CH647408A5 - Verfahren zur herstellung einer mischung eines anti-inflammatorischen steroids und eines als treibmittel verwendeten fluorchlor-kohlenwasserstoffes. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids, wie z.B. Beclomethasondipropionats, das zu einer Partikelgrösse kleiner als 5 um gemahlen worden ist, und eines als Treibmittel verwendeten Fluorchlor-Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Trichlorfluormethans oder Dichlordi-fluormethans. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass zur Verhinderung der Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dasselbe bei einer Temperatur im Bereiche von + 5 bis — 40 °C in eine kleine Menge vom Treibmittel suspendiert und die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird wobei die erforderliche Menge des Treibmittels während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird. Die Mischung wird vorzugsweise 1 bis 3 Tage lang gerührt. Ausserdem kann aus der Mischung der Teil des Steroids gegebenenfalls durch Filterung entfernt werden, der die kleinste Partikelgrösse aufweist oder der sich gelöst hat.
Bei den mit dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Mischungen findet auch während der Aufbewahrung kein Zuwachs der Kristalle statt. Sie sind deshalb geeignet zur Verwendung in Aerosolpräparaten, die für die Luftwege vorgesehen sind, und bei denen der wirksame Stoff genügend fein verteilt sein muss, um bis zum Bereich der kleinen Bronchien zu gelangen.
Aus der GB-PS I 429 184 ist bekannt, dass Beclome-thasondipropionat oder gewisse andere Corticosteroide, die zu einer für Einatmung geeignete Partikelgrösse 2 bis 5 um,
gemahlen worden sind, in den als Treibmittel von Aerosolen verwendbaren Fluorchlor-Kohlenwasserstoffen ziemlich grosse, grösser als 20 um, Kristalle oder Kristallagglomerationen bilden. So grosse Partikeln gelangen aber nicht tief genug in die Lungen.
In der genannten Patentschrift ist auch daraufhingewiesen, dass, wenn die entstandenen grossen Kristalle weiter zur erwünschten kleineren Kristallgrösse gemahlen werden, die Kristalle nicht mehr nennenswert wachsen. Auf diese Beobachtung gründet sich in dieser Patentschrift ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden von ausreichend stabiler Kristallgrösse. Gemäss dem Verfahren lässt man die Kristalle anfangs frei wachsen, eventuell mit Hilfe von Umkristallisie-rung, wonach sie z. B. in einer Kugelmühle zur gewünschten Kristallgrösse gemahlen werden. Es kann nötig sein, das Treibmittel vor dem Mahlen zu entfernen, wobei das Steroid selbstverständlich nach dem Mahlen ins Treibstoff erneut suspendiert werden muss.
Bei der Zerkleinerung eines kristallinischen Stoffes kann ein beträchtlicher Teil des Stoffes in einen amorphischen Zustand von höherer Energie umgewandelt werden. Der Zuwachs der Steroidpartikeln in Fluorchlor-Kohlenwasserstof-fen dürfte hauptsächlich darauf beruhen, dass das amorphi-sche Material von höherer Energie danach bestrebt ist, gelöst zu werden und sich in einen organisierten stabilen Zustand von niedrigerer Energie umzukristallisieren. Die Löslichkeit wird von der kleinen Grösse der Partikeln gefördert.
In einer stabilen Suspension von Steroid und Fluorchlor-Kohlenwasserstoff befindet sich das Medium auf der Oberfläche der festen Kristalle gleichmässig adsorbiert. Es hat sich einerlei «Solvat» geformt, das den Zuwachs der Kristalle durch Lösen und Umkristallisierung verhindert (vgl. GB-PS 1 429 184).
Es wurde nun gefunden, dass stabile Suspensionen ohne Vergrösserung der Partikelgrösse derartig hergestellt werden können, dass die Löslichkeit des Steroids während der Rührstufe wesentlich reduziert wird. Die Löslichkeit wird dadurch reduziert, dass man bei niedrigen Temperaturen (etwa —10 bis — 30 °C) arbeitet und das Steroid anfangs in eine kleine Treibmittelmenge (z.B. 1 bis 10% von der Gesamtmenge) mischt. Die Anfeuchtung des Steroids sollte möglichst gleichmässig ausgeführt werden, damit die Bildung von Konzentrationsgradienten in der Mischung verhindert wird. Nach einer Stabilisierungsstufe kann dann Treibmittel hinzugesetzt werden, ohne dass die Partikelgrösse zunimmt. Falls erwünscht, so kann gelöstes Steroid durch Filterung mit einem Membranfilter entfernt werden, wobei das Lösen und Mischen bei einer höheren Temperatur (etwa + 5 bis —10 °C) erfolgen kann.
Das vorgeschlagene Verfahren kann industriell vorteilhaft angewendet werden. Für Aerosolpräparate geeignete Suspensionen können nur durch Mischen in einer Einheitsoperation hergestellt werden. Ein eventuelles Lösen und Umkristallisieren oder Mahlen fallen weg. Mahlen ist in diesem Zusammenhang ohnehin nicht empfehlenswert, da es -ausser der zusätzlichen Arbeit - einen Teil des Materials zu allzu kleinen oder hochenergischen, amorphischen Partikeln umwandelt, wodurch ein neuer Zuwachs der Kristalle veranlasst wird. Allzu kleine und leichte Partikel sind auch nicht erwünscht, weil sie nur schwer aus der Atmungsluft auf die Oberfläche der Lungen gelangen.
