CH647949A5 - Cholestyramin-enthaltende pharmazeutische komposition. - Google Patents

Cholestyramin-enthaltende pharmazeutische komposition. Download PDF

Info

Publication number
CH647949A5
CH647949A5 CH2596/78A CH259678A CH647949A5 CH 647949 A5 CH647949 A5 CH 647949A5 CH 2596/78 A CH2596/78 A CH 2596/78A CH 259678 A CH259678 A CH 259678A CH 647949 A5 CH647949 A5 CH 647949A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
alginic acid
cholestyramine
solid composition
acid
pharmaceutical solid
Prior art date
Application number
CH2596/78A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Sydney Todd
Gordon Robert Fryers
Original Assignee
Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt & Colmann Prod Ltd filed Critical Reckitt & Colmann Prod Ltd
Publication of CH647949A5 publication Critical patent/CH647949A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vorliegende Erfindung betrifft eine gallensäurenbinden-de pharmazeutische Feststoffkomposition.
Kompositionen dieser Art werden zur Behandlung von mit dem duodenogastrischen Rückfluss von Galle in den Magen verbundenen menschlichen Erkrankungszuständen verwendet. Beispiele für solche Zustände sind gallenbezogene Gastritis, oder Magenschleimhautentzündung, und gallenbezogener geschwüriger Magenschleimhautzerfall.
In einer bekannten Komposition vorstehend genannter Art wird Cholesiyramin, das ein Polystyrol-divinylbenzolco-polymeranionumtauscherharz ist, zur Bindung der Gallensäuren im Magen und Darm solcher Patienten verwendet, die sich zufolge erhöhten Gallenniveaus in Erkrankungszuständen wie Hypercholesterinämie und Pruritis befinden. Das Cholestyramin tauscht Chloridionen gegen die Galle um und bindet diese in einen unlösbaren Komplex, der mit dem Stuhl entleert wird, wobei die normale Wiederabsorption von Gallensalzen verhindert wird. Die bekannten Cho-lestyraminkompositionen sind dabei mit dem Nachteil behaftet, dass höhere Dosen Obstipation, oder Verstopfung, Diarrhöe, oder Durchfall, und Stearrhöe, oder Fettstühle, verursachen.
Die bekannten Cholestyraminkompositionen haben ferner den Nachteil, dass ihre Verwendung zur Behandlung des mit dem duodenogastrischen Gallenrückfluss verbundenen geschwürigen Magenschleimhautzerfalles unzufriedenstellende Resultate ergibt, da das Cholestyramin während seines vermutlich zu kurzen Aufenthaltes im Magen zu wenig Rückflussgalle zu binden vermag.
5 Zweck der vorliegenden Erfindung ist nun eine pharmazeutische Feststoffkomposition der vorstehend genannten Art zu schaffen, die die Nachteile bekannter Kompositionen dieser Art unter Beibehaltung ihrer Vorteile zu vermeiden erlaubt.
io Die erfmdungsgemässe pahrmazeutische Feststoffkomposition ist in Anspruch 1 definiert.
Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Feststoffkomposition, die teils anhand der Zeichnung 15 näher beschrieben werden.
Die einzige Figur der Zeichnung zeigt ein Diagramm, das die Bindung von Taucholat mit den Kompositionen der weiter unten angeführten Beispiele 1 und 3 sowie mit der Komposition des Vergleichsbeispiels A illustriert.
20 Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen pharmazeutischen Feststoffkomposition enthält einen 0.9-1.4 Cholestyramingewichtsanteile betragenden Anteil an Alginatbestandteil.
