PL127872B1 - Method of obtaining a mixture of anti-inflammatory steroid and halogenated hydrocarbon as a propellant - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 05.08.1985 127872 CZ< Int. Cl.« MiK9fT2 Twórca wynalazku, Uprawniony % patentu: Orion — yhtyma Oy, .=A Finnish Corporation, Helsinki (Finlandia) Sposób wytwarzania mieszaniny przeciwzapalnego steroidu i fluorodiloroweglowodoru jako propelenta Przedmiotem mniejszego wynalazku jest .sposób wytwarzania mieszaniny p&seciwzaipaiLnego steroidu, takiego jak d^upDopiiomiaai b&clometasianu o wzorze, C28H37CIO7, rozdrobnionego na czastki snniejsae niz 5 .pm, i fiu!Ofrochl takiego jak iaj^hloro^uor^metan albo dwuchloro- dw\rflopromet!aaau Z brytyjskiego «*pLsu patentowejgo nr 1429184 wiadomo, ze .dwuprapionian beclometasoniu .0 wzo- rze C28H37CIO7 albo niektóre inne kortykosteroidy, które zostaly rozdrobmione do i&zmdaoi .czastek, odpowiediniiego dla inhalacji, nip. 2—5 ^m, w flu- oroweglowodoraiOh losowanych jako propelenty aerozolu, .tworza raczej duze krysztaly albo sku¬ pienia krysztalów, wieksze o rozmiarach takiej wielkosci nie sa ^praeaaossBcme wystarczajaco gleboko do pluc.W wyzej wymienionej publikacji Npateratowej po¬ dano równiez informacje, ze jesli utworzone duze krysztaly zostaja ponownie rozdrobnione do zada¬ nych mniejszych rozmiarów krysztalów, wtenczas krysztaly nie powiekszaja sie juz w istotnym stop¬ niu. Na tej obserwacji opiera sie sposób wytwa¬ rzania steroidów o dostatecznie stalych wymiarach wedlug wymienionego patentu. Zgodnie z. tym spo¬ sobem najpierw pozwala sie na swobodny wzrost krysztalów, mozliwie z zastc^owainiem rekrystali¬ zacji, po czym poddaje sie je irazdarabrneiniu, np. w mlynie kulowym do £adamego ^famJaru &sr2m&&- lów. Moze zachodzic potrzeba usuniecia propejfiafea ii 15 20 przed rw&toterfiewem; w takim przypadku sfessid traeiba oczywiscie pEzepororoadafc ^gumariie w *a- wiesine w propetelde po TOBKtoEftwenaiu.Przy roadraboiariiu mateitiaki fepystóLieHraego znaczna czesc merteniailu mo^ nilec ^paemiaJiie -w -etan wyzej-energe%«Bny, ^beepertacitewy. Wmwt czastek steroidu we -flu^r0chl«rawi^k)wod»^ przypisuje sie glównie tej oWMcztwj&oi, ze wyacj- *enengetyczny, bezpostaciowy matertot ma #k&«i- nosc do rozpuszczania sie i rekryiatalizacji, do -atewu rózej-«n€rgert^zne®o, stelarnego. ««zpuflftC35aniu -sprzyjaja inale iroamtery czagtak.W tawalej zawiesinie sterydu i iJiuojo^blojrp- weglowodoru srodiotvrókp ,byj© adsorbowane równo¬ miernie na rxwierzchnii czastek stalych. Utworzyl sie pewien rodzaj „soJwatu", który jgapobia^a wjjrp^- tow)i krysztalów dinjga rozpus^zajnia i rekrystali¬ zacji (por. finski opis TjaiteatP.wy -©r 53,Q&7).Sposób wedlug wynalazku polsga ma tym, « szkodliwemu wzrostowi wotmti&m cggafek ^terg&u zapobiega sie, miesiaajac steroid i mefta iW£ puicv- pelenta w temperaturze okolo 4$-Jto -^40^C fltf ciagu przynajmniej 24 godski i Dodaje #* jao- zogta&a ilosc propelenta podczas jsMeo ** jnieszendu.Mieszanine poddaje sie .imeszaraafu fcoczystfcrkie w ciagu 1 do 3 dni. Boza ^yfln, :~w xsoe» ipotea^.,mtóJ&- we jest saczenie z mieszaniaay ip«rcji ^tocoodu, icte»ra ma najmniejszy rozmiar czaatek i kt£r» jwsteila rozpuszczona. 