CH647518A5 - Verfahren zur herstellung von buspiron. - Google Patents

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CH647518A5
CH647518A5 CH7842/81A CH784281A CH647518A5 CH 647518 A5 CH647518 A5 CH 647518A5 CH 7842/81 A CH7842/81 A CH 7842/81A CH 784281 A CH784281 A CH 784281A CH 647518 A5 CH647518 A5 CH 647518A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Buspiron und insbesondere auch von Buspiron, das radioaktive I4Kohlenstoff-(I4C) und stabile I5Stickstoff-(15N)-45 isotope in bestimmten Positionen der Pyrimidinylkompo-nente aufweist. Buspiron ist ein USAN für 8-{4-[4-(2-Pyrimi-dinyl)-1 -piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (vgl. auch J. Amer. Med. Assoc., 225,520; 1973).
Markiertes Buspiron ist für klinische Untesuchungen der so Absorption und der metabolitischen Verteilung dieses anxio-lytischen Mittels brauchbar.
Yao Hua Wu, et al., U.S. PS 3 717 634, beschreibt die Synthese von N-(heteroacyclischen)Piperazinylalkylazasiroal-kandionen der Formel 1:
(Ia)
dadurch gekennzeichnet, dass man *14C-markiertes 2-Chlor- S' pyrimidin der Formel lila: 60 '
(lila)
verwendet.
nach einer der folgenden Methoden:
3
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Methode A
/ \
0 + H-N-A-N N_B
V_/
Methode B
N-A-X + H-N
/A
î
\
N-B
1
Methode C
(CHJ 2 n
A~\
N-M + X-A-N N-B
v_/
Im obigen Reaktionsschema steht n für die ganze Zahl 4 oder 5,
A für einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einschliesslich,
B unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste einschliesslich des 2-Pyrimidinyl-Restes,
X unter anderem für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und M für ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von den von Wu et al. beschriebenen Methoden dadurch, dass als letzter Schritt der 2-Pyrimidinylrest durch direkte Alkylie-rung des 8-[4-(l-piperazinyI)-butylJ-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dions mit einem 2-Halogenpyrimidin eingeführt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl}-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I:
azinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion der Formel II:
(CH ) N 2 4
/
!
V
\
NH
y cid mit einem 2-Halogenpyrimidin der Formel III:
50
du)
55
N-(CH )4-N
(I)
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 8-[4-(l-Piper-
worin X ein Brom-, Jod- ode Chloratom bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 170°C alkyliert.
Dieses Verfahren erlaubt auch eine wirtschaftliche und bequeme Herstellung von radioaktiv markiertem Buspiron. Der Ausdruck «markiert» bezieht sich auf radioaktive ,4C- und stabile I5N-Isotope, die an bestimmten Stellen des Buspirons eingeführt sind. Vorzugsweise ist das Verfahren 6s zur Herstellung von markiertem Buspiron dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 2-Stellung ,4C-isotopenmarkiertes 2-Chlorpyrimidin verwendet.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Ver-
647518
4
fahrens verwendet man zur Herstellung von markiertem Buspiron 2-Chlorpyrimidin, dessen 1,3-Stickstoffatome mit I5N-Isotopen markiert sind.
Die markierten 2-Halogenpyrimidine der Formel III erhält man beispielsweise durch Kondensation von entsprechend markiertem Harnstoff mit Malonaldehyd-bis-dimethylacetal oder Malonaldehyd-bis-diäthylacetal in Gegenwart einer
Säure. Die so erhaltenen 2-Hydroxypyrimidine werden anschliessend mit einem Phosphoroxyhalogenid, wie Phos-phoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, in die entsprechende Halogenverbindung überführt. Das nachfolgende s Formelschema erläutert beispielsweise die Herstellung von 14C-2-Chlorpyrimidin der Formel lila, ausgehend von 14C-Harnstoff:
* . o=c
•NHa
•NH2
+ CHi
,CH(OCH3)2
XH(OCH3)2
HCl
EtOH
oh-hci
POCh
Die gleiche Reaktion, ausgehend von 15n2-Harnstoff führt zu is 15n2-2-Chlorpyrimidin der Formel (Illb):
rN
Va bende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von 165-170°C bei 0,13 m bar 32,0 g (52%) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion als Öl ergibt.
(Illb) 20 b) 8-[4-(l-Piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-
Zur Durchführung des erfmdungsgemässen Verfahrens kann jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beein- 25 flusst und sowohl die Reaktanten als auch das Buspiron nicht verändert, verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 80 bis 30
170°C, wobei der bevorzugte Temperaturbereich 110 bis 120°C beträgt. Bei Reaktionstemperaturen unter 80°C verlängert sich die Reaktionszeit übermässig und die Kondensation erfolgt nicht entsprechend. Bei Temperaturen über 170°C hingegen zersetzen sich die Reaktanten teilweise. Zur Durch- 3s führung des Verfahrens bei Temperaturen, die über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, verwendet man vorzugsweise ein geschlossenes Reaktionsgefäss.
