CH648019A5

CH648019A5 - Piperidinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung der piperidinderivate.

Info

Publication number: CH648019A5
Application number: CH1528/80A
Authority: CH
Inventors: Albert A Carr; Joseph E Dolfini; George J Wright
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1980-02-26
Publication date: 1985-02-28
Also published as: NL190664B; NL8000762A; DE3005948C2; ZA80331B; FR2453853B1; NO801015L; NZ192615A; NL190664C; JPS55139360A; IT1144079B; BE882704A; ES8103734A1; DK160250C; US4254130A; SE8002635L; NO154964C; NO154964B; ES489933A0; DE3005948A1; DK160250B

Description

25 Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, insbesondere substituierte Phenyl-4-substituierte Piperidinoalkanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditions-3o salz davon enthalten. Die genannten Arzneimittel können als Antihistamine, Antiallergene und Bronchienerweiterer verwendet werden.

Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

(IB)

(D

0

X 11

(ch2)n-c-

o ch3

—ç—R3 B CH3

COOH

worin

Rj Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe,

R2 Wasserstoff oder Rj und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rx und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen,

n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und A Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet,

sowie von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 20 eine Verbindung der Formel worin Rj Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rx und R2 zusammen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoff atomen darstellen, n eine positive ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste -CH3, -CH2OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B einzeln Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn Rs Methyl bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Aus obiger Formel I ist zu ersehen, dass die erfindungs-gemässen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidinderivate entsprechend Formel II, 4-(Hydroxydiphenylmethyl)-pipe-ridinderivate gemäss Formel III oder 4-Diphenylmethylen-piperidinderivate gemäss Formel IV sind:

65

648019

4

(ii)

(cha)

çh3 ■ c—r3

I- H

a b chs

"•e-pr:

(III)

(CHa) -

.j-q-

çh3 ç—Ra ch3

(IV)

n' 0 / 1 N «

(ch2)n-c

// vv b

CHî

C— I

ch3

R<

In den obigen Formeln II, III und IV haben die verschiedenen Symbole n, R3, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Neopenty- und n-Hexylrest.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin n, R3, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die der Formel V entsprechen:

(V)

0 ch3

(cha)n-c—ö—1f—ra A^o CH3

In obiger Formel V bedeutet R4 die Hydroxylgruppe und R5 Wasserstoff oder R4 und R5 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R4 und R5 tragenden Kohlenstoffatomen; n, Rs, A und B haben die für Formel I angegebenen Bedeutungen.

Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel V, worin n die Zahl 3 bedeutet und B Wasserstoff 5 ist, und unter diesen Verbindungen werden wiederum solche, bei denen R3 die Carboxylgruppe ist, am meisten bevorzugt.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen obiger Formeln. Pharmazeu-10 tisch zulässige Säureadditionssalze erfindungsgemässer Verbindungen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren 15 gehören Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Gly-colsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure u. Dihy-droxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-20 benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoe-säure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, Sulfonsäu-ren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und ß-Hy-droxyethansulfonsäure. Auch nicht-toxische Salze der Ver-25 bindungen obiger Formeln mit anorganischen oder organischen Basen fallen in den Rahmen der Erfindung. Hierzu gehören zum Beispiel die Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA wie 30 Aluminium, mit organischen Aminen wie primären, sekundären und tertiären Aminen, zum Beispiel Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol und Piperazin. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet, zum Beispiel indem man die freie Base einer Verbindung der 35 Formel I mit der entsprechenden Säure behandelt oder, falls R3 die Carboxylgruppe ist, mit einer Base.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind: 4- { 4- [4-(Hydroxy diphenylmethyl)-1 -piperidinyl] -1 -oxobu-tyl }-a, a-dimethy lphenylessigsäure, 40 4-{4-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a--dimethylphenylessigsäure, 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a-

-dimethylphenylessigsäure, 4-{4- [4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl] -1 -oxobutyl}-45 -a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure,

4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl})

-a,a-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)-essigsäure, 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a--dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure, 50 5-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxopentenyl}--a,a-dimethylphenylessigsäure,

3-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxopro-pyl}-'a,a-dimethylphenylessigsäure,

2-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxoetbyl}-5j a-dimethylphenylessigsäure,

4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}--a,a-dimethylphenylessigsäureethylester,

4-{4-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a--dimethylphenylessigsäure-n-pentylester, 60 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a--dimethylphenylessigsäureethylester, 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-

-a,a-dimethylphenylessigsäuremethylester, 4-{4- [4-(Hydroxydiphenylmethyl)- 1-piperidinyl] - 1-oxobu-65 tyl}-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester, 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-oxobu-tyl}-a,«-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)essigsäure-n-propyl-ester,

