CH643245A5 - Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. - Google Patents

Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. Download PDF

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CH643245A5
CH643245A5 CH174180A CH174180A CH643245A5 CH 643245 A5 CH643245 A5 CH 643245A5 CH 174180 A CH174180 A CH 174180A CH 174180 A CH174180 A CH 174180A CH 643245 A5 CH643245 A5 CH 643245A5
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hydrogen
acid
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piperidinyl
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CH174180A
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Albert A Carr
Joseph E Dolfini
George J Wright
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Richardson Merrell Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidin-derivate, nämlich substituierte Phenyl-4-substituiert-pipe-ridino-alkanol-derivate, die in wesentlich reiner Form vorliegen und als Antihistamine, Antiallergene und Bronchien-6o dilatoren verwendet werden können.
Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine der nachfolgend definierten Verbindungen der Formel I oder ein 65 pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthält.
Piperidinderivate mit Antihistaminwirkung sind in den US-PSS 3 806 526, 3 829 433, 3 862 173, 3 878 217, 3 931 197, 3 941 795, 3 946 022 und 3 965 257 beschrieben.
643 245
Die erfindungsgemässen neuen Piperidinderivate, die als Antihistamine, Antiallergene und Bronchienerweiterer brauchbar sind, entsprechen der Formel
(I)
10
(iv/
oh ch3
.Ir— f\-C-R3
H {
ch3
oh
(ch?)n-ch-
B
ch3
t c-R3 ch3
15
worin Rt Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder R, und R2 eine zweite Bindung zwischen den Rx und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine positive ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste-CH3, -CH2OH, -COOH oder-COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B einzeln Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 Methyl bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze. Die Verbindungen können auch als optische Isomere vorliegen.
Aus obiger Formel I ist zu ersehen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidinderivate der Formel II, 4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidinderivate der Formel III oder 4-DiphenylmethyIenpiperidinderivate der Formel IV sind:
20
25
(ii/„
C—OH
■W OH (CH2)n-CH
(III )
50
55
60
65
In den obigen Formeln II, III und IV haben die verschiedenen Symbole n, R3, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylrest.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin n, R3, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die der Formel V entsprechen:
30
35
40
(v)
f 0h (ch2)n-ch—
ch3
Q-h>
>8 CHa
In obiger Formel V bedeutet R4 die Hydroxylgruppe und Rs Wasserstoff oder R4 und R5 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R4 und R5 tragenden Kohlenstoffatomen; n, R3, A und B besitzen die für Formel I angegebenen Bedeutungen.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel V, worin n die Zahl 3 und B Wasserstoff ist, und unter diesen Verbindungen sind wiederum solche, bei denen R3 die Carboxylgruppe ist, am meisten bevorzugt.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen obiger Formeln. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze erfindungsgemässer Verbindungen sind insbesondere solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren gehören Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamensäure, Ascorbinsäure, Hydroxy-maleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoe-säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure,
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Ethansulfonsäure und ß-Hydroxyethansulfonsäure. Auch nicht-toxische Salze der Verbindungen obiger Formeln mit anorganischen oder organischen Basen fallen in den Rahmen der Erfindung. Hierzu gehören z. B. die Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA wie Aluminium, mit organischen Aminen wie primären, sekundären und tertiären Aminen, z.B. Cyclo-hexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol und Piperazin. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet, z.B. indem man eine Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Säure oder Base umsetzt.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind: 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-
butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-
butyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-lpiperidinyl]-l-hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)essigsäure,
4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure,
5-[4-[4-(Diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxypentyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
3-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]- 1-hydroxy-propyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
2-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-ethyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester,
4-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure-n-pentylester, 4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-. butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäuremethylester, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethyl-ester,
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-pro-pylester,
4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-hexylester,
5-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l -piperidinyl]-1 -hydroxypentyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hy-
droxybutyl-4-piperidinmethanol,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-hy-
droxybutyl-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(3-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-3-hy-
droxypropyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-
4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-
4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(3-(4-hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-
3-hydroxypropyl)-4-piperidinmethanol,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxy-
butyl-4-piperidinmethanol, l-(4-tert.-ButyI-2-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-
1 -piperidinyl]butanol, l-(4-tert.-Butyl-3-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]butanol,
l-(4-tert.-Butyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(diphenylmethylen)-
1 -piperidinyl]ethanol, l-(4-Hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenyl-methylen)-1 -piperidinyl]butanol,
l-(4-Hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenyl-methylen)-1 -piperidinyl]butanol,
1-(4-Hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(diphenyl-methylen)-l-piperidinyl]ethanol,
1 -(4-Hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-1 -
piperidinyl]butanoI, 1 -(4-Hydroxy-tert.-butylphenyl)-3-[4-(diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]propanol,
2-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-ethyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure-tert.-butylester. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren brauchbar; sie können allein oder mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, parenteral, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einführung oder Applikation auf Schleimhäute, z. B. der Nase, des Rachens oder des Bronchialtrakts, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, der kleine Partikel einer erfindungsgemässen Verbindung in Nebel- oder Pulverform enthält, verabreicht werden.