Alginsäure und ihre Salze wie Natriumalginat, die aus 25 braunen Algen gewonnen werden, bestehen aus 1,4'- gebundenen Rückständen von ß-D-Mannuronsäure und a-L-Guluronsäure in verschiedenen, von den Braunalgengewinnungsquelle und -verfahren abhängigen Anteilen. Als Poly-carbonsäure kann Alginsäure eine Reihe von Partialsalzen 30 bilden. Die Bedeutung des Ausdrucks «Alginatbestandteil mit 0-75% neutralisierten Säuregruppen» umfasst nicht nur Alginsäure allein, sowie Mischungen von solchen Alginsäure- und Natriumalginatanteilen, die den erwünschten Prozentsatz von neutralisierten Säuregruppen ergeben, sondern 35 auch Salze mit dem jeweils erwünschten Prozentsatz von neutralisierten Säuregruppen. Beispielsweise kann somit ein Alginatbestandteil mit 50% neutralisierten Säuregruppen aus einem 50/50-Gemisch von Alginsäure mit Natriumalginat oder aus einem Partialsalz von Alginsäure mit 50% neu-40 tralisierten Säuregruppen bestehen. Ein erheblicher Vorteil der wasserlöslichen Alginate besteht in ihrer Fähigkeit bei niedrigen Konzentrationen zähflüssige Lösungen zu bilden, wobei zufolge ihrer unterschiedlichen Zusammensetzungen verschiedene Alginate bei gleicher Konzentration unter-45 schiedliche Viskositäten ergeben können. Erfmdungsgemäss werden Alginatbestandteile verwendet, deren 1% wässerige Lösung eine bei Verwendung eines Spindeis Nr. 1 bei 60 Umdrehungen in der Minute und bei 25 °C mit einem Brookfieldviskosimetermodell LVF ermittelte Viskosität 50 von 0,4-3,0 Pa • s hat. Bei Verwendung von Alginsäure oder einer teilweise neutralisierten Alginsäure wird die Säure zur vollkommenen Neutralisierung derselben vor der Viskositätsermittlung durch Eingabe von Natriumhydroxid in Natriumalginat umgewandelt.
55 Beispiele für handelsübliche Alginsäuresorten sind: Alginsäure HFD2 (Alginate Industries, Vereinigtes Königreich) mit einer etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität, Protacid F 120 (Protan & Fagertun, Norwegen) mit einer 60 etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität, Kelacid (Kelco, USA) mit einer etwa 1,0-2,0 Pa • s betragenden Viskosität, und Algocean (Sobalg, Frankreich) mit einer etwa 1,5-2,5 Pa • s betragenden Viskosität.
Beispiele für handelsübliche Natriumalginatsorten sind: 65 Manucol LD (Alginate Industries) mit einer etwa 1,0 Pa • s betragenden Viskosität,
Manucol LF (Alginate Industries) mit einer etwa 2,0 Pa • s betragenden Viskosität,
3
647 949
Protanal LF 5/60 oder LF 5/40 (Protan & Fagertun) mit etwa 1,0 Pa • s betragenden Viskositäten, und
Protanal LF 5/120 M mit einer etwa 2,0 Pa • s betragenden Viskosität.
Ein Beispiel für eine teilweise neutralisierte Alginsäure ist das 50% neutralisierte Produkt PE III von Protan & Fagertun, mit einer etwa 1,5 Pa ■ s betragenden Viskosität.
Die wie vorerwähnt ermittelte Viskosität einer 1 % Lösung aller vorstehend genannten Beispiele beträgt weniger als 3,0 Pa • s. Natriumalginatsorten mit mehr als 3,0 Pa • s betragenden 1 %-Lösungsviskositäten, wie Manucol LHF und Protanal LF 10/120 mit etwa 4,0Pa • s betragenden 1 %-Lösungsviskositäten, können gleichwohl verwendet werden, wenn sie mit Alginsäure- oder Natriumalginatsorten vermischt werden, deren 1 %-Lösungsviskosität weniger als 3,0 Pa • s beträgt, wobei die Viskosität des erhaltenen Gemisches gleichwohl weniger als 3,0 Pa • s beträgt. Ein 40/60-Gemisch von Manucol LF mit Manucol LHF hat beispielsweise eine 2,4 Pa • s betragende Viskosität.
Cholestyraminharz ist ein aus einem Quaternärammo-niumfunktionalgruppen aufweisenden Styrol-divinylbenzol-copolymer bestehendes stark basisches Anionenumtauscher-harz in Coloridform, dessen der US-Pharmakopöe entsprechende Ausführung ein feines Pulver mit 5-12% Feuchtigkeitsgehalt ist. Beispiele für mit Erfolg verwendbare handelsübliche Cholestyramisorten sind:
Cuemid (Merck, Sharp & Dohme Ltd., etwa 85% wasserfreies Cholestyraminharz),
Amberlite XE-268P (Rohm & Haas, etwa 90% wasserfreies Cholestyraminharz), und
Dowex 1 X 1 - Cl (Dow Chemical Company, USA, Perlen mit etwa 75% Feuchtigkeit).