5

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4- { 4- [4-(Dipheny lmethylen)-1 -piperidinyl] -1 -oxobutyl} -a, a-

-dimethyI-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-hexylester,

5-{4-[4-(DiphenyImethylen)-l-piperidinyl]-l-oxopentyl}-a,a--dimethylphenylessigsäureethylester,

4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-l-pi-

peridinyl] butyrophenon,

4'-tert-Butyl-3 '-hydroxy-4- [4-(hydroxydiphenylmethyl)- 1-pi-

peridinyl] butyrophenon, 4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidi-

nyl] -butyrophenon,

4'-tert-Butyl-3 '-hydroxy-4- [4-(diphenylmethyl)- 1-piperidinyl] -

-butyrophenon, 4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-3-[4-(hydroxydiphenyImethyl)-l-pi-

peridinyl] propiophenon, 4'-tert-Butyl-3'-hydroxy-2-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidi-

nyl] -acetophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenyl-

methyl)- 1-piperidinyl] butyrophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-3 '-hydroxy-4- [4-(hydroxydiphenyl-

methyl)-1 -piperidinyl] butyrophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-2'-hydroxy-4-[4-(diphenylmethylen)-

- 1-piperidinyl] butylrophenon,

4'-Hydroxy-tert-butyl)-3 '-hydroxy-4- [4-(diphenylmethylen)-

-1 -piperidinyl] butyrophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-2'-hydroxy-3-[4-(hydroxydiphenyl-

methyl)-1 -piperidinyl] propiophenon, 3 '-Hydroxy-4'-(hydroxy-tert-butyl)-2- [4-(diphenyImethyIen)-

-1 -piperidinyl) acetophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-l-pi-

peridinyl] butyrophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-l-piperidi-

nyl] butyrophenon, 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-3-[4-(diphenylmethyl)-l-piperidinyl]-

propiophenon und tert-Butyl-2- {4- [4-(hydroxy diphenylmethyl)-1 -piperidinyl] --1 -oxoethyl }-a,a-dimethylphenylacetat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren, sie können allein oder mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht werden in fester oder flüssiger Form, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, parenteral, zum Beispiel subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einführung oder Applikation auf Schleimhäute, zum Beispiel der Nase, des Rachens oder des Bronchialtrakts, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, der kleine Partikel einer erfindungsgemässen Verbindung in Nebel- oder Pulverform enthält, verabreicht werden.

Die Mengen der zu verabreichenden Verbindung hängen vom Patienten und der Art der Verabreichung ab. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so dass sich Dosiseinheiten mit wirksamer Menge von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Effekts ergeben. Beispielsweise kann die gewünschte Antihistamin-, Antiallergen- oder bronchienerweiternde Wirkung erzielt werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit wie beispielsweise einer Tablette mit 1 bis 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung, die 1- bis 4mal täglich genommen wird.

Feste Dosiseinheiten können konventioneller Art sein. So kann es sich zum Beispiel um eine Kapsel handeln, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann, die die erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke. Gemäss einer weiteren Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein Öl ist, wobei oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele geeigneter Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylengly-col oder Polyethylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, bevorzugt.

Zur bevorzugten Verwendung als Aerosole werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich in Lösung oder Suspension in einem Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibmitteln, zum Beispiel Kohlenwasserstoff-Treibmitteln wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder Stickstoff oder anderen ökologisch zulässigen Treibmitteln und üblichen Hilfsstoffen unter Druck gesetzt. Die Verbindungen können auch aus druckfreier Form verabreicht werden, zum Beispiel mit Vernebelungsgeräten.

Zur Verabreichung in Frage kommen insbesondere Warmblüter, Vögel, Säugetiere, zum Beispiel Menschen, Katzen, Hunde, Pferde, Schafe, Rinder, Kühe, Schweine, Lämmer, Ratten, Mäuse und Meeschweinchen.

Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde 4-[4-(4-Hydroxydiphenylmethyl)-l--piperidinyl]-l-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethyl-ester-hydro-chlorid in einer Konzentration von 1 X 10-7 eingesetzt, wobei eine signifikante Verhinderung der durch Histamin induzierten Kontraktion des isolierten Ilealmuskels von Meerschweinchen erfolgte.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden; bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen können zur Darstellung weiterer beanspruchter Verbindungen dienen, wie aus folgender Beschreibung ersichtlich.