Die Mengen der zu verabreichenden Verbindungen hängen vom Patienten und der Art der Verabreichung ab. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so dass sich Dosiseinheiten mit wirksamer Menge von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Effekts ergeben. Beispielsweise kann die gewünschte Antihistamin-, Antiallergen- oder bronchienerweiternde Wirkung durch Aufnahme einer Dosiseinheit, wie beispielsweise einer Tablette mit 1 bis 50 mg, der erfindungsgemässen Verbindung, die 1- bis 4mal täglich genommen wird, erzielt werden.
Feste Dosiseinheiten können konventioneller Art sein. So kann es sich z.B. um eine Kapsel handeln, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann, die die erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, z.B. Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke. Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein Öl ist, wobei oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele geeigneter Öle sind z.B. Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Pro-pylenglycol oder Polyethylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, bevorzugt.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemässen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibmitteln, z.B. Kohlenwasserstoff-Treibmitteln wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder Stickstoff oder an4
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deren ökologisch zulässigen Treibmitteln und üblichen Hilfsstoffen unter Druck gesetzt werden. Die Verbindungen können auch aus druckfreier Form verabreicht werden, z. B. mit Vernebelungsgeräten.
Zur Verabreichung in Frage kommen insbesondere Warmblüter, Vögel, Säugetiere, z.B. Menschen, Katzen, Hunde, Pferde, Schafe, Rinder, Kühe, Schweine, Lämmer, Ratten, Mäuse und Meerschweinchen.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessig-säure in einer molaren Konzentration von 1 x 10~7 eingesetzt, wobei eine signifikante Verhinderung der durch Histamin induzierten Kontraktion des isolierten Ilealmuskels beim Meerschweinchen erfolgte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden; bestimmte erfindungsge-mässe Verbindungen können zur Darstellung weiterer beanspruchter Verbindungen dienen, wie aus folgender Be-5 Schreibung ersichtlich.
Aus der folgenden Beschreibung ist zu ersehen, dass die Verbindungen der Formel I mit Ausnahme derjenigen, bei denen B die Hydroxylgruppe ist, in einstufiger Weise, durch io Reduktion des entsprechenden Ketons. oder in zweistufiger Weise durch Reduktion eines geeigneten Ketons und anschliessende basische Hydrolyse, die von der angestrebten Verbindung und dem verwendeten Reduktionsmittel abhängt, folgendermassen hergestellt werden können:
Schema I
1
/ c—r6
cV'
N
(ch2)m-
0
II
" W"
ch3
-q~HH3
a cha
0).
(A=0H)
LiAlH^j BgHg.»
NaBH^,KBH^j oder katalyfcische Reduktion
C—Re I
^7
0H
(ch2—
ch3
t/ CHa
(VII)
(a=0h)
oder katalytische -Reduktion
'N' 0
(CHa) -C-'m
CH3
COOalkyl w
LIAll-U/ baho
OH
I
A C
CHa
-CHaOH
CH3
(xi)
A
__ CHa (CHa )ni-CH-(J^<j:-C00a 1 ky 1
A CHa
(vi ! i)
OH
( CHa )m-CH-/"\-C00a 1 ky Ì OH
(IX)
oder katalytische 'Reduktion
OH
çh3
COOH
(CH2)m-CH-O"Ç-C0C
r CH*
L CH°
çh3
COOH
(x)
ua1h4,baHa .