Der im Laufe der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff wird zweckmässig mit einem Säureakzeptor gebunden, 40 um zu verhindern, dass das basische 8-[4-(l-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7,9-dion der Formel II der Reaktion entzogen wird. Hierzu verwendet man vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfol- 45 genden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 8-[4-(l-Piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion (II) so a) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Eine Mischung von 3,3-Tetramethylenglutarimid(33,4 g; 0,2 Mol), 1-4-Dibrombutan (86,4 g; 0,4 Mol) und mikropul-verisiertem Kaliumcarbonat (88,6 g; 0,6 Mol) in 500 ml trok-kenem Toluol wird unter Rühren 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiss filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückblei-
dion
Eine Mischung von 8-(4-Brombutyl)-8-azasiro[4,5]decan-7,9-dion (32,0 g; 0,105 Mol), Piperazin (50 g; 0,58 Mol) und mikropulverisiertem Kaliumcarbonat (80,0 g; 0,58 Mol) in 500 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiss filtriert, und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther gerührt. Überschüssiges Piperazin, das sich als Hydrochlorid absetzt, wird abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des öligen Rückstandes unter vermindertem Druck liefert 13,5 g (42%) 8-[4-(l-Piperazinyl)-butyl]-8-aza-spiro[4,5]-decan-7,9-dion, vom Siedepunkt 180 bis 200°C bei 0,13 m bar in Form der freien Base.
Überführung dieses Materials in das Hydrochlorid und dessen Umkristallisation aus Äthanol liefert analysenreines 8-[4-( 1 -Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 237°C.
Analyse Ci7Hi9N302*2HCI* V4H2O:
Ber.: C 53,06; H 8,25; N 10,92%
Gef.: C 53,06; H 8,05; N 10,96%
Beispiel 2
Herstellung von markiertem *14C-2-Chlorpyrimidin (lila)
N-=>
ss a) *14C-markiertes 2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid 165 mg Harnstoff (0,002 Mol), der 43 mg CI4-Harnstoff (0,0007 Mol; 30 Millicurie) enthält, und Malonaldehyd-bis-(dimethylacetal) (443 mg; 0,0027 Mol) werden in 1,0 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure 60 behandelt. Die angesäuerte Lösung wird 2 h lang auf einem Dampfbad erwärmt und anschliessend abgekühlt. Isolierung des gelben Niederschlages liefert 274 mg (77%) *I4C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
65
b) *14C-markiertes 2-Chlorpyrimidin Eine Mischung von CI4*-2-Hydroxypyrimidin-hydro-chlorid (274 mg; 0,002 Mol) und 10 ml Phosphoroxychlorid
647 518
wird unter Rühren 6 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgezogen, den verbleibenden öligen Rückstand löst man in 15 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 10%igem Natriumbicarbonat behandelt, bis sie gegen Lackmus leicht basisch reagiert, und mit Chloroform extrahiert. Einengen des getrockneten Chloroformextraktes liefert *I4C-2-ChIor-pyrimidin (190 mg; 83%), das ohne weitere Reinigung in Beispiel 3 verwendet wird.
Beispiel 3
*14C-markiertes 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Ia)
-(ch2)4-n
Eine Mischung von *14C-2-Chlorpyrimidin (190 mg; 0,0016 Mol), erhalten nach Beispiel 2,8-[4-(l-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (509 mg; 0,0016 Mol) und Tri-äthylamin (162 mg; 0,0016 Mol) in 15 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäss 72 Stunden lang auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, den Rückstand nimmt man in 10 ml Isopropanol auf. Man gibt eine stöchiometrische Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu der Isopropanollösung und kühlt die Mischung. Es scheiden sich farblose Kristalle ab, die isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert 281 mg (42%) des markierten Produkts in Form des Hydrochlorids ergeben.
Man löst das Salz in Wasser und gibt unter Kühlen Natriumbicarbonat zu, bis die Mischung basisch ist. Es bildet sich ein Niederschlag, der isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert 125 mg (35%) der freien Base liefert. Das Produkt erweist sich anhand des Dünnschichtchromatogramms, das in zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen [CHCh-EtOH (4; 1 ) und CHCh-MeOH-HO Ac (10:3:1 )] entwickelt wurde, als radiochemisch rein. Es wude radiochemisch in einem Varian-Aerograph-Berthold-Radioscanner vermessen. Die spezilo fische Aktivität des *14C-markierten 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dions liegt im allgemeinen bei etwa 20 Microcurie/mg.
Analyse C21H31N5O2:
Ber.: C 65,43; H 8,11; N 18,17%
Gef.: C 65,60; H 8,10; N 18,24%.