Die Cholesteraminsorten in Form feuchter Perlen müssen vor ihrer Einverleibung in die beschriebenen Kompositionen getrocknet und zerkleinert werden.
Die beschriebene pharmazeutische Feststoffkomposition kann in Form eines trockenen Pulvers, von Körnchen oder von Tabletten hergestellt werden. Sie kann dabei Consti-tuente oder Excipiente wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Sucrose, Dextrose oder Mannitol, meistbevorzugt eine Mischung von Sucrose und von Mannitol, enthalten. Die Kompositionen in Körnchen- oder Tablettenform enthalten ferner Bindemittel wie Polyvinylpyr-rolidon oder Acacia. Die Tabletten können gleichwohl Schmiermittel wie Magnesiumstearat und/oder Gleitmittel wie Talk enthalten. Die Komposition kann dabei auch Aromatisier- und Färbemittel enthalten.
Zwecks Erleichterung ihrer Dosierung können die beschriebenen körnigen oder pulverförmigen Kompositionen in Arzneibriefchen, oder Chartulas, verpackt werden. Eine bevorzugte, in einem Pulverbriefchen verpackte körnige oder pulverförmige Dosierungseinheit der beschriebenen Komposition enthält 0.7-1,0 g wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile vorstehend definierter Alginatbestandteil, 0.1-0.3 Natriumalginatgewichtsanteile Citronensäure und Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge, die zur Neutralisierung der freien Säuregruppen der Algin- und Citronen-säuren ausreicht.
Eine bevorzugte Tablette der beschriebenen Komposition enthält 0.35-0.50 g wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile vorstehend definierter Alginatbestandteil einen 0.1-0.3 Natriumalginatsgewichts-anteil betragenden Citronensäurenanteil und Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge, die zum Neutralisieren der freien Säuregruppen der Algin- und Citronensäuren ausreicht.
Beim Zerkauen der tablettenförmigen oder körnigen Kompositionen reagiert das Natriumcarbonat und/oder das Natriumbicarbonat mit den sauren Bestandteilen der Komposition in Gegenwart des Speichels in der Mundhöhle, wobei Kohlendioxid und eine zähflüssige Lösung von Natriumalginat gebildet werden, welch'letztere die Cholestyraminteil-chen umhüllt und dadurch deren unangenehmen Geschmack und Mundgefühl mildert. Nach erfolgtem Abschlucken reagiert die resultierende klebrige Masse mit der Magensäure, wobei ein auf dem Mageninhalt schwimmendes kohlensäurehaltiges Alginsäurefloss einer das Cholestyramin derart lose haltenden Konsistenz, oder Festigkeit, gebildet wird, dass das Cholestyramin die im Magen enthaltene Gallensäure zu absorbieren vermag.
Die beschriebenen pulverförmigen Kompositionen werden mit einer kleinen Menge von Wasser gemischt und die resultierende Mischung wird geschluckt.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Feststoffkomposition sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel 1
Eine pharmazeutische Komposition folgender Formulierung wurde hergestellt:
Alginsäure (HFD 2) 1000 g
Natriumbicarbonat 370 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
Mit Ausnahme des Polyvinylpyrrolidons und des Pfefferminzöls wurden alle Bestandteile gesiebt, gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons und des Pfefferminzöls in Isopropanol in einem Planetenmischer gemischt. Die resultierende zusammenhängende Masse wurde durch ein 1.4 mm britisches Normsieb gekörnt und die Körnchen wurden bei 50 °C getrocknet, wobei Isopropanol entfernt wurde. Zu kleine Körnchen wurden dann mit einem 500 um britischen Normsieb entfernt und das Produkt wurde in Dosie-rungseinheitspulverbriefchen gefüllt, deren jedes etwa 0,85 g wasserfreies Cholestyraminharz enthielt.