Reduktion
MXÌ
(8)
7
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In den obigen Schemata I und II bedeutet R6 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R7 bedeutet Wasserstoff oder R6 und R7 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R6 und R7 tragenden Kohlenstoffatomen, m bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5, A Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe. Unter «Alkyl» in den Verbindungen (4), (VIII) und (IX) sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die in den Schemata I und II dargestellte Reduktion, z.B. mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, erfolgt in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol. Werden Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel gemäss den Schemata I und II eingesetzt, so bestehen die geeigneten Lösungsmittel aus Äthern wie z.B. Diethyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan. Die Reduktionsreaktionen erfolgen bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und bei Reaktionszeiten von etwa '/z bis 8 Stunden.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann man gemäss den Schemata I und II auch katalytisch reduzieren, z.B. mit Raney-Nickel, Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysatoren in niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Essigsäure oder deren wässrigen Gemischen, ferner kann mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol reduziert werden. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird der katalytischen Reduktion vorgezogen, beispielsweise bei Herstellung der Verbindungen (VIII) oder (X). Bilden in den Verbindungen (I), (4) und (8) R6 und R7 eine Doppelbindung, so ist die katalytische Reduktion weniger bevorzugt. Zur Herstellung von Alkoholen der Formel XI ist Lithiumaluminiumhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung (4), (VIII) oder (IX) einsetzt, wogegen Diboran bevorzugt wird, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (X) oder (8) ist. Die basische Hydrolyse der Verbindungen (VIII) zu Verbindungen (X) erfolgt nach bekannten Verfahren, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigem niederem Alkohol wie wäss-rigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperatur und Reaktionszeiten von etwa Vi bis 12 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I, worin B die Hydroxylgruppe und R3 die Methyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, werden bevorzugt hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XII mit einem geringen Überschuss Thalliumtri-fluoracetat in Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperatur (etwa 72 °C) etwa 3 Stunden umsetzt, worauf 1 Äquivalent Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird etwa Vi Stunde gerührt, dann wird 1 Äquivalent Triphenylphosphin zugesetzt. Es wird noch etwa Vi Stunde gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, worauf kalte verdünnte (6n)-SaIzsäure zugesetzt wird. Bleichlorid und Thalliumchlorid werden ab-filtriert, das Filtrat wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann in einer Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, neutralisiert, eingeengt, mit Toluol extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin R3 die Methyl- oder Carboxylgruppe und B die Hydroxylgruppe bedeuten. Die Verbindungen der Formel I, worin R3 den Rest -COOAlkyl und B die Hydroxylgruppe bedeuten, werden z. B. erhalten, indem man I Äquivalent des Derivats, worin R3 die Carboxylgruppe ist, mit 2 oder 3 Äquivalenten Bor-trifluorid-ätherat und etwa 20 oder 30 Äquivalenten eines Alkohols der Formel R8OH behandelt, worin R8 einen geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden unter Rückfluss nach dem allgemeinen Verfahren von Kadaba, J. Pharm. Sei. 63,1333 (1974), erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zu etwa 100 ml Wasser zugegeben, dann wird bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad eingeengt und das Produkt wird durch Kristallisieren aus Alkoholen oder deren Gemischen mit Toluol gereinigt.
