ES2586931T3 - Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas - Google Patents

Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas Download PDF

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ES2586931T3 ES11840392.2T ES11840392T ES2586931T3 ES 2586931 T3 ES2586931 T3 ES 2586931T3 ES 11840392 T ES11840392 T ES 11840392T ES 2586931 T3 ES2586931 T3 ES 2586931T3
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Abstract

Compuesto de fórmula II**Fórmula** en la que M es CH2 o NH; R1 es H o hidroxilo; R2 es H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3 o -CH2CH2SCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Alagilles (ALGS); colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC); cirrosis biliar primaria (PBC); colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica.

Description

Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas
5 Campo de la invención
El transportador de ácidos biliares del ileon (IBAT) es el principal mecanismo para la reabsorción de ácidos biliares a partir del tracto GL El bloqueo parcial o completo de ese mecanismo dará como resultado una concentración inferior de ácidos biliares en la pared del intestino delgado, la vena porta, el parénquima hepático, el árbol biliar
10 intrahepático, el árbol biliar extrahepático, incluyendo la vesícula biliar.
Las enfermedades que pueden beneficiarse del bloqueo parcial o completo de mecanismo de IBAT pueden ser las que tienen un defecto fisiopatológico primario, que provocan o que tienen síntomas de concentración demasiado alta de ácidos biliares en el suero y en los órganos anteriores. El documento WO 2008/058630 describe el efecto de
15 determinado transporte de ácidos biliares del ileon (IBAT) en el tratamiento de enfermedad hepática relacionada con trastornos de la grasa
El documento WO 2004/089350 da a conocer el uso de inhibidores de IBAT en el tratamiento de estreñimiento.
20 El documento EP 1535913 da a conocer el uso de derivados de 1 ,4-benzotiazepina como inhibidores de I BAT en el tratamiento de hiperlipidemia, hepatopatia provocada por colestasis, obesidad, hígado graso y esteatohepatitis.
Los documentos WO 03/106482 y WO 03/022286 dan a conocer determinados derivados de 1,5-benzotiazepina y 1 ,2,5-benzotiadiazepina como inhibidores de IBAT, que son útiles en el tratamiento de hiperlipidemia.
Sumario de la invención La presente invención se refiere a inhíbidores de IBAT especificos tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que
30 consiste en síndrome de Alagilles (ALGS), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis escJerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica Descripción detallada de la invención
35 La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas Se dan a conocer en el presente documento compuestos inhibidores de IBAT de fórmula (1):
(i) un compuesto de fórmula (1)
R'O P
R' '" I 1~ S¡R
,
// R'
R N R'
Y
RóR
(R'),
(1) en la que: 45 M es CH2, NH
uno de R' y R2se selecciona de hidrógeno °alquilo C' -6 y el otro se selecciona de alquilo C,-6; RX
y RlI se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, mercapto, alquilo Cl -6, alcoxilo C'-6, N50 (alquil Cl-6)amino, N,N-(alquil Cl-612-amino, alquil C'-6""S(O)a en el que a es de Oa 2
R~ se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl-6, alquenilo C¡-6, alquinilo <4-6, alcanoilo Cl-6, alcanoiloxil0 Cl-6, N-(alquil Cl-6)amino, N,N-(alquil Cl-6)2-amino, alcanoilamino Cl-6, N-(alquil Cl-6)carbamoilo, N,N-(alquil Cl-6)2-carbamoilo, alquil Cl-6-S(O)a en el que a es de O a 2,
5 alcoxicarbonilo Cl-6, N-(alquil Cl-6)sulfamoilo y N,N-(alquil Cl-6)2-sulfamoilo;
ves 0-5;
uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (lA)·
(lA)
R3 Y R6 Y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1..., alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxilo Cl-4, alcanoilo Cl-4, 15 alcanoiloxilo Cl-4, N-(alquil Cl-4)amino, N,N-(alquil Cl-4)2-amino, alcanoilamino Cl-4, N-(alquil Cl-4)carbamoilo, N,N(alquil C I-4)z-carbamoilo, alquil Cl-4-S(O)a en el que a es de O a 2, alcoxicarbonilo CI-4, N-(alquil Cl-4)sulfamoilo y
3 6 4 y R5
N,N-(alquil CI-4)z-sulfamoilo; en la que Ry RY el otro de Rpuede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R 16;
20 X es -0-, _N(R8}-, -S(O)b-o -CH(R8 h en el que Ra es hidrógeno o alquilo CI-6 y b es 0-2;
el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R17;
R7
25 es hidrógeno, alquilo CI-4, carbociclilo o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 16;
RS es hidrógeno o alquilo Cl-4;
30 R9 es hidrógeno o alquilo CI-4;
R10 es hidrógeno, alquilo CI-4, carbociclilo o heterociclilo; en la que R10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 19;
Rl1
35 es carboxilo, sulto, sUlfino, tostono, _P(O)(O~)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), _P(O)(OH)(Rd) o _P(O)(ORc)(Rd) en los que RC y Rd se seleccionan independientemente de alquilo CI-6; o R11 es un grupo de fórmula (lB) o (IC):
0)J-o
(lB) (IC)
40 en la que:
y es-N{R")-, -N(R")C(O)-, -N(R")C(O)(CR$Rt).N(R")C(O)-, -0-y -S(O)a-; en el que a es 0-2 ves 1-2, R$ Y Rt se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con R2S y R" es hidrógeno o alquilo CI-4;
R12 es hidrógeno o alquilo CI-4;
R13
y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo CI-4, carbociclilo o heterociclilo; y cuando q es O,
R14
puede seleccionarse adicionalmente de hidroxilo en la que R13 J¡ R14 pueden estar opcionalmente sustituidos 50 Independientemente con uno o más sustltuyentes seleccIOnados de R o.
15 11
Res carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, _P(O)(ORe)(OR), -P(O)(OH)(ORe), _P(O)(OH)(RoS ) o _P(O)(ORe)(R) en los que Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo e l-6;
pes 1-3; en la que los valores de Rpueden ser iguales o diferentes;
qesO-1;
r es 0-3; en la que los valores de R 14 pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en la que los va lores de Rpueden ser igua les o diferentes;
n es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes;
el anillo B es un heterociclilo unido a nitrógeno sustituido en un carbono con un grupo seleccionado R, y opcionalmente sustituido adicionalmente en un carbono con uno o más R24; y en la que si dicho heterociclilo unido a nitrógeno contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de
R25
;
16 R17 16
R, Y Rse seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, ami no, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo e l.4, alquenilo e 2-4, alquinilo e2.4, alcoxilo el.4, alcanoílo e l.4, alcanoiloxilo e l-4, N(alquil el-4)amino, N,N-(alquil el.4):z-amino, alcanoilamino el.4, N-(alquil el-4}carbamoilo, N,N-(alquil C1.4)2carbamoílo, alquil e1.4-S(O)S en el que a es de O a 2, alcoxicarbonilo e l-4 , N-(alquil e 1.4)sulfamoílo y N,N-(alqu il e1_ 4):z-sulfamoílo; en la que R , R17 Y R16 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente en un carbono con uno o más R2';
R19, R20, R24 y R26 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo Cl.4, alquenilo ~.4, alquinilo C2.4, alcoxilo Cl.4, alcanoilo Cl.4, alcanoiloxilo Cl.4, N(alquil C1.4)amino, N,N-(alquil C'.4):z-amino, alcanoilamino e1.4, N-(alquil C'.4}carbamoilo, N,N-(alqu il C,.4)2carbamoílo, alquil Cl.4-S(O)a en el que a es de O a 2, alcoxicarbonilo Cl-4, N-(alquil Cl.4)sulfamoílo, N,N-(alquil Cl.4tZsulfamoílo, carbocicJilo. heterocicJilo, benciloxicarbonilamino, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, _P(O)(ORa)(OR), -P(O)(OH)(ORa), -P(OlhOHJ(Ra) o -P(O)(ORa)(Rh¡, en los que Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo
CI-6; en la que R, R R 4 Y R26 pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente en un carbono con uno o más R22;
R21
Y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo y N,N-dimetilsulfamoílo;
R23
es carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORg)(OR\ -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) o _P(O)(ORg)(Rh) en los que Rg y Rh se seleccionan independientemente de alquilo C1.f1;
R25 se selecciona de alquilo CI-6, alcanoilo CI-6, alquil C I-6-sulfonilo, alcoxicarbonilo Cl.{1, carbamoílo, N-(alquil Cl_ 6)carbamoílo, N,N-(alquil e l -6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fen ilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso en la profilaxis o el tratam iento de una enfermedad hepática
Los compuestos tal como se usan según la invención mejoran las pruebas hepáticas (aminotransferasas en suero) y la histología hepática y reducen significativamente el contenido en hidroxiprolina y el número de neutrófilos infiltrantes y hepatocitos y colangiocitos en proliferación.
En la bibl iografía , los inhibidores de IBAT se denominan a menudo mediante diferentes nombres Ha de entenderse que cuando se hace referencia a inhibidores de IBAT en el presente documento, este término también engloba compuestos conocidos en la bibliografía como: i) inhibidores de transportadores de ácidos biliares codependientes de sodio apicales del íleon (ASBT); ii) inhibidores de transportadores de ácidos biliares (BAT); iii) inhibidores del sistema de contransportador de sodio/ácidos biliares del ileon; iv) inhibidores de colransportadores de sodio-ácidos biliares apicales; v) inhibidores del transporte de ácidos biliares dependiente de sodio del íleon; vi) ínhibidores de la reabsorción de ácidos bi liares (BARI); y vii) inhibidores de transportadores de sodio/ácidos biliares (SBAT); en donde actúan mediante inhibición de IBAT
En esta memoria descriptiva el término ~alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena linea l como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo e l-6" incluye alquilo e l.4, alquilo e l-3, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales tales como 'propilo' son específicas s610 para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como 'isopropilo' son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo, ~fenilalquilo Cl-6" induiría fen ilalquilo Cl-4, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término ~halo" se refiere a flúor, clOfO, bromo y yodo
Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, ha de entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que están eligiéndose de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que están eligiérJdose de dos o más de los grupos especificados
"Heteroarilo" es un anillo mono o bicíclico, totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos
un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos que se especifique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno. Preferiblemente aheteroarilo" se refiere a un anillo monocidico totalmente insaturado que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos que se especifique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno. En otro aspecto, ~heteroarilo" se refiere a un anillo monocidico totalmente insaturado que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicidico que contiene 8, 9 6 10 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos que se especifique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno. Ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo" son tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y quinolilo Preferiblemente el término ~heteroarilo" se refiere a tienilo o indolilo.
~Aril" es un anillo de carbono mono o bicíclico, totalmente insaturado que contiene 3 -12 átomos Preferiblemente "a rilo" es un anillo monocíciico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíciico que contiene 9 ó 10 átomos Los valores adecuados para ~arilo" incluyen fenilo o naflilo. Particularmente ~arilo" es fenilo.
Un "helerociciilo" es un ani llo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 -12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede estar, a menos que se especifique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CHz-puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O}-o un átomo de azufre de anillo puede oxidarse opcionalmente para fOfTTlar los S-óxidos. Preferiblemente un ~helerociclilo" es un anillo mono o bicidico saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos que se especifique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH2 puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O}-o un átomo de azufre de anillo puede oxidarse opcionalmente para formar S-óxido(s). Ejemplos y valOfes adecuados del término ~heterociciilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetra-hidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinil), 2-oxazolidinonilo, 5,6-di hidrouracililo, 1,3-benzodioxol ilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo(2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzotienilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1 ,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, telrahidropiranilo, 1,3dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazol ilo, imidazolilo, pirrol ilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazo lilo, 1,3,4triazolilo, piranilo, indol ilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y 1-isoquinolonilo
Un ~carbociciilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 -12 átomos; en el que un grupo -CH2-puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-. Preferiblemente "carbocidilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 6 6 álomos o un an illo bicíclico que contiene 9 6 10 átomos Los valores adecuados para ~carbociclilo" incluyen ciciopropilo, ciciobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, cidopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naflilo, letralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo Particularmente "carbociclilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciciopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo
o 1-oxoindanilo.