Beispiel 2
Eine körnige Komposition folgender Formulierung wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
Teilweise neutralisierte Alginsäure (PE III) 1080 g
Natriumbicarbonat 300 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Citronensäure 100 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
Beispiel 3
Eine körnige Komposition folgender Formulierung wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
Natriumalginat (Protanal LF 5/120M) 500 g
Alginsäure (Protacid F120) 500 g
Natriumbicarbonat 305 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Citronensäure 100 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1258 g
Polyvinylpyrrolidon 140 g
Pfefferminzöl 6 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 949
Beispiel 4
Eine Komposition in Tablettenform folgender Formulierung wurde hergestellt:
Alginsäure (HFD 2) 800 g
Natriumbicarbonat 296 g
Cholestyramin (Cuemid) 1000 g
Sucrose 2000 g
Mannitol 1248 g
Polyvinylpyrrolidon 90 g
Pfefferminzöl 6 g
Magnesiumstearat 84 g
Mit Ausnahme des Magnesiumstearates wurden alle Bestandteile gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei Körnchen hergestellt wurden. Die getrockneten Körnchen wurden durch ein 1.4 mm britisches Normsieb zerkleinert, das Magnesiumstearat wurde mit der Mischung vermengt und das resultierende Produkt wurde in Tabletten komprimiert, wobei jede Tablette etwa 0.42 g wasserfreies Cholestyraminharz enthielt.
Beipiele 5-11
Varianten der körnigen Formulierung des Beispiels 3 wurden hergestellt, indem verschiedene Mengen von Natriumalginat, Alginsäure (HFD 2), Natriumbicarbonat, Cholestyramin (Cuemid) und Citronensäure bei gleichen Sucrose-, Mannitol-, Polyvinylpyrrolidon- und Pfefferminz-ölmengen verwendet wurden.
Beispiele:
5
6
7
8
9
10
11
Natriumalginat
750a
750a
400b
600b
250c
_
~g
Alginsäure
250
250
400
600
750
800
1200 g
Natriumbicar
213
333
268
342
308
296
444 g bonat
Cholestyramin
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000 g
Citronensäure
100
200
100
100
25
-
-g a = Protanal LF5/60;
b = Manucol LF;
c = Protanal LF10/120.
Beispiel 12
Varianten der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurden hergestellt, indem das Natriumbicarbonat durch 234 g Natriumcarbonat ersetzt wurde.
Beispiel 13
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 3 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 3 verwendete Natri-umalginatsorte durch 500 g einer 50/50 Mischung von Manucol LF (Viskosität von etwa 2,0 Pa ■ s) und Manucol LHF (Viskosität von etwa 4,0 Pa • s) ersetzt wurde, wobei die Viskosität der Mischung etwa 3,0 Pa ■ s betrug.
Beispiel 14
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 2 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 2 verwendete Chole-styraminsorte durch 1000 g Amberlite XE-268 P ersetzt wurde.
Beispiel 15
Eine Variante der Formulierung des Beispiels 3 wurde hergestellt, inden die in Beispiel 3 verwendete Cholestyr-aminsorte durch 1000 Amberlite XE-268 P ersetzt wurde.
Die nachfolgenden Beispiele A-D illustrieren körnige Kompositionen die keine Ausführungsformen der erfin-dungsgemässen Komposition sind.
Beispiel A
Eine Variante der körnigen Komposition von Beispiel 3 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 3 verwendete Natri-umalginatsorte durch 500 Manucol LH (Viskosität von etwa s 5,0 Pa • s) und die in Beispiel 3 verwendete Alginsäure durch 500 g Alginsäure HFD 2 ersetzt wurden.
Beispiel B
Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurde hergestellt, indem die in Beispiel 1 verwendete Algin-säuresorte durch 1000 g einer Alginsäure ersetzt wurde, deren eine 1% Lösung eine 0,3 Pa • s betragende Viskosität be-sass.
Beispiel C
15 Eine Variante der körnigen Formulierung von Beispiel 1 wurde hergestellt, wobei 200 g Alginsäure und 74 g Natriumbicarbonat verwendet wurden.