C Rg
Jx-Rio (MW
¥ OH „ ÇH3 ch3
In der obigen Formel XII bedeutet R9 Wasserstoff oder die Trifluoracetyloxygruppe, R10 Wasserstoff oder R9 und R10 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen, p bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Rj ! ist die Methylgruppe oder ein Rest -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Verbindungen der Formel XII, worin Rj 1 die Methylgruppe und R9 und R10 jeweils Wasserstoff oder R9 und R10 zusammen eine zweite Bindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XII, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff oder R9 und R10 zusammen eine Doppelbindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen und Rn einen Rest-COOAlkyl darstellen, werden wie vorliegend beschrieben hergestellt; vergleiche die Verbindungen der Formel VIII in Schema II. Die Verbindungen der Formel XII, worin R9 den Trifluor-methylacetyloxyrest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Keton der Formel
C-OH
a ( xiii )
0 ch3
(CH2)q-C-<^-C-R13
ch3
worin R32 die Methylgruppe oder den Rest-COOAlkyl und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, etwa 2 bis 6 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 25 °C unter Rühren mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und anschliessend katalytisch reduziert, z.B. mit Platinoxid in Methanol bei 1 Atmosphäre Wasserstoff in einer Paar-Vorrichtung bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff.
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketoverbin-dungen, das heisst die Verbindungen (I) von Schema I und die Verbindungen (4) und (8) von Schema II sowie die Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden, indem man ein substituiertes Piperidinderivat der Formel
(XIV,
ç rl3
Cf"
N H
mit einem co-Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel
10
15
20
0 ch3
halo-(CH2),-C-^~Vç-RiS ( XV )
W
>=/ « ' ch3
alkyliert, worin R13 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und R14 Wasserstoff bedeutet oder R13 und R14 zusammen eine zweite Bindung zwischen den R13 und R14 tragenden Kohlenstoffatomen bilden, Halo ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, W Wasserstoff oder den ß-Methoxy-ethoxymethyl-0(Memoxy)-Rest, Z eine ganze Zahl von 1 bis 5, R1S den Methylrest oder einen -COOAlkyl-Rest, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn A die Hydroxylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet, und wenn R1S die Methylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet. Stellt R15 die Carboxylgruppe dar, so wird die Alkylierungsreaktion von einer basischen Hydrolyse gefolgt. Bedeutet A die Hydroxylgruppe in den Ke-toverbindungen (I), (4) oder (8), so folgt der Alkylierungsreaktion gewöhnlich die Abspaltung der Memoxy-Gruppe. Die Alkylierungsreaktion erfolgt z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid während etwa 4 bis 120 Stunden und bei Temperaturen von etwa 70 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel für die Alkylierungsreaktion sind unter anderen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, Ketone wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Geeignete Basen für die Alkylierungsreaktion sind anorganische Basen, wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen, wie Tri-alkylamine, z. B. Triethylamin oder Pyridin, oder ein Über-schuss einer Verbindung der Formel XIV. Die Abspaltung der ß-Methoxyethoxymethylgruppe zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (1), (4) oder (8), worin A die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt vorzugsweise mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5 bis 8 Äquivalenten pulverförmigem wasserfreiem Zinkbromid in Methylenchlorid bei etwa 25 C nach der allgemeinen Vorschrift von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11,
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45
809-812 (1976). Die basische Hydrolyse von Verbindungen, worin R, s den Rest -COOAlkyl bedeutet, unter Bildung von Verbindungen mit R15 = -COOH kann durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, in einem wässrigen niederen Alkohol, wie z. B. wässrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperaturen während etwa Zz bis 12 Stunden erfolgen. Bedeutet in Verbindungen der Formel (8) A die Hydroxylgruppe, so wird die Entfernung der Methoxyethoxymethyl-gruppe gewöhnlich mit Trifluoressigsäure vor der basischen Hydrolyse der Estergruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel XIV, worin RI3 und Ri4 jeweils Wasserstoff oder R13 die Hydroxylgruppe und R14 Wasserstoff bedeuten, sind im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel XIV, worin R13 und R14 eine zweite Bindung bilden, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung, in der R13 die Hydroxylgruppe ist, unter Anwendung allgemein bekannter Verfahren, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XV, worin W die Mem-oxy-Gruppe bedeutet, werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein Phenol der Formel XVI