Die Verbindungen der Formel I, worin B Wasserstoff, R3 einen der Reste -CHS oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen und A, n, R2 und R2 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, werden erfindungsgemäss durch Alkylierung eines substituierten Piperidinderivats der Formel

C—R

h mit einem co-Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

0 II

ÇH3 Re

(VII)

Halo-(CH2 >n-C-0-C-

{ ch3

hergestellt, worin Halo ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, Z Wasserstoff oder den ß-Methoxyethoxymethyl--O-rest und R6 -CH3 oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, und Rt, R2 und n die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, unter der Massgabe,

dass, wenn entweder Re Methyl oder A in Formel I die Hydroxylgruppe bedeuten, Z der ß-Methoxyethoxymethyl--O-rest ist, und anschliessende Abspaltung der ß-Methoxy-ethoxymethyl-O-gruppe, falls A eine Hydroxylgruppe ist. Die Alkylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid, während 4 bis 120 Std. und bei Temperaturen von 70°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Für die Alkylierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Buta-nol, Ketone wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Für die Alkylierungsreaktion geeignete Basen sind insbesondere anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Ka-liumbicarbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder ein Über-schuss der Verbindung der Formel VI. Die Abspaltung der ß-Methoxyethoxymethyl-O-gruppe unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin A die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt mit Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder insbesondere mit 5 bis 8 Äquivalenten pul-verförmigem wasserfreiem Zinkbromid in Methylenchlorid bei etwa 25 bis 40°C nach dem allgemeinen Verfahren von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters, Nr. 11, S 809-812, 1976.

Verbindungen der Formel I, worin R3 die Gruppe -COOH bedeutet, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen, in welchen R3 einen -COO Alkylrest bedeutet, erhalten, indem man zuerst die entsprechenden Alkylester, wie weiter oben beschrieben, herstellt, und dann durch basische Hydrolyse die Ester in die freie Säure überführt. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäss-rigen niedrigen Alkoholen wie zum Beispiel in wässrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperatur während etwa % bis 12 Stunden. Bedeutet in Verbindungen der Formel I A die Hydroxylgruppe und R3 die Carboxylgruppe, so entfernt man vorzugsweise die ß-Methoxyethoxymethyl-O-gruppe vor Ausführung der basischen Hydrolyse der Estergruppe.

Nachfolgend werden weitere bevorzugte Herstellungsverfahren beschrieben:

Die Verbindungen der Formel I, worin Rs einen der Reste -CH3, -COOH oder -COOAlkyl und B die Hydroxylgruppe darstellen und A, n, Rt und R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, werden hergestellt durch Oxydation des entsprechenden Alkohols der Formel

(VIII)

OH CH3

(CHa)m-CH—iC-Rs

OH CH3

worin R, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R8 Wasser-15 stoff oder R7 und Rs zusammen eine zweite Bindung zwischen den R7 und R8 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R9 einen der Reste -CH3, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome 20 aufweist, bedeutet. Die Oxydationsreaktion kann mit verschiedenen Oxydationsmitteln ausgeführt werden. Beispielsweise kann man Chromtrioxid in Pyridin oder Essigsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 80°C während etwa 1 bis 8 Std. anwenden. Ferner kann mit Aluminiumisopropylat 25 oder Kalium-tert-butylat in Aceton, Cyclohexanon oder Benzophenon, gewöhnlich in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol bei etwa 25°C bis zur Rückflusstemperatur während etwa 8 bis 24 Std. gearbeitet werden. Ein weiteres Verfahren besteht in der Ver-30 Wendung von Kaliumdichromat in verdünnter Schwefelsäure bei Temperaturen von etwa 0 bis 25°C, vorzugsweise bei etwa 25°C, während etwa 1 bis 8 Stunden. Die Oxydation kann auch mit Mangandioxid in Methylenchlorid bei Temperaturen von etwa 0 bis 40°C während etwa 2 bis 10 Std. 35 erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I, worin R3 die Hydroxy-methylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat mit R3 = -COOH oder -COOAlkyl reduziert, wobei vor der Reduktion die Ketofunktion, das 40 heisst die Carbonylgruppe am Phenylring, als Ketal geschützt wird. Die Ketograppe wird als Ketal geschützt durch Umsetzung mit Glycolen, zum Beispiel Ethylenglycol, Propylen-glycoloder2,2-Dimethylpropylenglycol in Kohlenwasserstofflösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol oder Toluol und in 45 Gegenwart einer katalytischen Säuremenge, zum Beispiel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfon-säure. Während der Ketalisierung wird kontinuierlich Wasser abgezogen, zum Beispiel mit einer Dean Stark-Falle, und die Reaktion wird bei Rückflusstemperaturen etwa 4 bis 24 so Std. fortgesetzt. Die Reduktion des ketalisierten Derivats erfolgt zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder Di-boran in einem Ätherlösungsmittel wie Diethyläther, Tetra-hydrofuran oder Dioxan bei Rückflusstemperaturen und Reaktionszeiten von etwa 15 min bis 6 Stunden. Ist im Aus-55 gangsmaterial R3 eine Carboxylgruppe, so ist das bevorzugte Reduktionsmittel Diboran. Ist R3 im Ausgangsmaterial ein Rest der Formel -COOAlkyl, so verwendet man zur Reduktion bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid. Nach der Reduktion wird die Keto- oder Carbonylgruppe durch Be-« handlung mit verdünnter wässriger kalter Säure wieder hergestellt, zum Beispiel mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.