Beispiel D
20 Varianten der körnigen Formulierung von Beispiel 5 wurden hergestellt, indem gewisse Bestandteile in veränderten Mengen verwendet wurden:
Natriumalginat (Protanal LF 5/120M) 1000 g
Alginsäure (Protacid F 120) 1000 g
25 Natriumbicarbonat 490 g
Nach erfolgtem Abschlucken durch den Patienten reagieren die beschriebenen Kompositionen, wie vorstehend erläutert, mit der Magensäure, wobei ein auf dem Mageninhalt schwimmendes Floss entsteht. Bei unausreichendem Koh-30 lensäuregehalt des resultierenden Alginsäuregels wird kein Floss gebildet, wobei die Alginsäure und das Cholestyramin für eine zu kurze Zeitdauer im Magen verbleiben, die die erwünschte Bindung der Gallensäuren nicht erlaubt. Zur Verlängerung der Aufenthaltszeitdauer des Cholestyramins im 35 Magen muss somit ein Floss gebildet werden, das während mehrerer Stunden an der Oberfläche des Mageninhaltes zu schwimmen vermag, dessen Stärke zum Halten des Cholestyramins ausreicht, das eine Durchlässigkeit hat, die dem im Alginsäuregel gehaltenen Cholestyramin die Bindung der 40 Gallensäuren erlaubt, und das die gesamte Mageninhaltsoberfläche bedeckt.
Diese Parameter der hergestellten Flösse wurden unter Verwendung von radioaktiven Spurenelementen im Rahmen einer Versuchsreihe in vitro geprüft. Die Versuche mit der 45 Komposition von Beispiel 1 wurden dabei wie folgt durchgeführt:
Eine etwa 0.42 g wasserfreies Cholestyramin enthaltende etwa halbe Einheitsdose der Komposition von Beispiel 1 wurde mit 11 ml Wasser gemischt und 100 ml 0.1N Chlor-50 wasserstoffsäure wurden eingegeben. 10 ml einer 2.5% Lösung von radioaktiv markiertem Natriumtaurocholat von 0.03 nCi/ml betragender Aktivität wurden als Tauro-(carbo-nyl-14C)cholat unter dem Floss in die Säure eingespritzt. Die Mischung wurde dann bei 37 °C während 4 Stunden sanft 55 gerührt, wobei in geeigneten Zeitabständen Proben entnommen und die Radioaktivitätsniveaus bestimmt wurden. Die resultierenden Taurocholatabsorptionswerte A in % wurden im Diagramm der einzigen Figur 1 dargestellt. Ausserdem wurden die Flossparameter Grösse, Stärke, Durchlässigkeit 60 und Cholestyraminverlust vom Floss subjektiv schätzungsweise bewertet.
Das mit der Komposition von Beispiel 1 erhaltene Floss bedeckte am Anfang der Versuche die gesamte Säurenoberfläche und seine Stärke sowie seine Durchlässigkeit wurden 65 subjektiv als zufriedenstellend bewertet. Das Floss verblieb zusammenhängend während der gesamten Versuchszeitdauer und keine Cholestyraminverluste vom Floss konnten beobachtet werden.
5
647 949
Im Folgenden wird die Stärke der mit den Kompositionen der Beispiele 2-15 und A-D erhaltenen Flösse in Vergleich zur Stärke des mit der Komposition des Beispiels 1 erhaltenen Flosses beschrieben.
Beispiel Bemerkungen Nr.
2 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht weniger kohlensäurehaltigem Floss.
3 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
4 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
5 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
6 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren Floss.
7 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
8 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren Floss.
9 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
10 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht schwächeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
11 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und kohlensäurehaltigeren Floss.
12 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigen Floss.
13 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und etwas weniger kohlensäurehaltigen Floss.
Beispiel Bemerkungen Nr.
14 ähnlich wie bei Beispiel 2, jedoch mit einem leicht weniger kohlensäurehaltigen Floss.
15 ähnlich wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem leicht stärkeren und weniger kohlensäurehaltigem Floss.
A Das Floss war unterbrochen, dichter und fester als jenes von Beispiel 1 und hatte eine unzufriedenstellende Durchlässigkeit.
B Das Floss war schwach und wurde durch das
Rühren zerstört, wobei grosse Cholestyraminmen-gen abgelagert wurden.