Ein nach dem im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestelltes Aerosolerzeugnis wurde mit einem nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellten Erzeugnis verglichen.
Das Vergleichserzeugnis wurde wie folgt hergestellt: 1,05 g mikrogemahlenem Beclomethansondipropionat wurde in 403 g Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von
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+ 15 "C suspendiert, 0,12 g Ölsäure hinzugesetzt und die Mischung 6 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur +15 QC betrug. 4,04 g der Suspension wurde in eine Dose dosiert, welche mit einem Dosenventil verschlossen wurde. Dem Doseninhalt wurde 10,36 g Dichlordifluormethan unter Druck hinzugesetzt.
Die Verteilung der Partikelgrössen in den Produkten, wurde sofern nach der Herstellung sowie nach 1, 3,42 und 61 Tagen ermittelt. Auf Grund der Verteilung der Partikelgrösse wurde für jede Probe eine durchschnittliche Partikelgrösse nach Gewicht errechnet.
Die Ergebnisse des Vergleichsversuchs sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten.
Durchschnittliche Partikelgrösse um
Tage nach dem Füllen der Dose 0 1 3 42 61
Produkt gemäss der Erfindung 1,3 2,6 2,3 2,2 2,4 Vergleichsprodukt 1,9 6,2 13,9 19,4 21,9
Die Partikelgrösse des Erzeugnisses gemäss der Erfindung ist während der Aufbewahrung von 61 Tagen nicht bedeutend gewachsen, während die Partikelgrösse des Vergleichsprodukts etwa auf das 10-fache gewachsen ist.
Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
1,05 g Beclomethasondipropionat wurde in 40 g Trichlorfluormethan bei —25 °C suspendiert und die Mischung mit einem Magnetrührer 3 Tage lang bei —25 °C gerührt. Die Suspension wurde in 362,8 g auf + 5 °C gekühltem Trichlorfluormethan gemischt, der Mischung 0,12 g Ölsäure zugesetzt worauf die Mischung noch weitere 0,5 Stunde weiter gerührt wurde. 4,04 g der hergestellten Suspension wurde in eine Dose dosiert und mit Dosenventil verschlossen.
Durch das Ventil wurde unter Druck 10,36 g Dichlordifluormethan hinzugesetzt.
Beispiel 2
1,05 g Beclomethasondipropionat und 4,0 g Trichlorfluormethan wurden bei —20 °C gemischt. Der Mischung wurde auf —20 °C gekühltes Trichlorfluormethan in kleinen Mengen so zugesetzt, dass im Laufe der ersten 6 Stunden 36,0 g, der nächsten 12 Stunden 160 g und der nächsten 18 Stunden 202,8 g hinzugesetzt wurden.
Beispiel 3
0,5 g Beclomethasondipropionat wurde einem Dichlordifluormethan von — 35 °C (etwa 20 g) hinzugesetzt. Die Mischung wurde 2,5 Tage lang bei —25 GC in einem dicht geschlossenen druckbeständigen Gefäss mit Magnetrührer gerührt. Das Dichlordifluormethan wurde verdunstet und 200 g Trichlorfluormethan hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt.
Beispiel 4
3,15g Beclomethasondipropionat wurde bei + 5 °C in 150 ml Trichlorfluormethan suspendiert und die Suspension 1 Stunde lang gerührt. 120 ml Trichlorfluormethan wurde durch Filterung mit einem 0,45 (xm Millipore-Filter entfernt, und eine entsprechende Menge reines Trichlorfluormethan wurde zugefügt. Das Mischen, die Filterung und das Hinzufügen wurde 3mal wiederholt. Anschliessend wurde die Mischung 36 Stunden lang gerührt, wonach Trichlorfluormethan ad 1200 g hinzugesetzt wurde. Die Temperatur war die ganze Zeit + 5 °C.
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Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids, das zu einer Partikelgrösse kleiner als 5 [im gemahlen worden ist, und eines als Treibmittel verwendeten Fluorchlor-Kohlenwasserstoffes, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verhinderung der Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dasselbe bei einer Temperatur im Bereiche von + 5 bis — 40 °C in eine kleine Menge vom Treibmittel suspendiert und die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird, wobei die erforderliche Menge des Treibmittels während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung 1 bis 3 Tage lang gerührt wird.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid bei einer Temperatur von —10 "C bis — 40 °C im Treibmittel suspendiert wird.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid bei einer Temperatur von —15 bis —25 °C in Trichlorfluormethan suspendiert wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid bei einer Temperatur von —25 bis
— 35 °C in Dichlordifluormethan suspendiert wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension während der Rührstufe mit einem Membranfilter von 0,2 bis 0,5 jxm gefiltert wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid bei einer Temperatur von + 5 bis
— 10 °C im Treibmittel suspendiert wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid bei einer Temperatur von + 5 bis 0 °C im Treibmittel suspendiert wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des anfangs zum Suspendieren verwendeten Treibmittels 1 bis
10 Gewichtsprozent von der Gesamtmenge des Treibmittels beträgt.
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