CH648209A5 - Arzneimittelkombination zur behandlung infektioeser atemwegserkrankungen. - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine neue synergistisch wirkende Arzneimittelkombination, enthaltend ein Antibiotikum oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-5 benzyl)amino]-cyclohexanol oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelkombination eignet sich insbesondere io zur Behandlung von infektiösen Atemwegserkrankungen. Als Antibiotika kommen hierbei insbesondere die für die Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes geeigneten in Betracht, z.B. Erythromycin, Doxycyclin, Cephalexin, Ampicillin und Amoxycillin. is Beispielsweise wurde der Einfluss von trans-4[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexanol-hydrochlorid auf die bronchopulmonalen Antibiotikakonzentrationen von Ampicillin, Erythromycin und Amoxycillin wie folgt untersucht: Die Verabfolgung aller Substanzen erfolgte einmalig an 2o Wistar-Ratten, welche ein Gewicht zwischen 300 und 400 g hatten, einmalig über eine Oesophagussonde. Die Dosis der zu untersuchenden Antibiotika betrug jeweils 50 mg/kg und die von Ambroxol jeweils 10 mg/kg. Die Ernährung der Ratten erfolgte mit Pellets der Fa. Cargill Dieta R-R und Was-25 ser, die Tiere wurden unter Versuchsbedingungen bei einer Temperatur zwischen 20 und 24 °C gehalten.
Jeweils Gruppen von 20 Ratten wurden mit dem zu untersuchenden Antibiotikum + Ambroxol gegenüber eine Kontrollgruppe (gleiches Antibiotikum ohne Ambroxol) be-3o handelt. Die Tiere wurden jeweils 90 Minuten nach Substanzapplikation getötet und beide Lungen entnommen. Die Lungen wurden homogenisiert und bei 5000 rpm zentrifugiert. Im Überstand wurde mikrobiologisch die jeweilige Konzentration der Antibiotika bestimmt.
35
In der britischen Patentschrift 1 178 034 wird die Verbindung trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohe-xanol und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren beschrieben, welche expectorierende Eigenschaften aufweisen. Die obigen Verbindungen, insbesondere jedoch das Hydrochlo-rid (generic name: Ambroxol), werden daher zur Behandlung von akuten und chronischen Atemwegserkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten Sekretbildung einhergehen, sowie in der Intensivmedizin zur Vermeidung pulmonaler Komplikationen eingesetzt.
Bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes haben sich des weiteren Antibiotica, z. B. Erythromycin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chlorampheni-col, Cephalexin, Ampicillin und Amoxycillin, bewährt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe eines Antibiotikums oder dessen Salze und von trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclo-hexanol oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze die bronchopulmonalen Antibiotikakonzentrationen des eingesetzten Antibiotikums um mehr als 20% erhöht werden. Die durch die neue Kombination erreichbaren antibiotischen Wirkspiegel gewährleisten somit einen Therapieerfolg auch bei schweren akuten Krankheitsbildern. Von besonderer Bedeutung ist hierbei jedoch, dass auch nach Abklingen des akuten Krankheitszustandes bei relativ niedriger Antibiotika-Dosierung ausreichend hohe antibiotische Wirkspiegel im bronchopulmonalen Bereich aufrechterhalten werden können, so dass Rezidive äusserst selten sind.
40
Die Gabe von Ambroxol liess die gemessenen Antibioti-ka-Spiegel wie folgt ansteigen:
Ampicillin +23%
Erythromycin + 27%
Amoxycillin + 27%
Ergänzend sei hier erwähnt, dass die erfindungsgemäss eingesetzten Wirksubstanzen praktisch untoxisch sind, so beträgt beispielsweise an der Maus die DL50 für
45
50
Ambroxol
Doxycyclin
Cephalexin
Ampicillin
Erythromycin
Amoxycillin
2720 mg/kg p.o., 1650 mg/kg p.o., 1600-6200 mg/kg p.o., 3340 mg/kg p.o., 3000 mg/kg p. o. und >1000 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemässe Arzneimittelkombination wird am Erwachsenen in einer Einzeldosis von 100-750 mg Anti-bioticum + 2-100 mg, vorzugsweise jedoch 7,5-75 mg, Ambroxol 1 bis 4 x täglich appliziert. Die Tagesdosis beträgt somit 0,1 bis 3,0 g Antibioticum + 7,5 bis 150 mg Ambro-55 xol. Bei Kindern beträgt die jeweilige Dosis % bis Vi der für Erwachsenen bestimmten Dosis.