C Das Floss war schwach und wurde durch das
Rühren zerstört, wobei grosse Cholestyraminmen-gen abgelagert wurden.
D Das Floss war unterbrochen, dichter und fester als jenes von Beispiel 1 und hatte eine unzufriedenstellende Durchlässigkeit.
Die Kurven 1, 3 und A des Diagrammes der Figur 1 illustrieren die Absorption TCA in % von Tauro-(carbonyl-14C)cholat aus der 0.1N Chlorwasserstoffsäure im aus den Kompositionen der Beispiele 1, 3 bzw. des Vergleichsbeispiels A erhaltenen Flossmaterial, in Funktion der Versuchszeitdauer T in Minuten. Im Falle des Materials der Beispiele 1, 3 beträgt dabei die Taurocholatabsorption TCA nach vier Stunden Versuchszeitdauer etwa 65%, während im Falle des Materials des Vergleichsbeispiels A, das die gleiche Chole-styraminmenge enthält, die Taurocholatabsorption TCA nach vier Stunden Versuchszeitdauer bloss 45% beträgt, was die Überlegenheit der Wirksamkeit der beschriebenen Kompositionen der Beispiele 1, 3, die Ausführungsformen der er-findungsgemässen Komposition sind, gegenüber der Wirksamkeit der herkömmlichen Komposition des Vergleichsbeispiels A illustriert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
1 Blatt Zeichungen

Claims (7)

  1. 647949
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Pharmazeutische Feststoffkomposition, die wasserfreies Cholestyraminharz, 0.6-1.7 Cholestyramingewichtsanteile eines Alginatbestandteiles aus der Gruppe: Alginsäure, Natriumsalze der Alginsäure und deren Mischungen, wobei 0 bis 75% der Säuregruppen in dem Alginatbestandteil neutralisiert sind, 0,1 bis 0,3 Gewichtsanteile Citronensäure bezogen auf die Natriumsalze der Alginsäure falls solche Salze vorhanden sind, und Natriumkarbonat, Natriumbicarbonat oder deren eine Mischung in einer Menge umfasst, die zum Neutralisieren der freien Säuregruppen der Alginsäure und gegebenenfalls Citronensäure ausreicht, wobei die bei Verwendung eines Spindeis Nr. 1 bei 60 Umdrehungen in der Minute und bei 25 °C mit einem Brookfieldviskosimetermo-dell LVF bestimmte Viskosität einer neutralisierten 1 % wässrigen Lösung des Alginatbestandteils 0,4-3,0 Pa • s beträgt.
  2. 2. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, worin die Gewichtsmenge des Alginatbestandteils 0.9-1.4 Cholestyramingewichtsanteile beträgt.
  3. 3. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, in Form einer körnigen oder pulverförmigen Dosierungseinheit in einem Arzneibriefchen, die 0.7-1.0 g wasserfreies Cholestyraminharz enthält.
  4. 4. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach Anspruch 1, in Form einer Tablette, die 0.35-0.50 g wasserfreies Cholestyraminharz enthält.
  5. 5. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil eine Mischung von etwa gleichen Anteilen von Alginsäure und von Natriumalginat ist.
  6. 6. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil eine etwa 50% neutralisierte Alginsäure ist.
  7. 7. Pharmazeutische Feststoffkomposition nach einem der Ansprüche 1-4, in welcher der Alginatbestandteil Alginsäure ist.