Un ejemplo de "alcanoiloxilo Cl-6" y "alcanoiloxilo Cl...¡" es acetoxilo. Los ejemplos de "alcoxicarbonílo Cl-6" y "alcoxicarbonilo Cl-4" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxilo Cl-6" y "alcoxilo Cl-4" incluyen metoxilo, etoxilo y propoxilo. Los ejemplos de ~alcanoilamino Cl-6" y "alcanoilam ino Cl-4" incluyen formamido, acetamido y propion ilamino. Los ejemplos de ~alquil Cl-6-S(O)a en el que a es de Oa 2" y "alquil Cl-4-S(O)a en el que a es de O a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoílo C l-6" y "alcanoílo Cl-4" incluyen alcanoílo Cl-3, propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(alquil Cl-6)amino" y "N-(alquil Cl-4)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil Cl-6)2amino" y "N,N-(alquil Cl-4)zamino" induyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-et il-N-metilamino. Ejemplos de ~alquenilo Cz.. 6" Y "alquenilo CZ-4" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquin ilo Cz-6" y "alquinilo CZ-4" son etinilo, 1-pmpinilo y 2-propinilo. Ejemplos de ~N-(alquil Cl-6)sulfamoílo" y "N-(alquil Cl-4)-sulfamoílo" son N-(alquil Cl-3)sulfamoilo, N(metil)sulfamoílo y N-(etil)-sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil Cl-6)zsulfamoílo" y "N-4alquil)zsulfamoilo" son N,N(dimetil)sulfamoílo y N-(metit)-N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de ~N-(alquil Cl -6)-carbamoílo" y ~N-(alquil Cl-4)carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de ~N,N-(alquil Cl-6):zearbamoilo" y "N,N-(alquil Cl .. 4)zearbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de ~alcoxil Cl-6-carbonilamino" son etoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de ~N'-(alquil Cl-6)ureido" son N-metilureido y N-etilureido. Ejemplos de "N-(alquil Cl-6)ureido son N-metilureido y N-etilureido. Ejemplos de "N',N'-(alquil Cl-6):¡-ureido son N',N'dimetilureido y N'-metil-N'-etilureido Ejemplos de ~N-(alqui l Cl-6)-N-(alquil Cl-6)-ureido son N'-metil-N-metilureido y N
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propil-N-metilureido Ejemplos de ~N',N'-(alquil Cj.{l)z-N-(alquil Cj.{l)ureido son N',N'-dimetil-N-metilureido y N-metil-N
etil-N-propilureido. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto que es suficientemente básico, pOf ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, pOf ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico
Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, pOf ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catiÓfl fisiológicamente aceptable, pOf ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2hidroxietil)am ina
También ha de entenderse que determinados compuestos de fórmula (1) pueden existir en formas solvalada asi como no solvatada tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Ha de entenderse que la fórmula (1) engloba todas tales formas solvatadas que presentan actividad inhibidora de IBAT.
Valores preferidos de R1, R2, R3, R4, R5 Y R6 son tal como sigue. Tales valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento.
Preferiblemente R1 Y R2 se seleccionan independientemente de alquilo Cl-4 Más preferiblemente R1y R2se seleccionan independientemente de etilo o butilo Más preferiblemente R1y R2se seleccionan independientemente de etilo, propilo o butilo En un aspecto particularmente R1 y R2son ambos butilo. En un aspecto adicional particularmente R1 y R2son ambos propilo. En otro aspecto particularmente uno de R1 y R2es etilo y el otro es butilo. Preferiblemente RX y RY se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1.{l. Más preferiblemente R' y RY son ambos hidrógeno. Preferiblemente RZ se selecciona de halo, amino, alquilo C1.{1, alcoxi C1.{1-carboniloamino o N'-(alquil Cl -6)u reido
Más preferiblemente RZ se selecciona de cloro, amino, t-butilo, t-butoxicarbonilamino o N'-(t-butil)ureido. Preferiblemente v es O 6 1. En un aspecto, más preferiblemente v es O. En un aspecto, más preferiblemente v es 1. En un aspecto preferiblemente R4 es un grupo de fórmula (lA) (tal como se representó anterionnente) En otro aspecto preferiblemente R5 es un grupo de fórmula (lA) (tal como se representó anteriormente). Preferiblemente R3y R6 son hidrógeno. Preferiblemente el otro de R4 y R5que no es el ~rupo de fórmula (lA) se selecciona de halo, alcoxilo Cl-4 o alquil Cj.
4-S(O)a en el que a es de O a 2; en el que ese R o R5 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con un o
más R16; en el que R16 se selecciona independientemente de hidroxilo y N,N-(alquil Cl-4)2amino Más preferiblemente el otro de R4 y R5 que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etil ti~ isopropiltio o mesilo; en el que ese R4 o R5 puede estar opcionalmente sustituido en un
1 16
carbono coo uno o más R; en el que Rse selecciona independientemente de hidroxilo y N,N-dimetilamino.
Particularmente el otro de R4 y R5 que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,N-dimetilamino)etiltio o mesilo. Más particularmente el otro de R4 y R5 que no es el grupo de fórmula (lA) es metiltio. Preferiblemente el otro de R4 y
R5
que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxilo C14 o alquil C14-S(0)a en el que a es de O a 2; en el que ese R4 o R5 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R16; en el que
Rse selecciona independientemente de hidroxilo, carboxilo y N,N-(alquil C14)2amino. Más preferiblemente el otro de R4 y R5 que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de hidrógeno, bromo,
R4
metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, isowopiltio o mesilo; en el que ese o R5 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R 6; en el que R16 se selecciona independientemente de hidroxilo, carboxilo y N,N-dimetilamino
Particularmente el otro de R4 y RS que no es el grupo de fónnula (lA) se selecciona de hidrógeno, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,N-dimetilamino)etiltio o mesilo. En otro aspecto, más preferiblemente el otro de R4 y RS que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio o isoPfopiltio; en el que ese R4 o RS puede estar opcionalmente
sustituido en un carbono con uno o más R; en el que Rse selecciona independientemente de hidroxilo, carboxilo
y N,N-dimetilamino. En otro aspecto, particularmente el otro de R4 y RS que no es el grupo de fórmula (lA) se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, carboximetiltio, eliltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio o 2-(N,N dimetilamino)etiltio
En otro aspecto, más particularmente el otro de R4 y RS que no es el grupo de fórmula (lA) es bromo o cloro. En olro aspecto, más particularmente el otro de R4 y RS que no es el grupo de fórmula (lA) es metoxilo En un aspecto, preferiblemente el anillo A es arilo En olro aspecto, preferiblemente el anillo A es heteroarilo Cuando el anillo A es arilo, preferiblemente el anillo A es fenilo. Cuando el anillo A es heteroarilo, preferiblemente el anillo A es tienilo o indolilo Preferiblemente el anillo A es arilo o heteroarilo¡ en el que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados de RH; en el que R 7 se selecciona de halo, hidroxilo o alquilo C14; en el que R17 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R21; en el que R21 se selecciona de halo. Preferiblemente X es-O. Más preferiblemente el anillo A es fenilo, tien ilo o indolilo; en el que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo o trifluorometilo.
Particularmente el anillo A se selecciona de feni lo, 4-hidroxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2fluorofenilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo. Más particularmente el anillo A es fenilo. En otro aspecto, preferiblemente el anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está sustituido opcionalmente
17 H
con uno o más sustituyentes seleccionados de R; en el que Rse selecciona de halo, hidroxilo, alquilo C14 o alcoxilo C14; en el que R17 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R21; en el que R21 se selecciona de halo
En otro aspecto, más preferiblemente el anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, metoxilo o trifluorometilo.
En otro aspecto, particularmente el an illo A se selecciona de fenilo, 4-hidroxifenil0, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo. En un aspecto adicional, particularmente el anillo A se selecciona de fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofen ilo, 2,3-dihidroxifenilo o indol-3-ilo
Preferiblemente R7 es hidrógeno, alquilo C14 o carbociclilo
Más preferiblemente R7 es hidrógeno, metilo o fenilo
Particularmente R7 es hidrógeno.
En un aspecto, preferiblemente R6 es hidrógeno
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En otro aspecto, preferiblemente R8 es alquilo Cl -4.
En otro aspecto, más preferiblemente R8 es hidrógeno o metilo.
En un aspecto, preferiblemente R9 es hidrógeno.
En otro aspecto, preferiblemente R9 es alquilo Cl -4
10 En otro aspecto, más preferiblemente R9 es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente RIO es hidrógeno
R11
En un aspecto, preferiblemente es carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, _P(O)(ORc)(ORd), P(O)(OH)(ORc), 15 -P(O)(OH)(Rd) o -P(O)(O~)(Rd) en los que Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C l-6.
En otro aspecto, preferiblemente R11 es un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anterionnente).
Preferiblemente R11 es carboxilo, -P(O)(OH)(ORc) o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anteriormente)
Rll
20 Más preferiblemente es carboxilo, -P(O)(OH)(OEt) o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anteriormente).
En otro aspecto, preferiblemente R11 es carboxilo, sulfo, -P(O)(OH)(ORc) en el que RC se selecciona de alquilo Cl-4 o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anteriormente).
Preferiblemente Y es -NH-o -NHC(O)-.
Más preferiblemente Y es -NHC(O)
30 En un aspecto, preferiblemente R12 es hidrógeno
En otro aspecto, preferiblemente R 12 es alquilo CI -4.
En otro aspecto, más preferiblemente R12 es hidrógeno o metilo.
Preferiblemente R13 es hidrógeno, alquilo C l-4 o carbociclilo; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxilo.
Más preferiblemente R13 es hidr~eno, metilo o fenilo; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más 40 sustituyentes seleccionados de R ; en el que R20 es hidroxilo.
Particularmente R13 es hidrógeno, hidroximetilo o fenilo.
Más particularmente R13 es hidrógeno o hidroximetilo
R13 R13
En otro aspecto, preferiblemente es hidrógeno, alquilo Cl -4 o carbocidilo; en el que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxjl~ carboxilo, carbociclilo o amino; en el que R20 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R2 ; R22 es hidroxilo.
50 En otro aspecto, más preferiblemente R13 es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fen ilo; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxilo, carboxilo, fen ilo o amino; en el que R20 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R22; R22 es hidroxilo.
En otro aspecto, particularmente R13 es hidrógeno, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4-hidroxibencilo o 55 fenilo
En un aspecto adicional, preferiblemente R13 es hidrógeno, alquilo C l-4 o carbociclilo; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxilo, carboxilo, carbociclilo, heterocidilo o amino; en el que R20 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R22; R22 es
60 hidroxilo
En un aspecto adicional, más preferiblemente R13 es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxilo, carboxilo, fenilo, imidazolilo o amino; en el que R20 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R22;
65 R22 es hidroxilo.
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R13
En un aspecto adicional, particularmente es hidrógeno, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4hidroxibencilo, imidazol-5-ilmetilo o fenilo.