Die Verbindungen der Formel VI, worin Rx und R2 beide Wasserstoff sind oder worin Rj die Hydroxylgruppe und 65 R2 Wasserstoff bedeuten, sind im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel VI, worin Rt und R2 eine zweite Bindung zwischen den betreffenden Kohlenstoffatomen bilden, können durch Dehydratisierung der entsprechenden

7

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Verbindungen, in denen Rx eine Hydroxylgruppe ist, nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII, worin Z die ß-Meth-oxymethyl-O-gruppe (Memoxy) bedeutet, werden bevorzugt hergestellt durch Behandlung eines Phenols der Formel IX

oh

X ÇHa

ö-?-ra ch3

(IX)

mit einer co-Halogenalkancarbonsäure der Formel Halo-(CH2)n-COOH (wobei R6, halo und n die für Formel VII angegebene Bedeutung besitzen) in Gegenwart von Bortri-fluorid unter Anwendung des Verfahrens von Delschager und Mousa, Arch. Pharm. 306, 807 (1973). Phenol und Säure werden z.B. bei etwa 50°C miteinander verschmolzen, dann wird auf etwa 10°C abgekühlt, worauf Bortrifluorid in einer Menge entsprechend 2,2 Mol pro Mol Phenol zugesetzt wird. Das Gemisch wird in der Regel etwa 2 Std. auf etwa 70°C erwärmt, dann wird das Reaktionsgefäss abgekühlt, belüftet und mit 30%iger Natriumacetatlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase kann getrocknet und der Rückstand kristallisiert werden, wobei man das Hydroxyketon der Formel siumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den betreffenden Ester der a,a-Dimethyl-3-trifluoracetoxyphenylessig-säure erhält. Bevorzugt wird zu einer Lösung des methylier-ten Esters in 50% Alkohol/Wasser Kaliumcarbonat in einer s Menge von 3 Mol/Mol Phenylessigsäure zugegeben. Die Lösung kann bei etwa 25°C etwa 8 Std. gerührt und dann bei vermindertem Druck und etwa 50°C zu einer halbfesten Masse eingeengt werden. Nach dem Abkühlen wird z.B. Wasser zugegeben und das Gemisch kann mit verdünnter io Salzsäure neutralisiert und dann mit Äther extrahiert werden. Der Ätherextrakt wird im allgemeinen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, dabei erhält man den entsprechenden Ester der 3-Hydroxy-«,a-dime-thylphenylessigsäure. Die Ester der 3-Fluoracetoxyphenyl-i5 essigsäure sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel aus m-Hydroxyphe-nylessigsäureethylester durch Behandlung mit Trifluoracetan-hydrid.

Die Verbindungen der Formel VIII können aus einer 20 Verbindungen der Formel

0

Ha1o-(ch2)n-c-

■p-

0h ch3

l

-C—Rs ch3

(XIII)

(XIV)

ch3 Ç—R

ch3

13

erhält, worin Halo zum Beispiel Chlor oder Brom und n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet. Dieses Hydroxyketon kann dann mit einem Reagenz der Formel CH,OCH2CH2OCH2-NEt3+Cl~ in Acetonitril nach der Vorschrift von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11, S. 809-812, 1976, umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel VII, worin Z Wasserstoff bedeutet, werden bevorzugt erhalten, indem man den betreffenden geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylester der a,a~Dimethylphenylessigsäure (die Ester sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden) mit einer w-HalogenalkanoylCj^-Halogen-verbindung, worin Halo Chlor, Brom oder Jod bedeutet, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung umsetzt. Die Reaktion erfolgt in der Regel in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, Tetrachlor-ethan oder Nitrobenzol, wobei Schwefelkohlenstoff bevorzugt wird. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa Yi bis 8 Std., vorzugsweise 3 bis 5 Std., die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 25°C. Die w-Halogenalkanoyl-Ci_6-HalogenVerbindungen sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden leicht darzustellen.