°tt ch3
ch3
(xv 1 )
30
mit einer ro-Halogenalkansäure der Formel halo(CH2)z-COOH behandelt, worin halo z.B. Chlor oder Brom bedeutet und z eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart von Bortrifluorid nach dem allgemeinen Verfahren von Delschager und Mou-sa, Arch. Pharm. 306, 807 (1973). Phenol und Säure werden z.B. bei etwa 50 °C zusammengeschmolzen, dann wird auf etwa 10 °C abgekühlt, worauf man das Bortrifluorid in etwa der 2,2fachen molaren Menge, bezogen auf das Phenol, zusetzt. Das Gemisch wird im allgemeinen etwa 2 Stunden auf etwa 70 °C erwärmt, dann kann eine 30%ige Natriumacetat-lösung zugegeben und anschliessend mit Äther extrahiert werden. Die organische Phase kann getrocknet und der Rückstand kristallisiert werden, wobei man ein Hydroxy-keton der Formel
50
0
II
halo-(CH2) C
-P
OH
ch3
—C—R15 ch3
fxxy
55
60
worin halo z. B. Chlor oder Brom, z eine Zahl von 1 bis 5 und R15 einen der Reste-CH3 oder-COOAlkyl bedeuten, erhält. Das Hydroxyketon wird sodann gewöhnlich mit einer Triethylammoniumverbindung der Formel CH3OCH2CH2OCH2NEt3+Cl~ in Acetonitril nach dem allgemeinen Verfahren von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11, 809-812 ( 1976), umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel XV, worin W Wasserstoff bedeutet, werden bevorzugt hergestellt, indem man den entsprechenden geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-ester (Cj_6) der a,a-Dimethylphenylessigsäure, der bekannt ist oder nach bekannten Methoden hergestellt werden kann, mit einer Verbindung der Formel XVII, worin halo und z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter den Be-
9
643245
dingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung umsetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan oder Nitrobenzol, wobei Schwefelkohlenstoff bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt z. B. bei etwa Vi bis 8 Stunden, vorzugsweise bei 3 bis 5 Stunden; die Reaktionstemperaturen betragen insbesondere etwa 0 bis 25 'C. q
II
halo-(CH 2 )2-C-halo (XVII)
Die Verbindungen der Formel XVII sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XVI, worin R1S die Methylgruppe bedeutet, ist ebenfalls handelsüblich (Al-drich). Die Verbindungen der Formel XVI, worin R, 5 den Rest -COOAlkyl darstellt, können erhalten werden, indem man eine heisse Lösung des entsprechenden geradkettigen oder verzweigten Alkylesters (C,_6) der Trifluoracetoxy-phenylessigsäure in Dimethoxyethan mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, in Stickstoffatmosphäre behandelt und anschliessend im Verlauf von etwa 20 min Methyliodid in Dimethoxyethan zugibt. Das Gemisch wird im allgemeinen etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, worauf vorsichtig Diethyläther und dann Wasser zugegeben werden. Die organische Phase kann abgesondert, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert werden, wobei man den entsprechenden Ester der a,a-Di-methyl-3-trifluoracetoxyphenylessigsäure erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50% Alkohol/Wasser kann die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Die Lösung wird vorzugsweise bei etwa 25 °C etwa 8 Stunden gerührt, dann wird bei vermindertem Druck und etwa 50 °C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt, nach dem Abkühlen kann Wasser zugegeben und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert werden. Der Ätherextrakt wird in der Regel über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den betreffenden Ester der 3-Hydroxy-a,a-dimethyl-phenylessigsäure erhält. Die Ester der Trifluoracetoxy-phenylessigsäure sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. aus m-Hydroxyphenyl-essigsäure. Beispielsweise wird die Hydroxylgruppe geschützt, etwa durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-anhydrid, dann kann man die so geschützte Säure mit dem Überschuss des entsprechenden niederen Alkohols in Gegenwart einer geringen Menge Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, unter Rückfluss umsetzen.