En otro aspecto adicional, preferiblemente R13 es hidrógeno, alquilo C l-4 carbociclilo o R23; en el que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en el que R20 es hidroxilo, alquil Cl -4S(O)a en el que a es O, alcoxilo Cl -4, amino, carbociclilo, heterociclilo o mercapto; en el que R20 puede estar o¡:¡cionalmente sustituido independientemente en un carbono con uno o más R22; R22 se selecciona de hidroxilo; y
R23
es carboxilo En otro aspecto adicional, más preferiblemente R 13 es hidrógeno, metilo, etilo~utilo o fenilo o R23; en el que R 13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R ; en el que R20 es hidroxilo, metiltio,
metoxilo, amino, imidazolilo o mercapto; en el que R20 puede estar opcionalmente sustituido independientemente en un carbono con uno o más R22; R22 se selecciona de hidroxilo; y R23 es carboxilo En otro aspecto adicional, particularmente R13 es hidrógeno, carboxilo, hidroximetilo, mercaptometilo, metoximetilo,
metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 4-aminobutilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-5-ilmetilo o fenilo En otro aspecto más particularmente R13 es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo o metilsulfonilmetilo. Preferiblemente R14 es hidrógeno. En otro aspecto, preferiblemente R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-4 o carbocicl ilo; en el que dicho al~uilo
Cl -4 o carbocicl il0 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; y R2 es
hidroxilo. En otro aspecto,. más preferiblemente R14 se selecciona de hidrógeno, metilo o fenilo; en el3ue dicho met ilo o fenilo puede estar opCionalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados de R20; y R o es hidroxilo
En otro aspecto, particularmente Rt4 es hidrógeno, fenilo o hidroximetilo. Particularmente R15 es carboxilo o sulfo. En un aspecto, más particularmente R15 es carboxilo. En otro aspecto, más particularmente R15 es sulfo. Preferiblemente R15 es carboxilo, sulfo,-P(O)(ORe)(OR\ -P(O)(OH)(ORe), _P(O)(OH)(Re) o _P(O)(ORe)(Rf) en los que
Re y R' se seleccionan independientemente de alquilo Cl -4.
Más preferiblemente R15 es carboxilo, sulfo, _P(O)(ORe)(OR1), -P(O)(OH)(ORe), _P(O)(OH)(Re) o _P(O)(OR$)(R1) en los que Re y R1 se seleccionan independientemente de metilo o etilo. Preferiblemente R15 es carboxilo, sulfo, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) o -P (O)(OEt)(Me). Preferiblemente R15 es carboxilo, sulfo, fosfono, -P(O)(ORe)(OR\ _P(O)~OH)(ORe),_p(O}(OH)(Re) o _P(O)(ORe)(R1)
en los que Re y R1 se seleccionan Independientemente de alquilo CI-4 o R 5 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente). R15
Más preferiblemente es carboxilo, sulfo, fosfono,-P(O)(ORe)(OR1), -P(O)(OH)\ORe), _P(O)(OH)(Re) o _P(O)(ORe)(Rf) en los que Re y R1 se seleccionan independientemente de metilo o etilo o R 5 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente)
R15
Preferiblemente es carboxilosulfo, fosfono, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu}(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt),
j
-P(O)(OH)(Me) o -P(O)(OEt)(Me) o R s es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó antenormente). En un aspecto, preferiblemente R15 es carboxilo. En otro aspecto, preferiblemente R15 es sulfo En otro aspecto, preferiblemente R 15 es -P(O)(OH)(OEt) En otro aspecto, preferiblemente R15 es -P(O)(OH)(Me) En otro aspecto, preferiblemente R15 es -P(O)(OEt)(Me). En un aspecto, preferiblemente R24 es hidrógeno
En otro aspecto, preferiblemente R24 es alquilo CI-4.
Preferiblemente R25 es hidrógeno. Preferiblemente RU es carboxilo. Preferiblemente p es 1 Ó 2; en el que los va lores de R13 pueden ser iguales o diferentes En un aspecto, más preferiblemente p es 1. En otro aspecto, más preferiblemente p es 2; en el que los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes. En un aspecto adicional, más preferiblemente p es 3; en el que los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes. En un aspecto, preferiblemente q es O En un aspecto adicional, preferiblemente q es 1. En un aspecto, preferiblemente r es O. En un aspecto, más preferiblemente r es 1 En otro aspecto, más preferiblemente r es 2; en el que los valores de R14 pueden ser iguales o diferentes. En un aspecto adicional, más preferiblemente r es 3; en el que los valores de R14 pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente m es O En otro aspecto, preferiblemente m es O Ó 1
Preferiblemente n es 1. En otro aspecto, preferiblemente n es 1 Ó 2. Preferiblemente z es 1.
El grupo de fórmula (lA) en la que Res hidrógeno, metilo o fenilo, n es 1, el anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en la que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo o trifluommetilo, m es Oy R9 es carboxilo,-P(O)(OH)(ORc) o un grupo de fÓlTTlula (lB)
El grupo de fórmula (lA) en la que: X es -0-.
El anillo A es fenilo, tienilo o indolilo; en el que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, metoxilo o trifluorometilo;
R7
es hidrógeno, metilo o fenilo; Re es hid rógeno o metilo;
R9 es hid rógeno o metilo; R10
es hidrógeno; m es 0-2 en el que los valores de R10 pueden ser iguales o diferentes; y R11 es carboxilo, -P(O)(OH)\OEt) o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representa en reivindicación 1)· el grupo de fórmula (lB) en la que R o es hidrógeno,
hidroximetilo o fenilo, p es 1 Ó 2; en la que los valores de R \o pueden ser iguales o diferentes y R11 es carboxilo o sulfo El grupo de fórmula (lB) en la que· R12 es hidrógeno o metilo;
R13
es hidrógeno, metilo, etilo, butilo o fenilo o R23; en la que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes sel.eccionados de R20; R20 es hidroxilo, metiltio, metoxilo, amino, imidazolilo o mercapto~ en la que R20 puede estar opCIonalmente sustitUido Independientemente en un carbono con uno o más hidroxilo; R 3 es carboxllo;
y es -NH-o -NHC(O)-; Rse selecciona de hidrógeno, metilo o fenilo; en la que dicho metilo o fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; Res carboxilo, sulfo, fosfono,
Rf
_P(O)(ORe)(ORf), _P(O)(OH)(ORe), -P(O~(OH)(Re) o _P(O)(ORe)(Rf) en los que Re y se seleccionan independientemente de metilo o etilo o R1 es un grupo de fórmula (IC) (tal como se representa en la reivindicación 1);
p es 1-3 en el que los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes;
qesO-1; y 14
res 0-3 en la que los valores de Rpueden ser iguales o diferentes; el grupo de fórmula (IC) en la que 24
Res hidrógeno; R25 es hidrógeno; R26 es carboxilo; y z es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
También se da a conocer en el presente documento un compuesto de fórmula (1) tal como se representó anteriormente en la que: R1y R2 se seleccionan independientemente de etilo o butilo; R3Y R6 son hidrógeno;
R4 4
se selecciona de halo, alcoxilo CI -4 o alquil CI -4-S(O)a en el que a es de O a 2; en la que ese Rpuede estar opcionalmente sustituido en un carbono oon uno o más Rt6 ; en la que Rt6 se selecciona independientemente de hidroxilo y N,N-(alquil C l -412amino;
R5
es un grupo de fórmula (lA); el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R17; en el que R17
se selecciona de halo, hidroxilo o alquilo Cl -4; en el que R17 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R21; en la que
R21 se selecciona de halo; R7 es hidrógeno, alquilo CI-4 o carbociclilo;
R11 es carboxilo, -P(O)(OH)(ORt ) o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anterioonenle); 13 13
Reshidrógeno, al~uilo Cl-4 o carbociclilo; en la que Restá sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R2 ; en la que R<O es hidroxilo; R15 es carboxilo o sulfo; p es 1 ó 2; en la que los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes;
mesO; y n es 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
También se da a conocer en el presente documento un compuesto de fónnula (1) tal como se representó anteriormente en la que"
E1 1840392
R1
Y R2 SOfl ambos butilo o uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo; R4
es meliltio;
R5
es un grupo de fórmula (lA) (tal como se representó anteriormente); R3 y R6 SOfl hidrógeno;
10 el anillo A es fenilo; R7
es hidrógeno; R11
es un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anterionnente);
R13
es hidrógeno o hidroximetilo; R15
es carboxilo o sulfo; pes 1 ó 2; en la que los valores de R13 pueden ser igua les o diferentes ; 20 mes O; n es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se da a conocer en el presente documento un compuesto de fórmula (1) tal como se representó anteriormente en la que:
R1
Y R2 se seleccionan independientemente de etilo o butilo;
R3
y R6 son hidrógeno: R4
se selecciona de halo, alcoxilo Cl-4 o alquil Cl-4-S(O )a en el que a es de O a 2; en la que ese R4 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R16; en la que R16 se selecciona independientemente de 35 hidroxilo y N,N-(alquil Cl-4)2amino;
R5
es un grupo de fórmula (lA); el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes 40 seleccionados de R17; R7
es hidrógeno, alquilo Cl -4 o carbociclilo; Re es hid rógeno o metilo;
R9
es hid rógeno o metilo; R11
es carboxilo, -P(O)(OH)(ORt ) o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anterioonente); 50 X es -NH-o -NHC(O)-; R12
es hidrógeno o metilo; R13
es hidrógeno, al~uilo Cl-4 o carbociclilo; en la que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes 55 seleccionados de R2 ;
R14
es hidrógeno; R15
es carboxilo o sulfo;
R17
se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl -4 o alcoxilo Cl -4; en la que R17 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R21;
R20
es hidroxilo, carbox:ilo, carbociclilo o amino; en la que R20 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono 65 con uno o más R22;
R2l se selecciona de halo; 22
Res hidroxilo; 13
pes 1-3; en la que los valores de Rpueden ser iguales o diferentes. qesO-1; r es 0-3; en la que los valores de R 14 pueden ser iguales o diferentes; y en la que si q es 1, r no es O;
m es 0-2; y nes1 -3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se da a conocer en el presente documento un compuesto de fórmula (1) tal como se representó
anteriormente en la que: l
RY R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1...; R" Y R~ son ambos hidrógeno;
R~ se selecciona de halo, amino, alquilo Cl-6, alcoxicarbonilo Cl-6amino o N'-(alquil Cl-6)ureido; ves061 ; R3 Y Re son hidrógeno; 4
uno de Ry RS es un grupo de fónnula (lA) (tal como se representó anterionnente) y el otro 4 se S selecciona de hidrógeno, halo, alcoxilo Cl-4 o alquil Cl-4-S(O)a en el que a es de O a 2; en la que ese Ro Rpuede estar
opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R; en la que Rse selecciona independientemente de hidroxilo, carboxilo y N,N-(alquil C1...)2amino; X es -0-; 7
Res hidrógeno, metilo o fenilo; Re es hidrógeno o metilo;
el anillo A es arilo o heteroarilo; en la que el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de RH; en la que RH se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo e l ... o alcoxilo e , ...; en la que R17 puede estar opcionalmente sustituido en un carbono con uno o más R2l; en la que R21 se selecciona de halo;
R9 es hidrógeno o metilo; 10
Res hidrógeno; Rl1 es carboxilo, -P(O)(OH)(O~) en el que Re se selecciona de alquilo e l-4 o un grupo de fórmula (lB) (tal como se representó anterionnente); 12
Res hidrógeno o metilo; y es -NH-o -NHC(O)-; 13 R23
Res hidrógeno, alquilo el ... , carbocidilo o ; en la que R13 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; en la que R20 es hidroxilo, alquil e l-4-S(O)a en la que a es O, alcoxilo Cl ..., amino, carbocidilo, heterocidilo o mercapto; en la que R20 puede estar opcionalmente sustituido independientemente en un carbono con uno o más R22; R22 se selecciona de hidroxilo; y R23 es carboxilo;
Rse selecciona de hidrógeno, alquilo el ... o carbociclilo; en el que dicho alquilo el'" o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R20; y R20 es hidroxilo; R1S es carboxilo, sulfo, fostono, _P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), _P(O)(OH)(Re) o .P(O)(ORe)(Rf) en los que Re y
Rf 15
se seleccionan independientemente de alquilo C14 o Res un grupo de fórmula (IC) (tal como se representó anteriormente);
R24
es hidrógeno;
R25 es hidrógeno;
R26 es carboxilo;
10 pes 1-3; en la que los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes ;
r es 0-3; en la que los valOfes de R14 pueden ser iguales o diferentes;
m es 0-2; en la que los valores de RIO pueden ser iguales o diferentes; n es 1-2; en la que los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; 20 z es 0-1 , en la que los valores de R25 pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo En aIro aspecto, los compuestos preferidos son uno cualquiera de los ejemplos o una sal farmaceuticamenle 25 aceptable de los mismos En otro aspecto, los compuestos preferidos son uno cualquiera de los ejemplos o una sal farmaceuticamente
aceptable de los mismos 30 En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 11
R'
oh O,/?