Beim Erwachsenen beträgt beispielsweise die Einzeldosis der erfindungsgemässen Arzneimittelkombination bestehend 60 aus Ambroxol/Doxycyclin
75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin 1 x täglich (am 1. Behandlungstag jedoch die doppelte Dosis), äus Ambroxol/Cephalexin
15-30 mg Ambroxol + 250-500 mg Cephalexin 2-4 x 65 täglich,
aus Ambroxol/Ampicillin
15-30 mg Ambroxol + 250-500 mg Ampicillin 2-4 x täglich,
3
648 209
aus Ambroxol/Erythromycin
15-30 mg Ambroxol + 300-600 mg Erythromycin 2-4 x täglich,
aus Ambroxol/Amoxycillin
15-30 mg Ambroxol + 500-750 mg Amoxycillin 2-4 x täglich.
Zur medizinischen Anwendung lässt sich die erfindungs-gemässe Arzneimittelkombination mit Hilfe von üblichen galenischen Hilfsstoffen wie z. B. Milchzucker, Mannit, Maisstärke, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Polyäthylenoxid, hochdisperses Aluminiumoxid, Magnesiumaluminiumsilikat, Magnesiumoxid, Magnesiumstearat, Na-triumlaurylsulfat, Natriunicitrat, Weinsäure, Natriumpyro-sulfit, Dioctylnatriumsulfosuccinat, p-Hydroxybenzoesäure-methylester-Natriumsalz, p-Hydroxy-benzoesäurepropyl-ester-Natriumsalz, Saccharin-Natrium, Aromastoffen und Entschäumer in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Filmtabletten, Oblongtabletten, Dragées oder Kapseln sowie ihren Retardformen, Ampullen, Trocken-ampullen, Trockengranulate oder Trockensäfte einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
Filmtabletten zu 30 mg Ambroxol + 500 mg Cephalexin Zusammensetzung:
1 Filmtablette enthält:
Ambroxol
(1)
30,0 mg
Cephalexin
(2)
500,0 mg
Milchzucker
(3)
100,0 mg
Maisstärke getr.
(4)
80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
(5)
16,0 mg
Magnesiumstearat
(6)
4,0 mg
730,0 mg
Herstellung:
1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen, getrocknet und durch dasselbe Sieb gegeben. Anschliessend wird 6 zugemischt und auf einer Tablettenpresse werden aus der Mischung Tabletten hergestellt.
Überzug:
Auf die Presslinge wird ein Überzug aus einer Lösung von Äthylcellulose in Äthanol aufgebracht. Durch diesen Filmüberzug wird das Gewicht um 1,5% erhöht.
Tablettengewicht: 730 mg
Stempel: 13 mm
Beispiel 2
Trockengranulat für Saft zu 15 mg Ambroxol + 250 mg
Cephalexin pro 5 ml
Zusammensetzung:
5 ml enthalten:
Ambroxol
15,0 mg
Cephalexin
250,0 mg
Natriumeitrat
50,0 mg
Dioctylnatriumsulfosuccinat
1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
50,0 mg
Magnesiumaluminiumsilikat
10,0 mg
Saccharin-Natrium
5,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-
Natri umsalz
• 6,0 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-
Natri umsalz
1,5 mg
Pulveraroma
10,0 mg
Silikonentschäumer
0,25 mg
Mannit ad 2,0 g
Herstell ungsverfahren:
Granulierlösung:
Dioctylnatriumsulfosuccinat, Silikonentschäumer sowie eine Teilmenge von Polyvinylpyrrolidon werden in einer für 5 die Granulierung erforderlichen Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert.
Pulvermischung:
Mit Ausnahme des Aromas werden die restlichen Komponenten homogen gemischt.
io Granulierung:
Die Pulvermischung wird mit der Granulierflüssigkeit gleichmässig befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max. 2 mm gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Endmischung:
i5 Das Aroma wird dem Granulat zugegeben und homogen verteilt.
40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft
5 ml ( = 1 Dosis) enthalten 15 mg Ambroxol und 250 mg 20 Cephalexin.