Die Verbindung der Formel IX, worin R0 die Methylgruppe bedeutet, ist ebenfalls im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel IX, worin R6 einen Rest -COOAlkyl darstellt, können hergestellt werden, indem man eine heisse Lösung von 1 Äquivalent des betreffenden geradkettigen oder verzweigten Alkylesters der 3-Trifluor-acetoxyphenylessigsäure in Dimethoxyethan mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid, in Stickstoffatmosphäre umsetzt unter anschliessender Zugabe von 2,1 Äq. Methyl-iodid in Dimethoxyethan im Verlauf von etwa 20 Minuten. Das Gemisch wird in der Regel etwa 3 Std. am Rückfluss gekocht, dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, worauf man vorsichtig Diethyläther und dann Wasser zugibt. Die organische Schicht wird gewöhnlich abgetrennt, mit Äther extrahiert, über Magne-

worin Ru Wasserstoff oder den Trifluormethylacetoxyrest, 35 R12 Wasserstoff oder Ru und R12 zusammen eine zweite Bindung zwischen den Ru und R12 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, p eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R1S den Methylrest oder einen Rest -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder 40 verzweigt ist, bedeuten, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel XIV wird z.B. mit geringem Überschuss Thal-liumtrifluoracetat in Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperatur (etwa 72°C) etwa 3 Std. umgesetzt, dann wird 1 Äq. Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch 45 kann etwa % Std. gerührt und dann mit 1 Äq. Triphenyl-phosphin versetzt werden. Dann wird gewöhnlich noch etwa Yi Std. gerührt, worauf überschüssiges Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt wird, dann erfolgt vorzugsweise Zusatz von kalter verdünnter (6 n)Salzsäure. Bleichlorid so und Thalliumchlorid werden abfiltriert, das Filtrat wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und dann in einer Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird im allgemeinen 4 Std. unter Rückfluss erhitzt, neutralisiert und dann eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol extrahiert, 55 der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VIII erhält, worin R9 die Methyl- oder Carboxylgruppe bedeutet. Verbindungen der Formel VIII, worin Rg den Rest -COO-Alkyl bedeutet, werden bevorzugt erhalten, indem man 1 60 Äq. des Derivats mit R0 = -COOH mit 2 oder 3 Äq. Bor-trifluoridätherat und etwa 20 oder 30 Äq. eines Alkohols der Formel R14OH behandelt, worin R14 ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Das Gemisch kann etwa 6 Std. unter Rückfluss nach 65 dem Verfahren von Kadaba, J. Pharm. Sei., 63, 1333 (1947) erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch gewöhnlich zu etwa 100 ml Wasser zugegeben, dann kann bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad eingeengt

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und das Produkt durch Kristallisieren aus niederen Alkoholen oder deren Gemischen mit Toluol gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel XIV, worin Rn Wasserstoff oder Rn und R12 zusammen eine zweite Bindung zwischen den Rn und R12 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen und Rj3 die Methylgruppe bedeutet, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XIV, worin Rn den Tri-fluormethylacetoxyrest bedeutet, werden bevorzugt hergestellt, indem man ein Keton der Formel I, worin Rj die Hydroxylgruppe ist und R3. die Methylgruppe oder -COO-Alkyl bedeutet, mit Trifluoressigsäureanhydrid etwa 2 bis 6 Std. bei Temperaturen von etwa 0 bis 25°C unter Rühren behandelt, worauf eine katalytische Reduktion folgt unter Verwendung von beispielsweise Platinoxid in Methanol bei 1 Atmosphäre Wasserstoff in einer Parr-Hydriervorrichtung bis zur Aufnahme von 1 Äq. Wasserstoff. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin Rn Wasserstoff oder Rn und R12 zusammen eine zweite Bindung zwischen den Rn und Rla tragenden Kohlenstoffatomen darstellen und R13 den Rest -COOAlkyl bedeutet, werden insbesondere hergestellt, indem man das entsprechende Keton der Formel I (Rx = Wasserstoff oder Rt und R2 bilden eine zweite Bindung) reduziert, zum Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, zum Beispiel in Ethanol oder Methanol, bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur und Reaktionszeiten von etwa % bis 8 Stunden.

Beispiel 1

4-{4-[4-(Hydroxy diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobu-tyiy-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid

A. Zu 700 ml Schwefelkohlenstoff, der 36,5 g (0,254 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid enthält, werden unter Rühren in einem Eisbad (etwa — 10°C) 74,5 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Dann wird noch etwa 15 min bei etwa 25°C gerührt, anschliessend wird das Gemisch erneut auf 5°C abgekühlt und mit 48,4 g (0,294 Mol) a,a-Dimethylphe-nylessigsäureethylester in 100 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3% Std. in einem Eisbad und dann 15^ Std. bei 25°C gerührt und anschliessend in Salzsäure/Eiswasser gegossen und danach mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbo-natlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-«,«-dimethy]phenyl-essigsäureethylester als Feststoff erhält.

B. Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0163 Mol) 4-(a,a-Diphe-nyl)-piperidinmethanol, 6,1 g (0,0205 Mol) 4-(4-Chlor-l--oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, 5 g (0,05 Mol) Kaliumbicarbonat und 0,05 g Kaliumiodid in 50 ml Toluol wird unter Rühren 72 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Dem Filtrat werden Äther und dann Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt, der resultierende Niederschlag wird gesammelt und mehrmals aus Methanol/Bu-tanon und Butanon umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 205,5 bis 208°C.

Beispiel 2

4-{-[4-(Hy droxy diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobuty l}--a,,a-dimethylphenylessigsäure

Ein Gemisch aus 1 g 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)--l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäure-ethylester-hydrochlorid, 25 ml Methanol und 5 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren 2 Std. unter

Rückfluss erhitzt und dann eingeengt, wobei man einen Feststoff erhält, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit heissem Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird filtriert und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, den man aus Chloroform/Toluol umkristallisiert. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 3

4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-l--piperidinyl] butyrophenon

Ein Gemisch aus 1,5 g der freien Base gemäss Beispiel 1, das heisst 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]--l-oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, und 25 ml Ethylenglycol, das 0,1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 4 Std. bei 100°C gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 5%iger Natriumhydroxidlösung verrieben, mit heissem Toluol extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das Ketal als Feststoff erhält. Das Ketal wird zu einem dreifachen Überschuss von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrhydrofuran zugegeben, dann wird gerührt und 18 Std. unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit Wasser zersetzt und das Reaktionsgemisch wird zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit heissem Toluol extrahiert, 1 Std. über 10%iger wässriger Salzsäure gerührt Und dann basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einengen erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 4

4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl] butyrophenon

A. Eine Lösung von 0,10 Mol 3-tert-Butylphenol in 0,20 Mol w-Chlorbuttersäure wird in einem Druckgefäss etwa 1 Std. auf 50°C erwärmt und dann auf 10°C abgekühlt, worauf 0,35 Mol Bortrifluorid zugegeben werden. Das Gefäss wird verschlossen und das Gemisch wird etwa 2 Std. auf etwa 70°C erwärmt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, das Gefäss wird belüftet und 200 ml einer 30%igen Natriumace-tatlösung werden zugesetzt. Dann folgt Extraktion mit Äther, wobei man das 4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-4-chlorbutyrophenon erhält. Das Phenon wird mit 10%igem Überschuss von ß-Methoxyethoxymethyl-triethylammoniumchlorid [CH3OCH2CH2OCH2N(C2H5)3+ -C1-) in 250 ml trockenem Acetonitril 18 Std. bei etwa 25°C gerührt. Ausgefälltes Tri-ethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird bis zu einem halbfesten Produkt eingeengt, welches man in trockenem Äther löst. Restliche Mengen Triethylamin werden abfiltriert. Beim Einengen der Ätherlösung erhält man das 4'-tert-Butyl-2'-memoxy-4-chlorbutyrophenon.

B. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (B) die entsprechende Menge 4'-tert-Butyl-4-chlor-2'-memoxy-buty-rophenon anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethyl-phenylessigsäureethylesters, so erhält man 4'-tert-Butyl-2'--memoxy-4- [4-(hydroxy diphenylmethyl)- 1-piperidinyl] -bu-tyrophenon; dieses wird mit überschüssiger Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 0,2 bis 1 Std. umgesetzt, dann folgt Entfernung der Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck und Neutralisierung mit verdünnter Natriumbicarbo-natlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

648 019

Beispiel 5

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (B) die entsprechende Menge 4-Diphenylmethylen-piperidin oder 4-Di-phenylmethylpiperidin anstelle von 4-(«,«-Diphenyl)-pipe-ridinmethanol, so werden folgende Produkte erhalten: 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxobutyl}-'a,a-

-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid und 4-{4-[4-(DiphenylmethyI)-l-piperidinyI]-l-oxobutyI}-a,a--dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid.

Beispiel 6

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l--oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorid oder 4-{4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -oxo-butyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid anstelle des 4-{4-[4-(HydroxydiphenyImethyl)-l-piperidinyl]--l-oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorids, so erhält man folgende Produkte:

4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl}--a,a-dimethyl- und 4-{4-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyl]--l-oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäure.

Es ist für den Fachmann leicht zu erkennen, dass bei Ersatz einer entsprechenden Menge des Ausgangsmaterials von Beispiel 3 durch die Produkte von Beispiel 5 folgende Produkte erhalten werden:

4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-l-pipe-ridinyl]-butyrophenon und 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-di-phenylmethyl)-1 -piperidinyl ] butyrophenon.