H ~ O~S-M~
O 'S~NAJ--
HO R2
Ó
Fórmula H
en la que M es -CH2o NH;
40 es H o hidroxilo; y
R1 R2
es H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH¡CH¡CH¡CH3, -CH(CH3)¡, -CH2CH(CH3)¡, -CH(CH3)CH2CH3. -CH;¡()H, CH20CH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3o -CH2CH2SCH3;
45 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en sindrome de Alagilles (ALGS), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica.
Ejemplos de sustancias útiles según la invención son·
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-o:-{ N-( carboximetil)carbam oil]benci I}carbamoilmetoxi)-2,3 ,4,5
tetrahidro-1,2,5-benzotiad iazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a-{ r.¡-«Sr1-carboxietil)ca rbamoil]bencil}carbamoi 1m etoxi)-2,3,4, 5tetra hid ro-1 ,5-benzotiazepi na;
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a-{ N-( (S)-1-carboxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi) -2, 3,4,5
tetrahidro-1,2,5-benzotiad iazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m eliltio-8-( N-{(R)-a-{N-((R)-1-ca rboxi-2 -metiltioeti I)carbamoil] bencil}ca rbamoil m etoxi)10 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina;
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a-{ N-( (S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoi 1m etoxi)2,3,4, 5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina;
15 1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7-m etiltio-8-( N-{(R)-a-{N-((R)-1-carboxi-2 -meliltio-etil)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetra hidro-1 ,2,5-benzotiad iazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m eliltio-8-( N-{(R)-a-{N-((S)-1-carboxi-2 -metilpropi I)carbamoil] bencil}ca rbamoil m etoxi)2,3,4, 5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina;
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a -{ N-( (S)-1-carboxi-2 -( Rrhidroxipropi l)carbamoil]-4
hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetra hid ro-1 ,2,S-benzotiad iazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m eliltio-8-( N-{(R)-a-{N-((S)-1-carboxi bulil)carbamoil]-4-hid roxibenci I)carbamoi Imetoxi}25 2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a -{ N-( (S)-1-carboxietil)ca rbamoil]bencil}carbamoi 1m etoxi)-2, 3,4 ,5
tetra hid ro-1 ,2,5-benzotiad iazepina;
30 1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a -[ r.¡-((Sr1-carboxipropil)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetra hid ro-1 ,5-benzotiazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7 -m etillio-8-( N-{(R)-a -{ N-((S)-1 -carboxietil)ca rbamoil]-4-hidroxi bencil}carbamoi 1m etoxi}2,3,4,5-tetrahidr0-1 ,2,5-benzotiadiazepina;
1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fenil-7 -m eliltio-8-( N-{(R)-a-{N-((S)-1-carboxi-2 -metilpropil)carbamoil]-4
hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiad iazepina; y
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-1 '-fen il-1 '-{N'-(carboxim eti I )carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4,540 tetrahidro-1,5-benzotiazepina;
Los compuestos de fórmula (11) pueden tener centros quirales y/o centros isomericos geometricos (isómeros E y Z), y ha de entenderse que la invención engloba todos de tales isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos que presentan actividad inhibidora de IBAT
45 La invención se refiere a todas y cada una de las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (11) que presentan actividad inhibidora de IBAT
La invención también se refiere a todos los posibles isómeros de los compuestos de la invención tales como ópticos 50 y/o geométricos, puros o como una mezcla, en todas las proporciones, de dichos compuestos de fórmula 11 y los mencionados específicamente y las posibles formas tautoméricas.
En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento tienen uno o más centros quirales. Como tales, se prevén todos los estereoisómeros en el presente documento. En diversas realizaciones, los 55 compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas racémicas u ópticamente activas. Ha de entenderse que los compuestos de la presente invención engloban fOfTTlas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisómericas, o combinaciones de las mismas que presentan las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento. La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluyendo a modo de ejemplo, mediante resolución de la fOfTTla racemica mediante 60 técnicas de recrista lización, mediante sintesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. En algunas real izaciones, se utilizan mezclas de uno o más isómeros como compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, induyendo síntesis enantioselectiva ylo separación de 65 una mezcla de enantiómeros ylo diastereómeros. La resolución de los compuestos y los isómeros de los mismos se
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logra por cualquier medio incluyendo, a modo de ejemplo, procedimientos quimicos, procedimientos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación, cromatografía, y similares.
Los compuestos pueden existir en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento existe en una forma no solvatada o solvatada, en el que formas solvatadas comprenden cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, y similares
La invención se refiere además a una composición que comprende al menos un inhibidor de IBAT de fórmula (11), para su uso en la profilaxis ylo el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Alagilles (ALGS), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica
Un inhibidor e IBAT de fórmula 11 puede usarse junto con al menos otro compuesto terapéuticamente activo tal como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico ylo terapéutico de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en sindrome de Alagilles (ALGS), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), cirrosis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica.
Enfermedades hepáticas
Enfermedad hepática se define en el presente documento como cualquier enfermedad dependiente de ácidos biliares (BA) en el hígado y en órganos relacionados con el mismo, tal como la vena porta del páncreas, el parénquima hepático, el árbol biliar intrahepático, el árbol biliar extra hepático y la vesícula biliar. El transportador de ácidos biliares del íleon (IBAT) es el principal mecanismo para la reabsorción de ácidos biliares a partir del tracto GI El bloqueo parcial de ese mecanismo dará como resultado una concentración inferior de ácidos biliares en la pared del intestino delgado, la vena porta, el parénquima hepático, el árbol biliar intrahepático, el árbol biliar extrahepático y en la vesicula biliar. Enfermedades que pueden beneficiarse del bloqueo parcial o completo del mecanismo de IBAT pueden ser las que tienen un defecto fisiopatológico primario, que provocan o que tienen síntomas de concentración demasiado alta de ácidos biliares en suero y en los órgallOs anteriores
Los ejemplos de enfermedades hepáticas tal como se dan a conocer en el presente documento incluyen parénquima hepático; un trastorllO metabólico heredado del hígado; síndrome de Biler; un defecto primario de la síntesis de ácidos biliares (BA) tal como cerebrotendillOso, o xantomatosis; un defecto secundario tal como síndrome de Zellweger, hepatitis neonatal, fibrosis quistica, manifestaciooes en el higado, ALGS (síndrome de Alagilles), PFIC (colestasis intrahepática familiar progresiva, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria (PBC), fibrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólico, NAFLD/NASH, hipertensión portal, colestasis general tales como en ictericia debido a fármacos o durante el embarazo, colestasis intra y extrahepática tal como formas hereditarias de colestasis tales como PFIC1, colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares y coledocolitiasis, tumor maligno que provoca obstrucción del árbol biliar, síntomas (picor, prurito) debido a colestasisJictericia, pancreatitis, enfermedad hepática autoinmunitaria crónica que conduce a colestasis progresiva y prurito de enfermedad hepática colestásica.
Los ejemplos adicionales de enfermedades hepáticas tal como se dan a conocer en el presente documento incluyen un trastomo hepático o un estado relacionado con el higado, hígado graso, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por fármaco, trastornos de sobrecarga de hierro, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, hepatitis viral y problemas en relación con tumores y neoplasmas del hígado, del tracto biliar y del páncreas.
Combinación con otras sustancias activas
Se da a conocer además en el presente documento un inhibidor de IBAT según la fórmula (1) o la fórmula (11) tal como se definió anteriormente, en combinación con al menos otra sustancia terapéuticamente activa. La al menos otra sustancia terapéuticamente activa puede ser un compuesto inhibidor de IBAT.
Incretinas y honnonas producidas por las células L
La al menos otra sustancia terapéuticamente activa puede ser una incretina o una hormona producida por las células
En un aspecto, la al menos otra sustancia terapéuticamente activa es un potenciador de péptidos endocrinos de células L tal como un potenciador de GLP-1. Ejemplos de un potenciador de GLP-1 son GLP-1, un potenciador de la secreción de GLP-1, un inhibidor de la degradación de GLP-1 o una combinación de los mismos
En un aspecto, el potenciador de péptidos endocrinos de células L es un potenciador de GLP-2 tal como GLP-2, un potenciador de la secreción de GLP-2, un inhibidor de la degradación de GLP-2 o una combinación de los mismos.
En un aspecto el potenciador de péptidos endocrinos de células L es un potenciador de pyy tal como un potenciador de oxintomodulina.
Miméticos de incretinas
En un aspecto, la al menos otra sustancia terapéuticamente activa es un mimético de incretina tal como exenatida (Byetta®)
También se da a conocer una combinación oral de un inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se da a conocer en el presente documento y un inhibidor de DPP-IV.
Péptidos enteroendocrinos
En un aspecto, la al menos otra sustancia terapéuticamente activa es un péptido enteroendocrino tal como GLP-1 o análogos de GLP-1, por ejemplo Taspoglutide® (Ipsen), o similares.
Terapia de combinación con un inhibidor de IBAT y un inhibidor de DPP-IV
En un aspecto, la al menos otra sustancia terapéuticamente activa es un inhibidor de DPP-IV
También se da a conocer una combinación de un inhibidor de IBAT y metformina y/o sitagliptina (Janumel®) y/o inhibidores de DPP-IV adecuados para su uso con los métodos descritos en el presente documento que incluyen pero no se limitan a (2S)-1-{2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo (vildagliptina), (3R)-3am ino-1-{9-(trifluorometil)-1 ,4,7 ,8-tetraza biciclo[4 .3. O)nona-6 ,8--dien-4-il]-4-(2,4 ,5-trifluorofenil)butan-1-ooa (sitagliptina), (1 S, 3S ,5S)-2 -{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi -1-adam a ntil)acetil]-2 -aza biciclo{ -3. 1 . 0]hexano-3-carbonitri lo (saxagl iptina) y 2-( {6-{ (3R)-3-am inopiperidin-1-il)-3-m etil-2, 4-dioxo-3,4-d ihidropirimid i-n-1 (2H)-il}metil)benzonitrilo (a logliptina)
Moduladores del receptor TGR5
En un aspecto, la al menos aira sustancia terapéuticamente activa es un agonista de TGR5. Los moduladores de TGR5 (por ejemplo agonistas) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en los documentos WO 2008/091540, WO 2008/067219 y la solicitud estadounidense n.o 200810221161.
Tiazolidind ionas
En una realización, la al menos otra sustancia terapéuticamente activa es una tiazolidindiona tal como rosiglitazona (Avandia), pioglitazona (Actos), troglitazona (Rezulin), MCC-555, rivoglitazona, ciglitazona o similares.
Terapia de combinación con un inhibidor de IBAT una derivación biliar Vun inhibidor de DPP-IV
Se da a conocer que un inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se describe en el presente documento, puede administrarse en combinación con un inhibidor de DPP-IV y/o una derivación biliar. Los ejemplos de derivaciones biliares incluyen pero no se limitan a las derivaciones descritas en el documento WO 2007/0050628
Tal como se usa en el presente documento, el término ~efecto aditivo' describe el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos que es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo. Un efecto sinérgico es uno en el que el efecto combinado de dos (o más) agentes farmacéuticamente activos es mayor que la suma del efecto de cada agente administrado solo. Cualquier combinación adecuada de un ASBIT coo uno o más de los otros principio activos mencionados anteriormente y opcionalmente con una o más otras sustancias farmacológicamente activas se contempla que está dentro del alcance de los usos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, la elección particular de compuestos depende del diagnóstico de los médicos encargados y su juicio del estado del individuo y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos se administran opciooalmente de manera concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de manera simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, el trastorno, o el estado, el estado del individuo, y la elección real de compuestos usados. En determinados casos, la determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en una evaluación de la enfermedad que está tratándose y el estado del individuo.