Beispiel 1
a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol
Eine Suspension von 2,15 g (0,0038 Mol) 4-[4-[4-(Hy-droxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester in 50 ml Tetrahydro-furan wird langsam zu einer Suspension von 0,7 g (0,0184 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit derart ist, dass das Aufschäumen massig bleibt. Das Gemisch wird unter Rühren etwa 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann werden 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehengelassen (etwa 16 Stunden). Während das Gemisch in Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden vorsichtig 2 ml Wasser und dann 2 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung, 2 ml Wasser und 4 g Natriumsulfat zugegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 55 C erwärmt und 45 min gerührt, anschliessend wird filtriert und der Feststoff wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 134 bis 136 C.
Beispiel 2
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure-ethylester-hydrochlorid Eine Lösung von 5,64 g (0,01 Mol) 4-[4-[4-(Hydroxydi-phenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -oxobutyl]-a,a-dimethyl-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid in 200 ml absolutem Ethanol wird mit 50 ml Methanol und 0,5 g Platinoxid bei etwa 3,5 kg/cm2 etwa 1 Stunde hydriert, bis das Infrarotspektrum keine ketonische Carbonylfunktion mehr anzeigt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt zu einem Rückstand, der aus Butanon und Methanol/Butanon umkristallisiert wird. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 185 bis 187"'C.
Beispiel 3
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure Zu einer Lösung von 0,6 g 4-[4-[4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-essigsäureethylester in 20 ml absolutem Ethanol werden 10 ml 50%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 3 Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zu einem Feststoff eingeengt, der in der Mindestmenge Methanol gelöst wird. Dann wird 10%ige wässrige Salzsäure bis zum pH-Wert 7 zugesetzt, das Methanol wird abgedunstet und 25 ml Wasser werden zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 195 bis 197 °C.
Beispiel 4
a,a-Diphenyl-1 -[4-(4-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol Ein Gemisch aus 0,1 Mol 4'-tert.-Butyl-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)piperidinyl]butyrophenon in 30 ml Trifluor-essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei 0 °C gerührt, dann wird zu einem Feststoff eingeengt, anschliessend wird kata-lytisch reduziert in einer Paar-Vorrichtung unter Verwendung von Platinoxid in 20 ml Methanol, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Man erhält dabei das a-(p-tert.-Butylphenyl)-4-(a-trifluoracetoxy-a-phenylbenzyl)-1-piperidinbutanol, das mit einem geringem Überschuss Thalliumtrifluoracetat in 50 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden lang bei 72 °C behandelt wird, dann wird 1 Äquivalent Blei-acetat in 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, dann erfolgt Zusatz von 1 Äquivalent Triphenylphosphin. Anschliessend wird noch 30 min gerührt, dann wird überschüssiges Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird kalte und verdünnte (6 n) Salzsäure (15 ml) zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und in der Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester A. Zu 700 ml Schwefelkohlenstoff, der 36,5 g (0,254 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid enthält, werden 74,5 g (0,56
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 245
Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren bei —10 C zugegeben. Dann wird noch etwa 15 min bei etwa 25 C weitergerührt, anschliessend wird das Gemisch erneut auf 5 C abgekühlt und mit 48,4 g (0,294 Mol) cc,a-Dimethylphenylessig-säureethylester in 100 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad 3 Vi Stunden gerührt und dann 15 Vi Stunden bei 25 °C, anschliessend wird es in ein Gemisch aus Salzsäure und Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester als Feststoff erhält.
B. Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0163 Mol) 4-(a,a-Diphenyl)-piperidinmethanol, 6,1 g (0,0205 Mol) 4-(4-Chlor-l-oxo-butyl)-a,cc-dimethylphenylessigsäureethylester, 5 g (0,05 Mol) Kaliumbicarbonat und 0,05 g Kaliumiodid in 50 ml Toluol wird gerührt und 72 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann filtriert. Dann wird das Filtrat mit Äther und anschliessend mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, der resultierende Niederschlag wird gesammelt und mehrmal aus Methanol/Butanon und Butanon umkristallisiert, wobei man das 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorid vom F. 205,5 bis 208 °C erhält.
C. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4 die entsprechende Menge 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l -piperidinyl]- 1 -oxobuty I]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, hergestellt aus dem in vorstehendem Teil (B) erhaltenen Hydrochlorid, anstelle des 4'-tert.-Butyl-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)piperidinyl]butyrophenons, so wird der 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester erhalten.