127 872W mieszaninach Wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wzrost rozmiaru krysztalów oie zachodzi wcale podczas magazynowania. Dlatego nadaja sie ' one do '^zastosowania w preparatach aerozolowych, przeznaczonych do podawania do przewodów od¬ dechowych, w których to preparatach czynnik ak- , tywny musi byc wystarczajaco mialko rozdrobnio¬ ny, aby* mógl, byc dobrze przeniesiony do strefy malych oskrzeli.Wedlug niniejszego wynalazku trwale zawiesimy mozna sporzadzac bez wzrostu rozmiaru czastek, . taik ?e rozpuszczanie steroidu jest zasadniczo ogra¬ niczone podczas etapu miesaania. Rozpuszczanie jest ograniczone przez stosowanie niskiej temperatury (okolo —10 do —30°C) i przez pierwsze mieszanie steroidu w malej ilosci propelenta (np. 1—10% ogólnej ilosci). Próbowano przeprowadzic nawilza¬ nie steroidu mozliwie równomiernie w tym celu, aby nie mogly utworzyc sie w rftieszainiinie gradien¬ ty stezenia.. Po etapie stabilizacji propelent moze byc dodamy bez wzrostu rozmiaru czastek. W razie potrzeby czesc propelenta mozna odsaczyc podczas mieszania za pomoca filtra przeponowego, maja¬ cego pory o srednicy 0,2—0,5 ^m, a nastepnie do¬ danie tej samej ilosci swiezego propeleinta do mie¬ szaniny. W ten sposób rniozma usunac czesc roz¬ puszczonego i najbardziej rozdrobnionego steroidu, co wlasnie utnudmia bardziej rekrystalizacje i moz¬ liwe jest stosowanie wyzszej temperatury (okolo Steroid miesza sie korzystnie z propelentem w temperaturze okoto —10?C do —40°C, przy czym z trójchlorofluorometanem w temperaturze okolo -*45 do ^-25°C, z dwuchlorodwiufluorometanem w temperaturze okolo —25 do 35°C. Zawiesine saczy sie korzystnie podczas etapu mieszania za pomoca filtra przeponowego o sredinicy porów 0,2 do 0,5 /im, a steroid miesza sie z propelentem w temperaturze okolo +5 do —10°C, korzystnie okolo +5 do 0°C.Na poczatku do przeprowadzenia steroidiu w za- wiesone stosuje sie korzystnie ilosc propelenta, która wynosi 1—10% wagowych calkowitej jego ilosci Sposób wedlug wynalazku jest wysoce przydaton^ do zastosowania przemyslowego. Za jego pomoca mozna wytwarzac zawiesiny nadajace sie do spo¬ rzadzania aerozoli w jednej operacji jednostkowej, mieszania, bez koniecznosci przeprowadzenia ewen¬ tualnego rozpuszczania i rekrystalizacji albo roz¬ drabniania. Rozdrabnianie nie jest operacja poza¬ dana ze wzgledu na to, ze oprócz wzrostu pracy moze przeksztalcic czesc materialu w nadmiernie male albo wysokoenergetyczne czastki bezpostacio¬ we, które moga spowodowac nowy wzrost kryszta¬ lów. Poza tym zbyt male i lekkie czastki nie sa zalecane wlasnie dlatego, ze nie osiadaja latwo z powietrza inhalatora na powierzchni pluc.Produkt aerozolowy sporzadzony za pomoca spo¬ sobu wedlug wynalazku, opisany w przykladzie I, porównano z produktem sporzadzonym za pomoca sposobu konwencjonalnego.Wymieniony produkt porównawczy sporzadzono nastepujaco: 1,05 g miikro-rozdrobnionego dwupro- pionianu beclometasone^ przeprowadzono w za¬ wiesine w 403 g trójcWorofluoromet^u w tempe- 7 872 4 raturze +15°C, dodano 0,12 g kwasu oleinowego i mieszanine poddawano mieszaniu w ciagu 6 go- cjziin przy niezmiennej temperaturze +15°C. 4,04 g zawiesiny dozowano do puszki i puszke zamknieto 5 za pomoca zaworu dozujacego. 