En algunas realizaciones, las dosificaciones terapéuticamente eficaces varian cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. Se describen en la bibliografía métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación
En algunas realizaciones de las terapias de combinación descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente varían dependiendo del tipo de cofánnaco empleado, del fánnaco especifico empleado, de la enfermedad o el estado que está tratándose y así sucesivamente. Además, cuando se administra conjuntamente con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra opcionalmente o bien simultáneamente con el/los agente(s) biológicamente activo(s), o bien secuencialmente. En determinados casos, si se administra secuencialmente, el médico encargado decidiré la secuencia apropiada de compuesto terapéutico descrito en el presente documento en combinación con el agente terapéutico adicional
Los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto terapéutico descrito en el presente documento) se administran opcionalmente en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los múltiples agente terapéuticos se proporcionan opcionalmente en una única fonna unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo sólo, o bien como una única píldora o como dos píldoras separadas). En determinados casos, uno de los agentes terapéuticos se administra opcionalmente en múltiples dosis. En otros casos, ambos se administran opciooalmente como múltiples dosis. Si no se administran simultáneamente, el tiempo entre las múltiples dosis es cualquier tiempo adecuado, por ejemplo desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, las combinaciones, composiciones y formulaciones no han de limitarse al uso de sólo dos agentes; también se prevé el uso de múltiples combinaciones terapéuticas (incluyendo dos o más compuestos descritos en el presente documento).
En determinadas realizaciones, un régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar elllos estado(s) para elllos que se busca alivio, se modifica según una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno, que padece el sujeto, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto. Por tanto, en diversas realizaciones, el régimen de dosificación empleado realmente varía y se desvía de los regimenes de dosificación expuestos en el presente documento.
En algunas realizaciones, los agentes fannacéuticos que constituyen la terapia de combinación descrita en el presente documento se proporcionan en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas para administración sustancialmente simultánea. En determinadas realizaciones, los agentes fannacéuticos que constituyen la terapia de combinación se administran secuencialmente, administrándose cualquier compuesto terapéuticos mediante un régimen que exige una administración en dos etapas. En algunas realizaciones, un régimen de administración de dos etapas exige la administración secuencial de los agentes activos
o la administración separada de los agentes activos separados. En determinadas realizaciones, el periodo de tiempo entre las múltiples etapas de administración varía, a modo de ejemplo, desde unos cuantos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico.
También se dan a cooocer compuestos inhibidores de IBAT descritos en el presente documento en combinación con al menos un aglutinante de ácidos biliares por ejemplo una resina tal como colestiramina, colestipol y colesevelam
Aglutinantes de ácidos biliares (secuestrantes de ácidos biliares resinas)
Se da a conocer que un inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente, puede administrarse como una formulación farmacéutica que también comprende al menos un aglutinante de ácidos biliares, estando diseñada dicha formulación para administrar el aglutinante de ácidos biliares en el colon y el inhibidor de IBAT en el intestino delgado.
Ejemplos de aglutinantes de ácidos biliares útiles son colestiramina, que es una resina de intercambio aniónico de amonio cuaternario poli acrílica hidrófila, que se sabe que es eficaz en la reducción de los niveles de colesterol en sangre_ La colestiramina, y diversas composiciones que incluyen colestiramina, se describen, por ejemplo, en las patentes británicas n.O$ 929.391 y 1.286.949; Y las patentes estadounidenses n.O$ 3.383.281, 3.308.020; 3.769.399;
3.846.541, 3.974.272; 4.172.120; 4.252.790; 4.340.585; 4.814.354; 4.874.744; 4.895.723; 5.695.749; Y 6.066.336. La colestiramina está disponible comercialmente de Novopharm, USA Inc (Questrans Light), Upsher-Smith (PREVAUTE (D) y Apothecon. Tal como se usa en el presente documento, "colestiramina" incluye cualquier composición de este tipo que comprenda colestiramina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Éstas también se denominan QuestransTId Questran Light Questrans Light (colestiramina) es una resina de unión aniónica no absorbible aprobada por la FDA para el tratamiento de hipercolesterolemia
Un polímero de amina que tiene un primer sustituyente, unido a una primera amina del polimero de amina, que incluye un resto alifático hidrófobo, y un segundo sustituyente, unido a una segunda amina del polímero de amina, que incluye un resto que contiene amina cuaternaria alifática tal como se describe en los documentos USP
5.693.675 y 5.607.669
La sal de un polímero alquilado y reticulado que comprende el producto de reacción de: (a) uno o más polímeros reticulados, o sales y copolimeros de los mismos que tienen una unidad de repetición seleccionada del grupo que
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consiste en: (NRCH2CH2)n (2) y (NR-CH2CH2-NR-CH2CH:z-NR-CH2CHOH-CH2)n (3) en donde n es un número entero positivo y cada R, independientemente, es H o un grupo alquilo C1-C8; (b) al menos un agente alquilante alifático, dicho producto de reacción caracterizado porque: (i) al menos algunos de los átomos de nitrógeno en dichas unidades de repetición no reaccionaron con dicho agente alquilante; (ii) menos del 10 por ciento en moles de los átomos de nitrógeno en dichas unidades de repetición que reaccionan con dicho agente alquilante que forman unidades de amonio cuaternario; y (iii) una carga positiva fija y uno o más contraiones, tales como colesevelam y clorhidrato de colesevelam
Aglutinantes de ácidos biliares útiles son resinas, tales como colestiramina y colestipol Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácidos biliares podría mantenerse inferior a la dosis terapeútica para el tratamiento de colesterolemia en un único tratamiento que comprende únicamente un aglutinante de ácidos biliares. Mediante una dosis baja de aglutinante de ácidos biliares también podría evitarse cualquier posible efecto secundario provocado por una mala tolerancia del paciente a la dosis terapéutica
Otro aglutinante de ácidos biliares útil es una amina polimérica no tóxica insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a 3.000, que tiene la propiedad de unir al menos el 30% del ácido glicocólico disponible en el plazo de 5 minutos cuando se expone a una disolución acuosa de un peso igual de dicho ácido, que tiene un esqueleto de polímero inerte a las enzimas digestivas, y que tiene un contenido en agua mayor del 65% tras el equilibrado con aire al 100% de humedad relativa, por ejemplo, colestipol descrito en el documento USP 3.383.281 ,
En un aspecto adicional, un aglutinante de ácidos biliares adecuado es uno de colestiramina, colestipol o colesevelam
Un aspecto preferido es el uso de colesevelam como aglutinante de ácidos biliares.
Las composiciones pueden comprender además estatinas, por ejemplo un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable
También se da a conocer una formulación farmacéutica oral combinada que comprende un compuesto inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando diseñada dicha formulación para administrar el aglutinante de ácidos biliares en el colon y el inhibidor de IBAT en el intestino delgado.
También se da a conocer una formulación farmacéutica que comprende un núcleo de un aglutinante de ácidos biliares formulado para su liberación en el colon, rodeado por una capa externa que comprende un inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente, y formulado para liberación inmediata o para liberación retardada en el yeyuno distal o el ileon proximal
Estatinas
Se da a conocer que un compuesto inhibidor de IBAT, por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) o (11) tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo, puede administrarse en asociación con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Inhibidores de HMG Co-A reductasa adecuados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son estatinas bien conocidas en la técnica. Estatinas particulares son f1uvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y ácido (E}-7-[4-(4-f1uorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-S-il](3R,5S}-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o a farmacéuticamente aceptable sal del mismo. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una estatina más particular es sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particular adicional es ácido (E}-7[4-(4-fluorofenil}-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)aminoI pirimidin-S-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras estatinas particulares son sal de calcio de rosuvastatina y pitavastatina (HMG CoA reductasa)
Se da a conocer que el compuesto de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en asociación con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un aglutinante de ácidos biliares evitando de ese modo un posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema de transporte de ácidos biliares del ileon. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede provocar diarrea
Un inhibidor de HMG CoA-reductasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante su acción, disminuirá el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácidos biliares y tiene un efecto aditivo en combinación con un compuesto de fónnula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo sobre la disminución de lípidos.
La composición puede comprender además un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de CETP (proteina de transferencia de éster de colesterilo), por ejemplo, a los que se hace referencia y descritos en el documentoWO 00/38725 página 7 línea 22-página 10, línea 17.
Un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo, azetidinonas tales como SCH 58235 y los descritos en el documento US 5.767.115;
inhibidor de MTP (protelna de transferencia microsomal), por ejemplo, los descritos en Science, 282,751-54,1998;
un derivado de ácido fibrico; por ejemplo, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato;
un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox y niceritrol;
un compuesto de fitosterol, por ejemplo, estanoles;
probucol;
un compuesto antiobesidad, por ejemplo, orlistat (documento EP 129.748) Y sibutramina (documentos GB 2.184.122 Y US 4.929.629);
un compuesto antihipertensivo por ejemplo un inhibidor de la enzima cOllvertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina 11, un bloqueante adrenérgico, un bloqueante adrenérgico alfa, un bloqueante adrenérgico beta, un bloqueante adrenérgico alfa/beta mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueante de canales de calcio, un diurético o un vasodilatador;
insulina;
sulfonilureas incluyendo glibenclamida y/o tolbutamida
Biguanidas
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una biguanida. En algunos casos, las biguanidas reducen los niveles de glucosa en sangre y/o en plasma. Los ejemplos de biguanidas incluyen buformina, metformina, fenformina, proguanil o similares
Acarbosa; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un ser humano que necesita tal tratamiento terapéutico
Antagonistas de angiotensina 11
Los antagonistas de angiotensina 11 preferidos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en combinación con un compuesto de fÓfmula (1) incluyen los compuestos: candesartán, candesartán cilexetilo, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán. Antagonistas de angiotensina II particularmente preferidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son candesartán y candesartán cilexetilo.
Agonistas de PPAR alfa y/o gamma y/o delta o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
Se da a conocer que el compuesto inhibidor de IBAT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en asociación con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Se conocen bien en la técnica agonistas de PPAR alfa y/o gamma adecuados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos incluyen los compuestos descritos en los documentos WO 01/12187, WO 01 /12612, WO 99/62870, WO 99/62872. WO 99/62871 , WO 98/57941 , WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-S01, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L165041 Y GW 2433
Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4metanosulfoniloxifen il}etoxi)fenil]propanoico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Se da a conocer que el compuesto de fórmula (1) o fónnula (IJ) tal como se definió anteriormente puede usarse junto con uno o más antidiabéticos, principios activos hipoglucémicos, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas
de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores de receptores de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína, agonistas del receptor de HM74A, inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, principios activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucocinasa, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4, inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de dipeptidilpeptidsa IV, inhibidores de 11-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa 1, inhibidores de proteina tirosina fosfatasa 1B, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2, moduladores de GPR40, inhibidores de lipasa sensible a hormonas, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa-3 beta, inhibidores de proteina cinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina-A, inhibidores de 1 kappaB cinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de beta 3, antagonistas del receptor de CB1, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotonérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteina de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptinas, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/am ilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-beta o anfetaminas.
Se da a conocer que un inhibidor de IBAT de fórmula (1) o fórmula (11) tal como se definió anteriormente, puede administrarse en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor de OPP-IV, una tiazolidindiona, o un análogo de la misma, o un agonista de TGR5
Se da a conocer que los compuestos inhibidores de IBAT descritos en el presente documento pueden combinarse con o utilizarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combinación· insulina, miméticos de insulina, inhibidores de DPP-IV o moduladores de TGR5.