Beispiel 6
oc,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol
Eine Lösung von 0,10 Mol 3-tert.-Butylphenol in 0,20 Mol co-Chlorbuttersäure wird in einem Druckgefass etwa 1 Stunde auf 50 °C erwärmt und dann auf 10 °C abgekühlt, dann werden 0,35 Mol Bortrifluorid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden auf etwa 70 °C erwärmt und abgekühlt, dann werden 200 ml einer 30%igen Natriumacetat-lösung zugegeben, anschliessend wird mit Äther extrahiert, wobei man das 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-chlorbutyro-phenon erhält. Das Phenon wird mit 10%igem Überschuss an ß-Methoxyethoxymethyl-triethylammoniumchlorid (CH3OCH2CH2OCH2N(C2H5)3+-Cr) in 250 ml trok-kenem Acetonitril 18 Stunden bei etwa 25 °C gerührt. Ausgefälltes Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird zu einer halbfesten Masse eingeengt, die in trockenem Äther gelöst wird. Reste von Triethylamin werden abfiltriert. Beim Einengen der ätherischen Lösung erhält man das 4'-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-chlorbutyrophenon.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4'-tert.-Butyl-4-chlor-2'-memoxybutyro-phenon anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethyI-phenylessigsäureethylesters, so erhält man das 4'-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-[4-(hydroxydiphenyImethyl)-1 -piperidinyl]-butyrophenon; behandelt man 1 Äquivalent dieses Butyro-phenons mit Trifluoressigsäure, so wird nach dem Einengen und Neutralisieren das 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hy-droxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-butyrophenon erhalten.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)-]-piperidinyl]butyrophenon-hydrochlorid
(hergestellt aus der auf vorstehende Weise erhaltenen freien Base) anstelle des 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l -piperidinyl]- l-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylacetats, so erhält man das a,a-DiphenyI-l -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxy)phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol-hydrochlorid.
Beispiel 7
4-[3-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxypropyl]-cc,a-dimethylphenylessigsäure-ethylester
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (A) die entsprechende Menge 3-Chlorpropionylchlorid anstelle des 4-Chlorbutyrylchlorids, so erhält man den 4-(3-Chlor-l-oxo-propyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4-(Diphenylmethylen)piperidin anstelle des 4-(a,a-Diphenyl)piperidinmethanols und die entsprechende Menge 4-(3-Chlor-l-oxopropyl)-a,a-dimethylphenyl-essigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylesters, so erhält man das 4-[3-(4-(Diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]-1 -oxopropyl]-a,a-di-methylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-[3-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-1-oxopropyl-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorid anstelle des 4-[4-[4-(HydroxydiphenyImethyl-l-pipe-ridinyl]-l-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethyIester-hydrochlorids, so erhält man das 4-[3-[4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxypropyl]-a,a-dimethyl-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid.
Beispiel 8
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyI-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure
Eine heisse Lösung von 1 Äquivalent 3-Trifluoracetoxy-phenyiessigsäureethylester in Dimethoxyethan wird mit 2,1 Äquivalenten Natriumhydrid in Stickstoffatmosphäre behandelt, dann erfolgt Zusatz von 2,1 Äquivalenten Methyl-jodid in Dimethoxyethan im Verlauf von etwa 20 Minuten. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, dann werden vorsichtig Diethyläther und anschliessend Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den a,a-Dimethyl-3-trifluoracetoxyphenylessigsäureethylester erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50% Alkohol/Wasser wird die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wird 8 Stunden bei 25 °C gerührt und dann bei vermindertem Druck und 50 :C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den a,a-Dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäure-ethylester erhält.
Wird im Verfahren von Beispiel 6 (erster Absatz) die entsprechende Menge a,a-Dimethyl-3-hydroxyphenylessig-säureethylester anstelle des 3-tert.-Butylphenols eingesetzt, so erhält man den 4-(4-Chlorbutyryl)-3-memoxy-a,a-di-methylphenylessigsäureethylester.