CH2596/78A 1977-03-10 1978-03-09 Cholestyramin-enthaltende pharmazeutische komposition. CH647949A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10133/77A GB1566609A (en) 1977-03-10 1977-03-10 Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH647949A5 true CH647949A5 (de) 1985-02-28

Family

ID=9962124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2596/78A CH647949A5 (de) 1977-03-10 1978-03-09 Cholestyramin-enthaltende pharmazeutische komposition.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4172120A (de)
JP (1) JPS53113007A (de)
AU (1) AU518596B2 (de)
BE (1) BE864726A (de)
CA (1) CA1087986A (de)
CH (1) CH647949A5 (de)
DE (1) DE2810250A1 (de)
FR (1) FR2382893A1 (de)
GB (1) GB1566609A (de)
IE (1) IE46479B1 (de)
IT (1) IT7867510A0 (de)
NL (1) NL7802588A (de)
NZ (1) NZ186656A (de)
ZA (1) ZA781398B (de)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439419A (en) * 1980-02-20 1984-03-27 The Upjohn Company Method of treating gastric hyperacidity in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance as epichlorhydrin
US4414198A (en) * 1982-04-23 1983-11-08 Joseph Michaelson Rapidly disintegrable tablet composition and method
US4804548A (en) * 1984-10-05 1989-02-14 Warner-Lambert Company Novel sweetener delivery systems
US4797288A (en) * 1984-10-05 1989-01-10 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system
US4828857A (en) * 1984-10-05 1989-05-09 Warner-Lambert Company Novel sweetener delivery systems
US4790991A (en) * 1985-02-05 1988-12-13 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4851392A (en) * 1985-02-05 1989-07-25 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4843098A (en) * 1985-02-05 1989-06-27 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4818539A (en) * 1985-02-05 1989-04-04 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4747881A (en) * 1985-02-05 1988-05-31 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4778676A (en) * 1985-12-20 1988-10-18 Warner-Lambert Company Confectionery delivery system for actives
EP0250572A1 (de) * 1986-01-03 1988-01-07 The University Of Melbourne Zusammensetzung gegen den gastro-desophagenstrom
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
US5167965A (en) * 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4837255A (en) * 1987-03-10 1989-06-06 Ciba-Geigy Corporation Palatable hypocholesterolaemic gel formulation containing a pharmaceutically acceptable non-digestible anion exchange resin
US5910317A (en) * 1988-01-11 1999-06-08 The Procter & Gamble Company Mixed compositions for treating hypercholesterolemia
DE3808191C2 (de) * 1988-03-11 1998-08-06 Astra Chem Gmbh Colestyramin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
IL95574A (en) 1989-09-09 1994-11-11 Knoll Ag Colestyramine preparation
DE3935550A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Pharmatrans Sanaq Ag Kaubare oder lutschbare arzneiform, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2664499B1 (fr) * 1990-07-16 1994-11-04 Jacques Dubois Nouvelles formes pharmaceutiques, leur procede de preparation et leurs applications.
EP0484106A1 (de) * 1990-11-01 1992-05-06 Merck & Co. Inc. Geregelte Verabreichungszusammensetzungen
US5166137A (en) * 1991-03-27 1992-11-24 Nobipols Forskningsstiftelse Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production
US5380522A (en) * 1992-08-11 1995-01-10 Day; Charles E. Method for treatment of irritable bowel syndrome
US5422101A (en) * 1993-05-14 1995-06-06 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositions
GB9322314D0 (en) * 1993-10-29 1993-12-15 Scherer Ltd R P Foam generating capsules
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
GB9708773D0 (en) * 1997-04-30 1997-06-25 Reckitt & Colmann Prod Ltd Organic compositions
JP2001522368A (ja) * 1997-04-30 2001-11-13 レキット アンド コールマン プロダクツ リミテッド 流動性アルギン酸塩組成物
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
GB0012094D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US7985418B2 (en) 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
GB0515492D0 (en) * 2005-07-28 2005-08-31 Reckitt Benckiser Healthcare Improvements in or relating to compositions,articles and methods
CA2622693C (en) * 2005-09-15 2015-05-05 Genzyme Corporation Sachet formulation for amine polymers
NZ598728A (en) * 2006-12-22 2013-09-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
WO2009158625A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing gastrointestinal disorders and gerd-related respiratory disorders
ES2651948T3 (es) * 2008-10-02 2018-01-30 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Administración de un polímero adsorbente para el tratamiento de la inflamación sistémica
US9186409B2 (en) 2010-04-23 2015-11-17 S-Biotek Holidng Aps Solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid
ES2586931T3 (es) 2010-11-04 2016-10-19 Albireo Ab Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas
RU2619215C2 (ru) 2010-11-08 2017-05-12 Альбирео Аб Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты
BR112014010223B8 (pt) 2011-10-28 2021-02-23 Lumena Pharmaceuticals Llc uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica
KR102051031B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
FR2994387B1 (fr) * 2012-08-13 2016-07-29 Basf Beauty Care Solutions France Sas Ingredient hydratant cosmetique ou pharmaceutique
KR20160003664A (ko) 2013-03-15 2016-01-11 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 바렛 식도 및 위식도 역류 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
EP2968230A2 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von primär sklerosierender cholongitis und entzündlichen darmerkrankungen
US20160129025A1 (en) * 2013-07-15 2016-05-12 Chengzhi Life Science., Ltd. Anti-fatigue composition and use thereof
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
EP3012252A1 (de) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Kristalline Form von elobixibat
US10245284B2 (en) 2015-08-19 2019-04-02 Alpex Pharma S.A. Granular composition for oral administration
EP3413878B1 (de) 2016-02-09 2021-04-14 Albireo AB Orale cholestyraminformulierungen und verwendung davon
EP3413875B1 (de) 2016-02-09 2020-01-29 Albireo AB Cholestyraminpellets und verfahren zur herstellung davon
EP3413877B1 (de) 2016-02-09 2021-04-07 Albireo AB Orale cholestyraminformulierungen und verwendung davon
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
MX2020013839A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Albireo Ab Formulacion farmaceutica de odevixibat.