Pueden elegirse sustancias activas adicionales que van a combinarse con uno o más inhibidores de IBAT de la invenciórJ a partir de una o más de las siguientes sustancias: ácido ursodesoxicólico; ácido nor-ursodesoxicólico; rifampicina y derivados de rifampicina relacionados tal como se describen en el documerJto US 3.342.810; antagonistas de opiáceos tales como naloxona y naitrexona; antagonistas de serotonina tales como antagonistas de receptores 5-HT3 y antagonistas de 5-HT2, por ejemplo trazodona, nefazodona, amoxapina, ciozapina; antihistamínicos tales bromfeniramina, dimenhidrato de clorieniramina, difenhidramina, doxilamina, loratadina cetirizina; inhibidores de la recaptación de serotonina tales como citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, lindalpina, paroxetina, sertralina, zimelidina; corticosteroides tales glucocorticoides y mineralocorticoides por ejemplo elegidos de hidrocortisona (cortisol), cortisona y acetato, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, fludrocortisona y acetato, desoxicorticosterona y acetato (DOCA), aldosterona.
Ejemplos de agonistas de PPAR delta son GW-501516 (501516, GSK-516, GW-516, GW-1516; un agonista del receptor activado por proliferación de peroxisomas (PPAR)-delta, y varios otros compuestos desarrollados a partir de GW-501516, incluyendo GI-262570, GW-0072, GW-7845 y GW-7647.
Se da a conocer en el presente documento que el inhibidor de IBAT puede combinarse con uno o más de atreleutón, eprotiroma, losmapimod, ezetimiba (SCH58235), bezafibrato, fenofibrato, varespladib, darapladib, 10mita pida, implitapida, rosiglitazona, dalcetrapib, anacetrapib, lorcaserina, dapagliflozina, canagliflozina, sergliflozina, ASP1941, orlistat, pioglitazona, sodelglitazar, netoglitazona, indeglitazar, naveglitazar, lobeglitazona, aleglitazar, bromocriptina, tesofensina, alogliptina, vildagliptina, saxagliptina, sitagliptina, denagliptina, gemigliptina, linagliptina, dutogliptina, teneligliptina, LC-150444, laropiprant, niacina de liberación prolongada, simvastatina ezetimiba, rosuvastatina fenofibrato, rosuvastatina ezetimiba y atorvastatina ezetimiba.
Pueden usarse combinaciones con Tredaptive, Vytorin y Certriad
Según una real ización el inhibidor de IBAT puede combinarse con uno o más de los otros compuestos mencionados anteriormente
Se da a conocer que los inhibidores de IBAT pueden combinarse con al menos otra sustancia activa seleccionada de inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV, estatinas, agonistas de PPAR y, estatinas y aglutinantes de ácidos biliares en cualquier combinación.
Se da a conocer que los inhibidores de IBAT pueden combinarse con al menos un DPPIV, al menos un agonista de PPAR y, tal como sitagliptina y pioglitazona
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Se da a conocer que los inhibidores de IBAT pueden combinarse con al menos un DPPIV y al menos una estatina, por ejemplo, sitagliptina y simvastatina.
Otra sustancia activa que puede combinarse con los inhibidores de IBAT de la invención es ácido ursodesoxicólico
Portadores y excipientes
Las composiciones de la invención pueden comprender además un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse tal como se conoce en la técnica usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables incluyendo, por ejemplo, excipientes y dependiendo de la via de administración elegida
Un portador incluye, en algunas realizaciones, un excipiente farmacéuticamente aceptable y se selecciona basándose en la compatibilidad con los compuestos descritos en el presente documento, tales como, compuestos de cualquiera de fórmula I y 11, Y los perfiles de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales portadores a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes, agentes de carga, tensioaclivos, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes
Se describen composiciooes farmacéuticas y portadores, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed. (Easton, Pa · Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Reminglon's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Ca., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. Y Lachman, L. , Eds., Pharmaceutical Dosage forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; YPharmaceutical dosage forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)
Una mezcla de un compuesto de fórmula I y 11 Yposiblemente también otros compuestos activos mencionados en el presente documento, con otros componentes químicos, tales como portadOfes, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersioo, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/u otros excipientes puede formularse para dar una composicioo. En determinadas realizaciones, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos descritos en el presente documento en una composición farmacéutica a un individuo que tiene una enfermedad, un trastOfno o un estado que va a tratarse. En realizaciones específicas, el individuo es un ser humano. Los compuestos descritos en el presente documento o bien se utilizan por separado o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un individuo de cualquier manera, incluyendo una o más de vías de administración múltiples, tales como, a modo de ejemplo, vías de administración oral, parenteral, (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan como una fOfTl1a de dosificación. Como lales, en algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una forma de dosificación que comprende un compuesto descrito en el presente documento, adecuada para su administración a un individuo. En determinadas realizaciones, las formas de dosificación adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, fonnas de dosificación sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulación de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas y fOfTl1ulaciones de liberación controlada y liberación inmediata mixtas
Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen un compuesto terapéutico adicional descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portadOf compatible, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioaclivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciadOf de la penetración, agente de humectación, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto de fórmula 1-11. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas de las partículas del compuesto están recubiertas. En determinadas realizaciones, algunas o todas de las partículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas y no están recubiertas
Formas de dosificación
Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas pueden incluir opcionalmente compuestos terapéuticos adicionales y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portador compatible, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente de humectación, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 208 edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto de fórmula 1-11. En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de una partícula y algunas o todas de las partículas del compuesto están recubiertas. En determinadas realizaciones, algunas o todas de las parlículas de un compuesto descrito en el presente documento están microencapsuladas. En algunas realizaciones, las partículas del compuesto descrito en el presente documento no están microencapsuladas y no están recubiertas
Una forma de dosificación comprende una matriz que permite la liberación controlada de un agente activo en el yeyuno distal, ileon proximal, ileon distal ylo el colon. En algunas realizaciones, una forma de dosificación comprende un polímero que es sensible al pH (por ejemplo, una matriz MMX. TM de Cosmo Pharmaceuticals) y permite la liberación controlada de un agente activo en el íleon y/o el colon. Los ejemplos de tales polímeros sensibles al pH adecuados para la liberación controlada incluyen y no se limitan a polímeros poliacrílicos (por ejemplo, polímeros aniónicos de ácido metacrílico ylo ésteres de ácido metacrilico, pOf ejemplo, polimeros Carbopol.RTM (número CAS 9063-87-0) que comprenden grupos ácidos (por ejemplo, -COOH, -S03H) y se hinchan en el pH básico del intestino (por ejemplo, pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8). En algunas realizaciones, una forma de dosificación adecuada para la liberación controlada en el íleon distal comprende agente activo microparliculado (por ejemplo, agente activo microoizado). En algunas realizaciones, un núcleo de poli(dllactida-co-glicolida) (PLGA) de degradación no enzimática es adecuado para la administración de un IBAT al íleon distal. En algunas rea lizaciones, una forma de dosificación que comprende un IBAT se recubre con un polímero entérico (por ejemplo, Eudragit.RTM. S-100 (número CAS: 25086-15-1), acetato-ftalato de celulosa, poli(ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros aniónicos de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico o similares) para la administración específica de sitio al ilean y/o el colon. En algunas realizaciones, sistemas activados de manera bacteriana son adecuados para administración dirigida al íleon. Los ejemplos de sistemas activados por la microftora incluyen formas de dosificación que comprenden pectina, galactomanano ylo azohidrogeles ylo conjugados de glicósidos (por ejemplo, conjugados de D-galactósido, beta-D-xilopiranósido o similares) del agente activo. Los ejemplos de enzimas de la microflora gastrointestinal incluyen glicosidasas bacterianas tales como, pOf ejemplo, D-galactosidasa, beta-D-glucosidasa, alfa-L-arabinofuranosidasa, beta-Dxilopiranosidasa o similares.
Las unidades recubiertas pueden cargarse en cápsulas de gelatina duras o mezclarse con excipientes de comprimidos, tales como cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables, y comprimirse para dar comprimidos. El comprimido sometido a compresión se cubre opcionalmente con agentes de formación de película para obtener una superficie lisa del comprimido y potenciar además la estabi lidad mecánica del comprimido durante el envasado y transporte. Un recubrimiento de comprimido de este tipo, que puede aplicarse sobre un comprimido de múltiples unidades o un comprimido convencional, puede comprender además aditivos como agentes antipegajosidad, colOfantes y pigmentos u otros aditivos para mejorar el aspecto del comprimido.
Fármacos adecuados para las nuevas formulaciones son compuestos inhibidOfes de IBAT tal como se describen en los documentos comentados anteriormente
Una combinación según la invención debe comprender preferiblemente la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto inhibidor de IBAT de fórmula 11 y un aglutinante de ácidos biliares. El inhibidor de IBAT podría formularse preferiblemente para su administración en el íleon y el aglutinante de ácidos biliares podría formularse preferiblemente para su liberación en el colon
El compuesto inhibidor de IBAT podría ser alternativamente un fármaco de baja permeabilidad tal como se define en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica propuesto por la FDA
Dosificación
El compuesto de fórmula (11), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corpOfal del animal, es decir aproximadamente 0,1-100 mg o 0,01-50 mg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula contendrá habitualmente, por ejemplo 1-250 mg de principio activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg. En otro aspecto se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0,02-20 mg. Sin embargo la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración particular y la gravedad de la enfermedad que está tratándose. Por consiguiente la dosificación óptima puede determinarla el profesional médico que está tratando a cualquier paciente particular
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El tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la via de administraciórl y la gravedad de la enfermedad que esta tratándose. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo de 1-1000, preferiblemente 1-50. La dosis diaria puede administrarse como
5 una única dosis o dividida en una, dos, tres o más dosis unitarias.
Una formulación farmacéutica según la presente invención con una administración dirigida al tracto gastrointestinal propOfciona una exposición sistémica reducida, tal como puede medirse mediante el área bajo la curva de concentración en plasma de fármaco frente al tiempo (AUC), o 7a-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4), al tiempo que se
10 mantiene o incluso se aumenta el efecto terapéutico, tal como se mide por ejemplo mediante la reducción del colesterol en suero
Una terapia de combinación que comprende un inhibidO( de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares comprende preferiblemente una baja dosis diaria del aglutinante de ácidos biliares, tal como menos de 5 9 de una resina, y más
15 preferiblemente menos de 2 g. Una forma de dosificación con liberación en el colon del aglutinante de ácidos biliares podría construirse mediante cualquiera de los principios descritos anteriormente para fonnulaciones de liberación retardada
Una terapia de combinación que comprende un inhibidor de IBAT y un aglutinante de ácidos biliares puede
20 comprender una baja dosis diaria del aglutinante de ácidos biliares, tal como menos de 5 9 de una resina, y más preferiblemente menos de 4, 3, 2 o menos de 1 g. Intervalos adecuados pueden ser de 0,1-5 g, 0,5-4 g, 1-3 g, 2-4 g, 2-3 g al día. Una forma de dosificación con liberación en el colon del aglutinante de ácidos biliares podría construirse mediante cualquiera de los principios descritos anteriormente para formulaciones de liberación retardada.
25 Un comprimido puede consistir en un núcleo interno de 1-1000 mg, por ejemplo 200-800 mg, 10-400 mg, 10-200 mg
o 20-80 mg de aglutinante de ácidos en una formulación de administración colónica y una lámina externa con 1100 mg, 5-50 mg pOf ejemplo 1-20 mg de un inhibidOf de IBAT.
La dosis diaria de inhibidor de IBAT y/o aglutinante de ácidos biliares puede administrarse como una única dosis o 30 dividida en una, dos, tres o más dosis unitarias.
La dosificación tres veces al día con 400 mg de colesevelam en una formulación de liberación colónica propOfcionará una unión adecuada de ácidos biliares en el colon ya que se espera que el volumen de la luz total sea de aproximadamente 100 mi , lo que está de acuerdo con un volumen de cálculo farmacocinético aceptado de 250 a
35 300 mi para el intestino delgado. La dosis total recomendada diaria de colesevelam para bloquear la absorción de ácidos biliares en el intestino total de seres humanos es de 3750 mgfdía.
Los siguientes ejemplos contemplados pretenden ilustrar la invención
40 La expresión ~que comprende" tal como se usa en el presente documento debe entenderse que incluye, pero no se limita a, los artículos establecidos
Ejemplo 1
45 1, 1·Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{ (R)-o:-[N-( carboximetil)carbam oil]benci I}carbamoilmetoxi)-2,3 ,4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, Mw 696,89. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 2 del documento W03022286 .
Ejemplo 2
50 1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m etiltio-8-( N-{ (R)-hu -[N' -« S )-1-carboxieti I)-carbamoil)benci I}carbamoilmetoxi )-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina, Mw. 709,92. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 2 del documento W0031 06482.
55 Ejemplo 3
1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fenil-7-m etiltio-8-( N-{(R)-o:-{ N-((S}-1-carboxipropil )-carbamoil] bencil}carbamoilm etoxi )-2, 3, 4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, Mw 724,94. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 6 del documento W03022286 .
Ejemplo 4
1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fen il-7-m etiltio-8-( N-{(R)-o:-[N-((R}-1-ca rboxi-2 -metiltioetil}carbamoil] bencil}ca rbamoil m etoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina, Mw. 757,01 . Se preparó este compuesto tal como se describe en el 65 ejemplo 7 del documento W03022286.
Ejemplo 5
5
1,1 -Dioxo-3, 3-di buti 1-5.-fenil-7 -m etiltio.-8-( N-{(R)-u-{N-((S)-1-carboxipropil)-carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, Mw, 740,94. Se preparó este compuesto ta l como se describe en el ejemplo 29 del documento W03022286
Ejemplo 6
1 O
1 ,1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m etiltio.-8-( N-{(R)-u-{ N-((R)-1-ca rboxi-2 -metiltio.-etil)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5.-tetrahidro-1,2,5-benzotiad iazepina, Mw. 773,00 . Se preparó este compuesto ta l como se describe en el ejemplo 30 del documento W03022286
15
Ejemplo 7 1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5.-fen il-7 -m etiltio.-8-( N-{(R)-u -{ N-( (S)-1 -carboxi-2 -metilpropi I)carbamoil] bencil}ca rbamoil m etoxi)2,3,4,5.-tetrahidro.-1,2,5-benzotiadiazepina, Mw. 738,97. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 15 del documento W03022286.
20
Ejemplo 8
25
1 ,1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m etiltio.-8-( N-{(R)-u-{ N-((S)-1-carboxi-2 -( R}-hidroxipropi l)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiad iazepina, Mw. 756,94 . Se preparó este compuesto ta l como se describe en el ejemplo 26 del documento W03022286. Ejemplo 9
30
1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fen il-7-m etiltio.-8-( N-{(R)-u-{ N-((S)-1-ca rboxibutil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)2,3,4,5--tetrahidro.-1 ,2,5-benzotiadiazepina, Mw. 754,97. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 28 del documento W03022286.
Ejemolo 10
35
1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fen il-7-m etiltio.-8-( N-{(R)-u-{ N-((S)-1-carboxietil }-carbamoil] bencil}ca rbamoilm etoxi}-2 ,3,4,5tetrahidro-1,2,5-benzotiad iazepina, Mw. 710,91 Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 5 del documento W03022286 .
Ejemplo 11
40
1 ,1-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-m etiltio.-8-( N-{ (R)-u-IN' -((S}-1-carboxipropil)-carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina, Mw. 739,95. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 1 del documento W03022286.
45
Ejemplo 12 1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5.-fenil-7 -m etiltio.-8-( N-{(R)-u -{ N-( (S)-1-carboxietil}ca rbamoil]-4-hidroxibendl}carbamoilm etoxi}2,3,4,S--tetrahidra-.1 ,2,5-benzotiadiazepina, Mw. 726,91. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 11 del documento W03022286
50
Ejemplo 13
55
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5--fenil-7 -m etiltio.-8-( N-{(R)-u -{ N-( (S)-1-carboxi-2-metilpropil)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5.-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina, Mw. 754,97. Se preparó este compuesto tal como se describe en el ejemplo 27 del documento W03022286. Ejemplo 14
60
1, 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5.-fen il-7 -m etiltio.-8-( N-{ (R)-l ' -fen il-1 '-IN' -(ca rboxim eti I }-carbamoil]metil}carbamoi 1m etoxi}-2, 3,4 ,5.tetrahidro-1,5-benzotiazepina, Mw 695,90. Se preparÓ este compuesto tal como se describe en el ejemplo 43 del documento W00250051 .
Ejemplo 15'
65
Efecto farmacéutico efecto inhibidor medio (%)
25
Se determinó la CISO media (nM) de CI50 de inhibidor de SPA radiométrico, la captación de ácido glicólico en HEK humanas, el transportador de ácidos biliares del íleon SPA 13203 IBAT HUM Y la captación en HEK Hu de ISBT para los compuestos de los ejemplos 1-14.
Sistema de prueba
Animales
Especie ratón; variedad ApoE knock out; subvariedad C57BU6; sexo femenino; n.o total de animales 70; intervalo de peso corporal de 20 9 a 22 g; proveedor MOllegaard 's Breeding (Skensved, Dinamarca); método de identificación ta~etas de ID (código de barras).
Aclimatación: Al menos una semana en la sección de laboratorio; recursos animales en AstraZeneca; condiciones de alojamiento: se mantienen cinco por cinco en jaulas (Makrolon lit, 7 dm2) en una sala con temperatura regulada (22°C), humedad relativa (del 40% al 60%) y un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Dieta: libre acceso a gránulos R3 (Lactamin, Vadstena, Suecia) durante el alojamiento y el periodo experimental. Agua: libre acceso a agua corriente durante el alojamiento y el periodo experimental.
Lecho: lecho granular de madera de álamo (Tapvei, Finlandia).
Procedimientos experimentales
Se les administró a los animales por vía oral vehículo (n::::::3) o el compuesto del ejemplo 14 (0,156 (n=3), 0,625 (n=3) o 2,5 mmol/kg (n=3» a la 13:00 en punto en el día experimental. Treinta minutos más tarde, se administró a cada ratón una cantidad traza de 7sSeHCAT (ácido 7sSe-homo-tauro-cólico) (0,1 mCi por 0,1 mi por ratón) por vía oral Veinticuatro horas tras la administración de 7sSeHCAT, se sacrificaron los animales mediante inhalación de C02. En el sacrificio, se extirparon la vesícula biliar y los intestinos completos, y se recogieron las heces durante el periodo de 24 horas tras la admínístración de 75SeHCAT para cada ratón. Se contaron por separado las radíoactívidades gamma de 7sSeHCAT en las heces y en la vesícula biliar-intestino mediante un contador gamma 1282 CompuGamma CS (Wallac oy, Turku, Finlandia). Se controlaron la estabilidad así como la cantidad del 75SeHCAT administrado a cada ratón, con una alícuota de 5SeHCAT adicional siguiendo el mismo procedimiento experimental
que las otras muestras sometidas a prueba en el estudio.
Análisis de datos
La suma de los recuentos gamma de tanto las heces como la vesícula biliar-intestino se consideró como el 7sSeHCAT recuperado total, que era en promedio alrededor del 85% del 75SeHCAT tolal administrado a cada ratón. De la radioactividad recuperada de 7sSeHCAT, el porcentaje del 7sSeHCAT detectado en las heces se consideró como la excreción fecal mientras que en la vesícula biliar-intestino se consideró como la retención corporal. Se calculó el efecto inhibidor del compuesto del ejemplo 14 sobre la absorción intestinal de 7sSeHCAT tras la excreción fecal y la retención corporal de 75SeHCAT, y se estimó la DE50 del compuesto siguiendo la curva de dosis-efecto.
Resultados
Se determinó el efecto inhibidor de IBAl medio (%) a una dosis (mmol/kg): 0,156 para los compuestos de los ejemplos 1-14 y se notifica en la tabla 1
Tabla 1
Ejemplo
Estructura % de inhibición, 0,156 Ilmollkg CI50 media, nM
1
, tg, >tO~.~:: ~ ° f1 H ° 0x.;(....~ s NJ 'ó 43 0,45
2.
O, "0 o~-"y" v" e", o H o:C{)cC ¡ " Ó 55 0,39
0,18
3 ~XO
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0,35
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HO OH OU N
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7 66
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14.
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Ejemplo 16
Modelo animal in vivo de colangitis esderosante primaria (PSC)
Ratones genéticos con alteración dirigida del gen Mdr2 (Abcb4) resistente a múltiples fármacos que codifica para una fosfolipido lipasa canalicular (ratones Mdr2 -f-) desarrollan espontáneamente colangitis esderosante con características macroscópicas y microscópicas de colangitis esclerosante primaria humana. La lesión en el conducto biliar en estos ratones está vinculada a una secreción de fosfolípidos biliar defectuosa que da como resultado un aumento de la concentración de ácidos biliares no micelares libres que posteriormente provocan lesión de células epiteliales del conducto biliar (colangiocito), pericolangitis, fibrosis periductal con proliferación ductular y finalmente colangitis esclerosante. El perfil de expresión génica ha revelado notables similitudes entre Mdr2-I-y PSC humana En ana logia al modelo de ratón Mdr2-f-de colangitis esclerosante, los defectos de la proteína resistente a múltiples fármacos MDR3/ABCB4 (el ortólogo humano de Mdr21Abcb4 de roedor) desempeñan un papel en la patogénesis de diversas colangiopatias en seres humanos. Variantes de MDR3 desempeñan un papel como gen modificador en la patogénesis de diversas colangiopatías tales como PSC, cirrosis biliar primaria (PBC) y ductopenia idiopática del adultolfibrosis biliar.
Se les administró a los ratones Mdr2 -f-por vía oral dosis del compuesto del ejemplo 14 mediante sonda nasogástrica durante 2-4 semanas y a los controles se les dosificó el vehículo del mismo modo. Se investigaron pruebas hepáticas en suero, histología hepática y fibrosis. El compuesto del ejemplo 14 mejora las pruebas hepáticas, la histología hepática y la fibrosis.
Ejemplo 17
Se prepara una formulación para la liberación retardada del inhibidor de IBAT que tiene la siguiente composición:
Sustancia
cantidad/cápsula (mg)
Compuesto inhibidor de IBAT
Ejemplo 14
10
Esferas no granuladas 500 Etilcelulosa 2 Hidroxipropilmetilcelulosa 10 Eudragit L 100-55, n.o CAS 25212-88-8 25 Citrato de trietilo 2,4
El compuesto inhibidor de IBAT del ejemplo 14 se disuelve junto con etilcelulosa e hidroxipropilo celulosa en etanol al 99 %. Entonces se pulveriza la mezda sobre las esferas no granuladas en un aparato de lecho nuidizado. Después de eso, se secan los gránulos y se airean para eliminar el etanol residual. Entonces se pulveriza la dispersión de Eudragit L 100-55 con adición de citrato de trietilo sobre las perlas de fármaco en un aparato de lecho fluidizado. Posteriormente, se cargan las penas recubiertas en cápsulas de gelatina duras tras secar y tamizar.
Ejemplo 18
Se prepara una formulación para liberación retardada del inhibidor de IBAT que tiene la siguiente composición:
Componente cantidad/comprimido (mg) Compuesto inhibidor de IBAT Ejemplo 14 10 Dióxido de silicio 200 Povidona K-25 20 Eudragit FS30D, n.o CAS 26936-24-3 30 Celulosa microcristalina 250 Estearilfumarato de sodio 5
Se suspende el compuesto inhibidor de IBAT del ejemplo 14 en agua y se pulveriza sobre núcleos de dióxido de silicio de un tamaño predefinido en un aparato de lecho fluidizado. Se secan los gránulos de fármaco en un horno a 40°C durante 24 h. Después de eso, se aplica una capa de povidooa K-25 sobre las perlas a partir de una disolución etanólica en un aparato de lecho fluid izado. Se aplica después de eso un recubrimiento final de dispersión de Eudragit FS30D en un lecho fluidizado. Las perlas recubiertas se mezclan con celulosa microcristalina y estearilfumarato de sodio en una mezcladora y posteriormente se comprimen para dar comprimidos
Ejemplo 19
Se prepara un comprimido de combinación de inhibidor de IBAT -colesevelam con liberación inmediata del inhibidor de IBAT y liberación en el colon del aglutinante de ácidos biliares que tiene la siguiente composición.