Beispiel 7

4-{4-[4-(Hydroxy diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobuty l}--a,a,-dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäureethylester

A. Eine heisse Lösung von 1 Äq. 3-Trifluoracetoxy-phenylessigsäureethylester in Dimethoxyethan wird mit 2,1 Äq. Natriumhydrid in Stickstoffatmosphäre behandelt, dann erfolgt Zusatz von 2,1 Äq. Methyliodid in Dimethoxyethan im Verlauf von etwa 20 Minuten. Das Gemisch wird etwa

3 Std. unter Rückfluss gekocht und dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, worauf mit Diethyläther und dann vorsichtig mit Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den «,«-Dimethyl-3-trifluoracetoxyphenylessig-säureethylester erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50% Alkohol/Wasser wird die dreifache molare Menge Raliumcarbonat zugegeben. Die Lösung wird 8 Std. bei 25°C gerührt und dann bei vermindertem Druck und 50°C bis zu einem halbfesten Stoff eingeengt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den a,a-Dimethyl--3-hydroxyphenylessigsäureethylester erhält.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4 (A) die entsprechende Menge a,a-Dimethyl-3-hydroxyphenylessig-säureethylester anstelle des 3-tert-Butylphenols, so erhält man den 4-(4-Chlorbutyryl)-3-memoxy-a,a-dimethylphenyl-essigsäureethylester.

B. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (B) die entsprechende Menge 4-(4-Chlorbutyryl)-3-memoxy-a,a-di-methylphenylessigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l--oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylesters, so erhält man den 4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]--l-oxobutyI]-a,a-dimethyl-3-memoxyphenylessigsäureethyl-ester. 1 Äquivalent Memoxy-acetat wird mit überschüssiger

Trifluoressigsäure Std. bei Raumtemperatur behandelt. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur und vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben und über verdünnter Natrium-bicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-{4-[4--(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-oxobutyI}-'a,a--dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäureethylester erhält.

Dieses Acetat wird durch Kochen am Rückfluss mit 25%igem wässrigem Natriumhydroxid in Methanol nach der Vorschrift von Beispiel 2 in die 4-{4-[4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-1 -piperidinyl] -1 -oxobutyl }-a, a-dimethyl-3-hydroxy-phenylessigsäure überführt.

Beispiel 8

4'-tert-Butyl-3'-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-l--piperidinyl] butyrophenon

A. Ein Gemisch aus 0,1 Mol 4'-tert-Butyl-4-[4-(hydroxy-diphenylmethyl)-piperidinyl]butyrophenon und 30 ml Tri-fluoressigsäureanhydrid wird 4 Std. bei 0°C gerührt, zur Trockene eingeengt, dann wird katalytisch in einer Parr-Vorrichtung mit Platinoxid in 200 ml Ethylacetat reduziert, bis 1 Äq. Wasserstoff aufgenommen wurde. Dabei erhält man das a-(p-tert-Butylphenyl)-4-(a-trifluormethylacetoxy--a-phenylbenzyl)-l-piperidinbutanol, das nach Entfernung von Katalysator und Lösungsmittel mit einem geringen Überschuss Thalliumtrifluoracetat in 50 ml Trifluoressigsäure bei 72°C 3 Std. umgesetzt wird. Dann wird 1 Äq. Bleitetraacetat in 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, anschliessend erfolgt Zusatz von 1 Äq. Triphenylphosphin. Danach wird nochmals 30 min gerührt und überschüsiges Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Anschliessend erfolgt Zusatz von kalter und verdünnter (6n)Sazsäure (100 ml), worauf das Gemisch filtriert wird. Das Filtrat wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und in einer Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird 4 Std. unter Rückfluss erhitzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, eingeengt, mit Toluol extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das a,a-Diphenyl-l--[4-(4-tert-butyl-3-hydroxy)phenyI-4-hydroxy]butyl-4-piperi-dinmethanol erhält.

B. Zu 0,25 Mol Kalium-tert-butylat werden 500 ml Toluol, 0,1 Mol a,'«-Diphenyl-l-[4-(4-tert-butyl-3-hydroxy)-phenyl-4-hydroxy]butyl-4-piperidinmethanol und 0,5 Mol Benzophenon zugesetzt. Das Gemisch wird mit trockenem Stickstoff gespült und 10 Std. unter Rückfluss erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wird abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt.

Der resultatierende Niederschlag wird gesammelt und durch Umkristallisieren aus Methanol/Butanon gereinigt, wobei die Titel Verbindung erhalten wird.