10,36 g dwuchloro- dwufluiorometaniu dodano do puszki z zastosowa¬ niem cisnienia.Rozdzial rozmiaru czastek produktów wyznaczono bezposrednio podczas otrzymywania jak równiez po i§ 1, 3, 42 i 61 dniach. Na podstawie rozdzialu roz¬ miaru czastek wyliczono dla kazdej próbki prze¬ cietny wymiar czastki w oparciu o ciezar.Wyniki próby porównawczej podano w nastepu¬ jacej tabeli. 1 | Przecietny wymiar czastki 1 ^m Dni po napel- * niendiu puszki Produkt wed¬ lug wynalazku Produkt po- równawczyi 0 1,3 1,9 1 2,6 6,2 3 2,3 13,9 42 2,3 19,4 61 2,4 21,9 Podczas magazynowania w ciagu 61 dni wymiar czastek produktu wedlug wynalazku nie wzrastal istotnie, natomiast wymiar czastek produktu po¬ równawczego wzrósl 10-krotnie.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. 1,05 g dwupropionianu beclome- tasome^i przeprowadzono w zawiesine w 40 g trój- chlorafluorametanu w temperaturze —25°C. Mie¬ szanine poddawano mieszaniu za pomoca mieszadla magnetycznego w temperaturze —25°C w ciagu 3 dni. Zawiesine wmieszano do 362,8 g trójchloro- fluorometanu, który zostal oziebomy do temperatu¬ ry H-5°C, dodano 0,12 g kwasu oleinowego, i mie¬ szanine poddano mieszaniu w ciagu dalszej 0,5 go¬ dziny. 4,04 g wytworzonej w ten sposób zawiesiny dozowano do puszki, puszke zamknieto za pomoca zaworu dozujacego, i przez zawór dodano 10,36 g dwaichlorodwufluorometanu z zastosowaniem cis¬ nienia..Przyklad II. 1,05 g dwupropionianu beclome- tasone'u i 4,0 g trójchlorofluorometaniu mieszano w temperaturze —20°C. Do tej mieszaniny dodano trójcMoro-fluorometan, który zostal oziebiony do temperatury —20°C w tak malych ilosciach, ze w ciagu pierwszych 6 godzin dodano 36,0 g, w ciagu nastepnych 12 godzin 160 g, a w ciagu nastepnych 18 godzin 202,8 g.Przyklad III. 0,5 g dwupropionianu beclo- metasoneHi dodano do dwuchlorodwufluorometaaui o temperaturze —35°C (okolo 20 g). Mieszanine, poddano mieszaniiu w ciagu 2,5 dni w temperaturze —25°C w szczelnie zamknietym naczyniu cisnienio¬ wym za pomoca mieszadla magnetycznego. Dwu- chlorodiwufluorometan zostal odparowany. Dodano 200 g trójchlorofluorometaniu. Mieszanine poddano mieszandiu w temperaturze pokojowej w ciagu 4 go- dziOj Przyklad IV. 3,15 g dwupropionianu beclo- metasone^i przeprowadzono w zawiesine w tempe- l127 872 * raturze +5°C w 150 ml trójchlorofluorometanu, mieszanine poddano mieszaniu w ciagu 1 godziny, i usunieto 120 ml trójchlorofluorometainu przez saczenie za pomoca saczka o miliporach 0,45 //m, i dodano odpowiednia ilosc czystego trójehloiroflu- orometaruu. Mieszanie, saczenie i dodawanie powta¬ rzano 3 razy. Po ostatnim razie mieszanie konty¬ nuowano w ciagu 36 godzin, po czym dodano trój- chloroiluorometan do 1200 g. Temperatura wyno¬ sila przez caly czas +5°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.