Beispiel 4
Herstellung von *15N2-markiertem 2-Chlorpyrimidin (Illb)
*
,N"=^
\ /
30
35
40
45
a)* '5 n2-2-Hydroxy pyrimidin-hydrochlorid Eine Lösung von N15-Harnstoff (3,0 g; 0,049 Mol; 90 Atom-% N15) und Malonaldehyd-bis-(diemthylacetal) (8,2 g; 0,049 Mol) in 10 ml Äthanol wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erwärmt die Lösung 2 Stunden lang auf einem Dampfbad und isoliert den gelben Niederschlag. Man erhält 5,1 g (80%) N,s*-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird, b) *15n2-2-Chlorpyrimidin Eine Suspension von *15n2-Hydroxypyrimidinhydro-chlorid (5,1 g; 0,038 Mol) in 30 ml Phosphoroxychlorid wird 6 Stunden lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Man zieht überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab und löst den öligen Rückstand in 15 ml Wasser. Man behandelt die wässrige Lösung mit 10%igem Natriumbicarbonat bis zur leicht basischen Reaktion und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Einengen der getrockneten Chloroformphase liefert 3,0 g (68%) *15n2-2-Chlorpyrimidin, das ohne weitere Reinigung entsprechend Beispiel 5 eingesetzt wird.
Beispiel 5
*15N2-markiertes 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piper-azinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Ib)
n-(ch2^
Eine Mischung von *15N2-2-Chlorpyrimidin (3,0 g; 0,026 Mol), 8-[4-(l-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (8,07 g; 0,026 Mol) und Triäthylamin (2,6 g; 0,026 Mol) in 25 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäss 72 Stunden lang in einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und nimmt den öligen Rückstand in heissem Isopropanol auf. Beim Abkühlen fallen 7,0 g (70%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 101-102°C aus. Man behandelt dieses Material mit 1 Äquivalent konzentrierter Salzsäure in Isopropanol und erhält so *I5N2-markiertes 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piper-azinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-hydrochloridin Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C. Nach der massenspektrometrischen Analyse wies das «o Material eine I5N-Isotopenreinheit von 80% auf.
Analyse C2iH3iNs02* HCl:
es Ber.: C 59,55; Gef.: C 59,73;
H 7,61; H 7,60;
N 16,91% N 16,54%.
B

Claims (4)

  1. 647 518 2
    PATENTANSPRÜCHE 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von *15N2-
    1. Verfahren zur Herstellung von 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 - markiertem 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-8-
    piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel Ib:
    I: 0
    0
    // ^ ^ T"N"
    \\
    R-(CH2)A-N
    (I)
    dadurch gekennzeichnet, dass man 8-[4-(l-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion der Formel II
    Ob)
    dadurch gekennzeichnet, dass man *15N2-markiertes 2-Chlor-pyrimidin der Formel Illb:
    20
    jry (cr2>
    W
    o mit einem 2-Halogenpyrimidin der Formel III
    (ii)
    25
    N" W
    \
    (im verwendet.
  2. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 30 gekennzeichnet, dass man ein geschlossenes Reaktionsgefäss verwendet.
    (iii)
    worin X für ein Brom-, Jod- oder Chloratom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 170°C alkyliert.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Halogenpyrimidin 2-Chlorpyrimidin verwendet.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von *I4C-markiertem 8-{4-t4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-*I4C der Formel Ia:
    ,N-(ch2)a-N
    40
    Verfahren zur Herstellung von Buspiron
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212301B (en) * 1989-04-28 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing buspirone
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
KR950014099A (ko) * 1993-11-10 1995-06-15 장기하 N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3149011C2 (de) 1988-08-25
DK154560B (da) 1988-11-28
AU528067B2 (en) 1983-04-14
ATA529581A (de) 1985-11-15
YU42432B (en) 1988-08-31
YU243681A (en) 1984-02-29
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DK548081A (da) 1982-06-12
BE891446A (fr) 1982-06-11
LU83833A1 (fr) 1982-07-07
AT380686B (de) 1986-06-25
FI813937L (fi) 1982-06-12
CA1172255A (en) 1984-08-07
NL8105529A (nl) 1982-07-01
GR76331B (de) 1984-08-04
AU7604181A (en) 1982-07-15
GB2089341B (en) 1984-09-19
DE3149011A1 (de) 1982-07-15
IE51948B1 (en) 1987-04-29
FR2496105A1 (fr) 1982-06-18
DK154560C (da) 1989-04-17
IT8149718A0 (it) 1981-11-16
IT1172073B (it) 1987-06-18
FI73993C (fi) 1987-12-10
GB2089341A (en) 1982-06-23
JPH0113476B2 (de) 1989-03-06
SE8107446L (sv) 1982-06-12
JPS57122082A (en) 1982-07-29
SE444438B (sv) 1986-04-14
IE812897L (en) 1982-06-11

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