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3129826A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cholestasis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK106457C (da) 1962-01-23 1967-02-06 Ernst Helmer Hagstam Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling.
DE1195213B (de) * 1963-06-12 1965-06-16 Dynamit Nobel Ag Zuendladung fuer zuendunwillige Sprengstoffe
US3499960A (en) * 1965-01-25 1970-03-10 Merck & Co Inc Palatable coated particles of an anion exchange resin
US3769399A (en) * 1971-03-05 1973-10-30 L Hagerman Intestinal bile acid binding process and compositions
US3974272A (en) * 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
GB1509866A (en) * 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE780486L (en) 1978-09-10
NZ186656A (en) 1979-06-19
FR2382893B1 (de) 1981-07-10
DE2810250A1 (de) 1978-09-14
AU3396978A (en) 1979-09-13
GB1566609A (en) 1980-05-08
IT7867510A0 (it) 1978-03-09
BE864726A (fr) 1978-09-11
JPS53113007A (en) 1978-10-03
NL7802588A (nl) 1978-09-12
FR2382893A1 (fr) 1978-10-06
AU518596B2 (en) 1981-10-08
CA1087986A (en) 1980-10-21
US4172120A (en) 1979-10-23
IE46479B1 (en) 1983-06-29
ZA781398B (en) 1979-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69431247T2 (de) Oxybutyninformulierungen mit gesteuerter freisetzung
DE2810250A1 (de) Arzneipraeparat
DE69826317T2 (de) Progesterontablette und verfahren zu deren herstellung
DE2808514A1 (de) Nitrofurantoin enthaltende tablette
CH639845A5 (en) Solid depot pharmaceutical preparations and process for their production
DD238529A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung mit einem gehalt an ibuprofen
DE2518270A1 (de) Verfahren zur herstellung von leicht zerfallenden tabletten
DE69924987T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend synthetisch natürliches Progesteron und Östradiol und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2822546A1 (de) Gallensaeuren-bindemittel
DE3428406C2 (de)
DE2414868A1 (de) Arzneimittel und verfahren zu seiner herstellung
DE2530563A1 (de) Arzneimittelformulierungen mit geringem missbrauchpotential
DE3406127A1 (de) Diaet-faserprodukt
CH640727A5 (en) Tablet or other solid, compressed article
CH630258A5 (de) Dragee und verfahren zu seiner herstellung.
DE69108022T2 (de) Arzneimittel.
DE3586281T2 (de) Antisaeurezusammensetzung.
CH674148A5 (de)
EP0717614A1 (de) Brausegranulat und verfahren zu seiner herstellung
DE69919963T2 (de) Magnesiumoxid enthaltendes Abführmittel
DE3105813A1 (de) "acesulfamhaltige zusammensetzung, tabletten auf basis dieser zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung"
EP0286781A2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes
DE69431151T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen, die paracetamol und l-cystein oder einen vorlaeufer davon enthalten
DE2062715C3 (de) Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe und Arzneimittelzubereitung
WO1983001570A1 (fr) Produit pharmaceutique et son procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased