äthyl oder n-Propyl; oder Allyl, Propinyl, Benzyl oder Cyclohexyl ist und R2 Halogen, vorteilhaft Chlor, Brom oder Jod; Cm Alkoxy, vorteilhaft Methoxy, Ci.6 Alkyl, vorteilhaft Methyl, oder Trifluormethyl ist.
  13. 13. 5-n-Propylthio-6-fluor-benzimidazolyl-2-methyl-car-bamat;
  14. 14. Anthelmintische Präparate gekennzeichnet, durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I', worin
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