Wird im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4-(4-ChIorbutyryl)-3-memoxy-a,a-dimethyIphenyl-essigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethvlesters verwendet, so erhält man das 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethyl-3-memoxyphenylacetat. 1 Äquiva-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
643 245
lent Memoxyacetat wird mit Trifluoressigsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird zu einem Feststoff eingeengt, dieser wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben, in Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das 4-[4-[4-(HydroxydiphenyImethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyryl]-a,a-dimethyl-3-hydroxyphenylacetat erhält.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]- 1 -oxobutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essig-säureethylesterhydrochlorid, so wird der 4-[4-[4-(Hydroxydi-phenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester erhalten, und wenn man letztere Verbindung im Verfahren von Beispiel 3 anstelle des 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-hy-droxybutyl]-a,a-dimethylphenylacetats einsetzt, so erhält man die 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure.
Beispiel 9
Beispiel einer Füllung für harte Gelatinekapseln:
a)
a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol b) Talkum c) Lactose
10 mg 5 mg 100 mg
Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver aus (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb streicht und gut mischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 10 Beispiel für Tabletten:
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-
essigsäureethylester 5 mg
-b) Stärke 43 mg c) Lactose 60 mg d) Magnesiumstearat 2 mg
Das nach Vermischen von Lactose und Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem
Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.
Beispiel 11 s Beispiel einer Aerosol-Lösung:
a) a,a-DiphenyI-1 -[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol io b) Ethanol c) Propan
Gew.-%
5,0 35,0 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit ei-15 nem Messventil ausgestattet sind, das 0,2 g/Dosis abmisst, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
20
Beispiel 12 Beispiel einer Aerosol-Suspension:
Gew.-%
a)
25
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-essigsäure
(Teilchengrösse < 10 n)
b) Sorbitantrioleat c) Isobutan
Die Komponenten (a) bis (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem so Messventil ausgestattet sind, das 50 mg/Dosis, entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), abgibt.
20,0 0,5 79,5
35
40
Beispiel 13
Beispiel einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Verwendung in 1 ml-Ampullen:
a) a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidin-methanol (Teilchengrösse < 10 n)
b) Polyvinylpyrrolidon c) Lecithin d) Wasser für Injektionszwecke
Gew.-%
1,0 0,5 0,25 auf 100
45 Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 min bei 121 °C im Autoklav behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Claims (13)

  1. 643245
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    CD
    ok
    -ch—(^)-Ä 3
    ch3
    -c-r3
    ch3
    10
    15
  2. 9. 4-[4-[4-(HydroxydiphenylmethyI)-1 -piperidinyl]-1 -hy-droxybutyll-a,a-dimethylphenyIessigsäureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 10.4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl}-l -hy-droxybutyl]-a,a-dimethylphenyIessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. II. a,a-Diphenyl-[l-(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidinlmethanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 12.4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyI]-I-hy-droxybutyl]-ct,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch I.
  6. 13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel worin R, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rj und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste -CH3, -CH2OH, -COOK oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
  7. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R! Wasserstoff oder R, und R2 zusammen eine zweite Bindung darstellen.
  8. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rj die Hydroxylgruppe oder Ri und R2 zusammen eine zweite Bindung darstellen.
  9. 4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet.
  10. 5. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R3 den Rest -COOAlkyl bedeutet.
  11. 6. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R3 die Carboxylgruppe bedeutet.
  12. 7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    JK \/
    C—R4
    W-Rs
    O
    oh
    (ch2)n-ch-
    ch3 c—R3 ch3
    worin R4 die Hydroxylgruppe und R5 Wasserstoff oder R4 und R5 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den R4 und R5 tragenden Kohlenstoffatomen, n die Zahl 3 und R3 die Carboxylgruppe darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.
  13. 8. a,a-Dipheny!-[l -(4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidin]methanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
    25
    30
    C2 1
    (I)
    (ch2)n-ch
    3s worin R! Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rj und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste -CH3, -CH2OH, -COOH oder-COOAlkyl, wor-40 in der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder 45 B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze enthält.
    50
    55
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