Beispiel 9

Beispiel einer Füllung für harte Gelatinekapseln:

a) 4- {4- [4-(Hydroxydiphenylmethyl)- 1-piperidi-

nyl]-l-oxobutyl].-a,a-dimethylphenylessig-

säureethylester-hydrochlorid 10 mg b) Talkum 5 mg c) Lactose 100 mg

Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver aus (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb streicht und gut mischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648019

10

Beispiel 12

Beispiel einer Aerosol-Suspension: Gew.-%

a) 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidi-nyl ] -1 -oxobutyl }-a,a-dimethylphenylessig-mg 5 säure (Teilchengrösse < 10 (i) 20,0

mg b) Sorbitantrioleat 0,5

mg c) Propan 79,5

mg

Die Komponenten (a) bis (c) werden in nichtrostende io Stahlbehälter von 15 ml Inhalt gefüllt, die mit einem Messventil ausgestattet sind, das 50 mg/Dosis, entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), abgibt.

Beispiel 13

15 Beispiel einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Verwendung in 1 ml-Ampullen: Gew.-%

a) 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperi-dinyl] -1 -oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessig-

% säureethylester-hydrochlorid

20 (Teilchengrösse < 10 p,) 0,5

b) Polyvinylpyrrolidon (Molgew. 25 000) 1,0

c) Lecithin 0,25

d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0

Beispiel 10 Beispiel für Tabletten: a) 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidi-nyl]-l-oxobutyl}-a,<a-dimethylphenylessig-

säureäthylester-hydrochlorid 5

b) Stärke 43

c) Lactose 60

d) Magnesiumstearat 2

Das nach Vermischen von Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.

Beispiel 11

Beispiel einer Aerosol-Lösung: Gew.-

a) 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4- [4-(hydroxy-diphenyl)-l-piperidinyl]butyrophenon 5,0

b) Ethanol 35,0

c) Isobutan 60,0

Die Komponente (a), (b) und (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Messventil ausgestattet sind, das 0,2 g/Dosis abmisst, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.

25 Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 min im Autoclaven bei 121°C behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Claims

648019
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rx die Hydroxylgruppe oder Ri und R2 zusammen eine zweite Bindung darstellen.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

(D

peridinyl]butyrophenon oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
3

648019

(VI)

(IA)

mit einem co-Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel

0 CHa

(CHs^-C— Ç-R'

A CH3

n

Halo-(CHa)n-C—

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 die Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 die Hydroxy-methylgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 einen Rest der Formel -COOAlkyl oder -COOH bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rx die Hydroxylgruppe bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 2, worin Rj die Hydroxylgruppe und R3 einen der Reste -COOAlkyl oder -COOH bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rx die Hydroxylgruppe, n die Zahl 3 und B Wasserstoff bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rx und R2 eine zweite Bindung darstellen, n die Zahl 3 und B Wasserstoff bedeutet.
! .11 r.—\ I

(cha)n-c—fjy-c—rs a^b ch3

worin Rj Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasser-25 stoff oder Rt und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 -CH3, -CH2OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt 30 ist, und A und B, unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist, und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, oder ein pharma-35 zeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, enthält.

11. 4- {4- [4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl] -1 --oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
12. 4-{4-[4-(DiphenyImethylen)-l-piperidinyl]-l-oxobu-tyl}-a,a-dimethylphenylessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
13. 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l--oxobutyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
14. 4-{4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-oxo-butyl}-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
15 herstellt, worin

(VII)

worin Halo Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder der ß-Methoxyethoxymethyl-O-Rest ist, RG einen der Reste -CH3 oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellt und Rls Ra und n die weiter oben angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass, wenn R6 die Methylgruppe bedeutet, Z der ß-Methoxyethoxymethyl-O-Rest ist, und wenn A die Hydroxylgruppe bedeutet, Z der ß-Methoxyethoxymethyl-O-Rest ist, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base während 4 bis 120 Std. bei Temperaturen von 70°C bis Rückflusstemperatur alkyliert unter anschliessender Abspaltung der ß-Methoxyethoxymethyl--O-Gruppe mit Trifluoressigsäure, falls A die Hydroxylgruppe ist, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

15. 4'-tert-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylme-thyl)-l-piperidinyl]butyrophenon oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
16. 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4-[4-(hydroxydiphenylme-thyl)-l-piperidinyl]butyroph.enon oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
17. 4'-(Hydroxy-tert-butyl)-4- [-(diphenylmethylen)- 1-pi-

(I)

0

cha
18. 4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l--oxobutyl}-a,a-dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäureethyl-ester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze gemäss Anspruch 1.
19. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel ch3

ab ch3

worin Rj Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R, Wasserstoff oder Ri und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rx und R2 tragenden Kohlenstoffato-men darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 -CH3, -CH2OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Mass-gabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist, und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(IA)

worin Rx Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rx und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffato-55 men darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R'3-CH3 oder -COOAlkyl ist, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, sowie von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen dieser Verbin-60 düngen, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Piperidin der Formel
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ru R2, A und n weiter oben definiert sind und R', -COO Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil bedeutet,

und diese Verbindung einer basischen Hydrolyse unterwirft 20 und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.