Componente cantidad/comprimido (mg)
Núcleo
Clorhidrato de colesevelam 400 Celulosa microcristalina 150 Hidroxipropilmetilcelulosa 50 Dióxido de silicio coloidal 10 Estearato de magnesio 5
Capa de liberación en el colon
Eudragit FS30D 60 PlasACRYL T20, n.o CAS 123-94-4 6
Capa de inhibidor de IBA T
Inhibidor de IBAT del ejemplo 14 7 Hidroxipropilmetilcelulosa 12 Croscarmelosa sódica 6
Recubrimiento protector
Hidroxipropilmetilcelulosa 12 Poi ietilenglicol 2
Se mezclan clorhidrato de colesevelam, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal y se granulan con hidroxipropilmetilcelulosa disuelta en agua. Se secan los gránulos y se mezclan con estearato de magnesio y se comprimen para dar comprimidos. Se agitan la dispersión de EUDRAGIT FS30D yagua en el PlasACRYL T20 y se pulverizan sobre los comprimidos de núcleo usando una máquina de recubrimiento adecuada. Se prepara la suspensión de recubrimiento de inhibidor de IBAT mezclando el inhibidor de IBAT, hidroxipropilmetilcelulosa y croscarmelosa sódica en agua y se pulveriza sobre los núcleos de comprimido con la capa de liberación en el colon usando una máquina de recubrimiento adecuada. Finalmente se pulveriza la disolución de recubrimiento protector de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol sobre los comprimidos usando una máquina de recubrimiento adecuada.
Ejemplo 20
Se prepara un comprimido de liberación en el colon de colesevelam que tiene la siguiente composición:
Componente cantidadfcomprimido (mg)
Núcleo
Clorhidrato de colesevelam 400 Celulosa microcristalina 150 Hidroxipropilmeti lcelulosa 50 Dióxido de silicio coloidal 10 Estearato de magnesio 5 Capa de liberación en el colon Arnilosa 30
E11 840392
Eudragit S 1 00 60
Citrato de trietilo 6
Monoestearato de glicerol 3
Se mezclan clorhidrato de colesevelam, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal y se granulan con hidroxipropilmetilcelulosa disuelta en agua. Se secan los gránulos y se mezclan con estearato de magnesio y se comprimen para dar comprimidos. Se disuelven amilosa, Eudragit 100, citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo en disolventes adecuados y se pulverizan sobre los núcleos de comprimido usando una máquina de recubrimiento adecuada

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    ,. Compuesto de fórmula 11
    R'
    Sil Oh O, ,pH N 0X)'S-~O N H IH. O '5 ¿ N HO R' r=Z
    5
    V
    Fánnula 1I
    10
    en la que M es CH2 0 NH ;
    R1 es H o hidroxilo;
    15
    R2 es H, CH3, -CH2CH3. -CH2CH, CH3. -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)" -CH2CH (CH3)" -CH(CH3)CH, CH3, -CH, OH, -CH20CH3. -CH{OH)CH3. -CH2SCH3 o -CH2CH, SCH3: o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo,
    20
    para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Alagilles (ALGS) ; colestasis intrahepática fam iliar progresiva (PFIC); cirrosis bil iar primaria (PBC); colangilis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica.
    25
    2 Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (11) se selecciona del grupo que consiste en : 1 , 1-Dioxo-3, 3-di butil-5-fen il-7-m etiltio-B-( N-{ (R)-a-[N-( carboximeti I }carbamoil]benci I}carbamoilmeto xi }2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina ;
    30
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di butil-5-fen il-7 -m etiltio-B-( N-{ (R)-a-{N' -( (S}-1-ca rboxietil)ca rbamoil]bencil}carbamoilm eloxi)-2, 3,4 ,5-tetra hidro-1 ,5-benzotiazepina;
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di bu!i 1-5-fenil-7 -m etiltio-B-(N-{ (R)-a-[ N-( (S)-1-carboxipropil)carbamo il]benciJ}carbamoilmetoxi)2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina;
    35
    1, 1-Dioxo-3,3-dibu!il-5-fen il-7-m etiltio-B-(N-{(R)-a-[N-«R)-1-carboxi-2m etiltioetil)carbamoi l]bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiad iazepina;
    40
    1 , 1-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -m etiltio-B-( N-{(R)-a-[ N-((S)-1-carboxipropil)carbamo il]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetra hid ro-1 ,2,S-benzotiad iazepina; 1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fenil-7-m etiltio-B-(N-{(R)-o.-[N-((R)-1-ca rboxi-2 -metiltio-etil)carbamoil]-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetrahidro-1 ,2,S-benzotiad iazepina;
    45
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di butil-5-fen il-7-m etiltio-B-(N-{(R)-a-[ N-((S)-1-ca rbo xi-2m etilpropil)carbamoil)bencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,S-tetra hidro-1 ,2,S-benzotiad iazepina ;
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di bu!i 1-5-fenil-7 -m etiltio-B-( N-{(R)-o.-[ N-( (S)-1-carboxi -2 -( R}-hidroxipropi l)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetra hid ro-1 ,2,S-benzotiad iazepina;
    50
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di buti 1-5-fen il-7-m etiltio-B-(N-{(R)-o.-[N-((S)-1-ca rbo xi butil)carbamoil)-4hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetrahid ro-1 ,2,S-benzotiad iazepina;
    1 , 1-Dioxo-3, 3-di butil-5-fen il-7-m etiltio-B-(N-{(R)-o.-{N-((S)-1-ca rbo xietil)ca rbamoil]bencil}carbamoi 1m etoxi)2,3,4, 5-tetrahidro-1 ,2 ,5-benzotiadiazepina ;
    1 , 1-dioxo-3, 3-dibutil-5-fen il-7-m etiltio-8-( N-{( R }-a-[N '-((S)-l-carboxipropil)carbamoil)-4
    hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4 ,5-tetra hidro-1 ,5-benzotiazepina;
    5
    1 , 1-Dioxo-3. 3-di buti 1-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{(R)-a-[ N-( (S)-1-ca rboxietil )carbamoil]-4
    hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2. 3, 4 ,5-tetra hidro-1. 2,5-benzotiad iazepi na;
    1 , 1-Dioxo-3, 3-dibuti 1-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{(R)--(l-{N-( (S)-1-carbo xi-2 -metilpropil)carbamoil]-4
    hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3,4 ,5-tetra hidro-1 ,2,S-benzotiad iazepina; y
    10
    1 , 1-Dioxo-3. 3-di buti 1-5-fenil-7-m etiltio-8-( N-{ (R)-1 ' -fenil-1 '-{N' -(ca rboxim etil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)
    2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas
    15
  2. 3.
    Compuesto para su uso segun la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula 11 es 1,1-dioxo
    3,3-d ibutil-5-fenil-7 -metiltio-8-( N-{ (R)-a-[ N-((S)-1-carboxipropil)carbamoi 1]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)
    2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
    20
    4 Compuesto para su uso segun la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula 11 es 1, 1-dioxo
    3,3-d ibutil-5
    fenil-7 -metiltio-8-(N-{ (R)-1 '-fenil-1 ' -{N' -( carboximetil}-carbamoi I]m eti I}carbamoilm etoxi)-2,3,4 ,5
    tetrahidro-1.5-benzotiazepina. o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  3. 5. Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en 25 hepática es slndrome de Alagilles (ALGS).
  4. 6. Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en hepática es colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC).
    30 7 Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en hepática es cirrosis biliar primaria (PSC).
  5. 8.
    Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en hepática es colangitis esclerosante primaria (PSC)
  6. 9.
    Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en hepática es prurito de enfermedad hepática colestásica.
  7. 10.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula U
    R' A °
    h O,''?
    H N 0::O'S-=C=
    O N H I
    H
    O 'S h N HO R' ~
    V
    Fórmula 11 45 en la que M es CH2 o NH; R1
    es H o hidroxilo;
    el que la enfermedad el que la enfermedad el que la enfermedad el que la enfermedad el que la enfermedad
    R2
    es H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3l2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH20H, -CH20CH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3 o -CH2CH2SCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad hepática seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Alagilles (ALGS); coleslasis intrahepática familiar progresiva (PFIC); cirrosis biliar primaria (PBC); colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de enfermedad hepática colestásica ..
    5
    ". Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que el compuesto de fórmula 1I es 1 , 1-dioxo-3, 3-dibutil-5-fen il-7 -m etiltio-8-( N-{( R}-a-{N-((S}-1-carboxipropil)carbamoi1]-4
    hidroxibencil}carbamoilmeloxi)-2,3,4,5-letrahidro-1,2,S-benzotiad iazepina,
    o una sal farmacéuticamenle
    aceptable de la misma.
    10
    12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que el compuesto de fórmula II es
    1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-S-(N-{(R}-1'.fenil-1'-[N '-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)
    2,3.4,5-tetrahidro-1 ,5-benzotiazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    13
    Combinación farmacéutica para administración simultánea o secuencial, que comprende un compuesto de
    15
    fórmula 11
    R'
    Sh ° h O.';>H N O)()'S-=C=° N H IH O ....... S fi N
    HO
    R' ~
    V
    Fórmula II
    20
    en la que
    M es CH20 NH;
    25
    R1 es H o hidroxilo;
    R2 es
    H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3,
    -CH20H, -CH20CH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3 o -CH2CH2SCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo,
    30
    y ácido ursodesoxicólico, para
    su uso en la profilaxis ylo el tratamiento de una enfermedad hepática
    seleccionada del grupo que consiste en
    síndrome de Alagilles (ALGS); coleslasis intrahepática familiar
    progresiva (PFIC);
    cirrosis bi liar primaria (PBC); colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de
    enfermedad hepática colestásica ..
    35
  8. 14.
    Combinación farmacéutica para administración simultánea o secuencial, que comprende un compuesto de
    fórmula 11
    R'
    Sh ° h O.';>H N O)()'S-=C=° N H IH O ....... S h N
    HQ
    R2 ~
    V
    Fórmula II
    en la que
    M es CH20 NH;
    R1 es H o hidroxilo;
    5
    R2
    es H, CH3, -CH2CH3, -CHzCHzCH3, -CH2CH2CHzCH3, -CH(CH312, -CH2CH (CH312, -CH(CH3)CHzCH3,
    -CH20H, -CH20CH3. -CH(OH)CH3. -CH2SCH3 o -CHzCHzSCH3: o una sal farmacéulicamenle aceptable del
    mismo,
    10
    y ácido nor-ursodesoxic6lico, para su uso en la profilaxis ylo el tratamiento de una enfermedad hepática
    seleccionada del grupo que consiste
    en síndrome de Alagi lles (ALGS); coleslasis intrahepálica familiar
    progresiva (PFIC); cirrosis
    bi liar primaria (PBC); colangitis esclerosante primaria (PSC) y prurito de
    enfermedad hepática colestásica
    15
    15. Com binación farmacéutica para su uso según la reivind icación 13 6 14, en la que el compuesto de fórmu la
    11
    es 1, 1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8-(N--{(R)-a-[N-« S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-
    hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2, 3, 4 ,5-tetrahidro1 ,2,5-benzotiad iazepina,
    o una sal fa nnacéuticamente
    aceptable de la misma.
    20
    16 Combinación fannacéutica pa ra su uso según la reivindicación 13 ó 14, en la que el compuesto de fónnu la
    11
    es 1, 1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil ~1'-[N'
    (carboximetil)carbamoi I]m etil}ca rbamoilm etoxi)-2 ,3, 4 ,5-tetrahid ro-1 ,5-benzotiazepina,
    o una sal
    fannacéuticamenle aceptable de la misma ..
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