Beispiel 3
Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 250 mg Cephalexin pro 1 ml 25 1 ml enthält:
Ambroxol
15,0 mg
Cephalexin
250,0 mg
Natriumeitrat
30,0 mg
Methylcellulose
2,0 mg
30 Polyäthylenoxid
2,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethyl-
ester-Natriumsalz
1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropyl-
ester-Natri umsalz
0,3 mg
35 Pulveraroma
3,0 mg
Silikonentschäumer
0,05 mg
Puderzucker ad 0,4 g
Herstellungsverfahren:
40 Granulierlösung:
Polyäthylenoxid, Silikonentschäumer sowie eine Teilmenge der Methylcellulose werden in einer für die Granulierung erforderlichen Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert. Die weitere Herstellung erfolgt analog Beispiel 2.
45 40 g Granulat 4- 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension
1 ml (= 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 250 mg Cephalexin.
50
Beispiel 4
Oblongtabletten zu 15 mg Ambroxol + 500 mg Ampicillin 1 Tablette enthält:
Ambroxol
(I)
15,0 mg
Ampicillin
(2)
500,0 mg
Milchzucker pulv.
(3)
380,0 mg
Maisstärke getr.
(4)
180,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
(5)
21,0 mg
Magnesiumstearat
(6)
4,0 mg
1100,0 mg
Herstellung:
1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lö-65 sung von 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt.
T ablettengewicht: 1100 mg
Form: 8x17 mm oblong.
648 209
4
Beispiel 5
Ampullen zu 15 mg Ambroxol + 500 mg Ampicillin pro 5 ml
1 Lösungsampulle enthält:
Ambroxol 15,0 mg
Natronlauge 2,5 mg
Weinsäure 5,0 mg
Polyäthylenoxid 75,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Trockenampulle:
Ampicillin-Natrium 500,0 mg
Herstellung:
Unter Rühren Ambroxol und Weinsäure lösen, danach Polyäthylenoxid lösen und mit Natronlauge auf pH 4,0 einstellen. Die Lösung wird über Membranfilter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und bei 120°C 10 Minuten sterilfiltriert.
Beispiel 6
Ampullen zu 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin pro 5 ml
1 Ampulle enthält:
Doxycyclin-hydrochlorid 100,0 mg
Ambroxol 75,0 mg
Magnesiumoxid 9,1 mg
Natriumpyrosulfit 500,0 mg
Polyäthylenoxid 500,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Substanzen nacheinander in Wasser lösen und über Membranfilter filtrieren. Bei der Abfüllung in Ampullen mit Stickstoff begasen. Lösung ist nicht sterilisierbar.
fieispiel 7
Kapseln zu 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin 1 Kapsel enthält:
Sprühpellets 20%ig, bestehend aus
Wachsmischung und Wirkstoff* 735,0 mg
Stärke 50,0 mg
Milchzucker 50,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 7,0 mg
Magnesiumstearat 8,0 mg
490,0 mg
* in die auf 70 C erwärmte Schmelze wird der Wirkstoff mittels Ul-tra-Turrax einsuspendiert und in einer geeigneten Anlage versprüht.
Herstellung:
Die Mischung wird abgefüllt auf einem geeigneten Kapselautomaten, der mit einer Tabletteneinlegestation ausgerüstet ist, in Gelatinekapseln Grösse 0 long zusammen mit einem überzogenen 6 mm-Kern enthaltend 100 mg Doxycyclin und übliche Tablettierhilfsstoffe.
Kapselgewicht: 490 mg.
Beispiel 8
Tabletten zu 30 mg Ambroxol + 600 mg Erythromycin 1 Tablette enthält:
Ambroxol Erythromycin Milchzucker pulv.
Maisstärke getr.
Polyvinylpyrrolidon M agnesi umstearat
Herstellung:
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt.
s Tablettengewicht: 1300 mg
Form: 8,5 x 18 mm oblong.
Beispiel 9
Kindertabletten zu 7,5 mg Ambroxol +150 mg io Erythromycin
1 Tablette enthält:
Ambroxol Erythromycin Milchzucker pulv.
15 Maisstärke getr.
Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat m Herstellung:
1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt.
Tablettengewicht: 325 mg
25 Stempeldurchmesser: 10 mm.
Beispiel 10
30 Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 300 mg Erythromycin pro 1 ml
1 ml Tropflösung enthält:
Ambroxol
15,0 mg
Erythromycin-Base Äquivlant
300,0 mg
35 Natriumeitrat
30,0 mg
Natriumlaurylsulfat
1,0 mg
Methylcellulose
2,0 mg
Saccharin-Natrium
1,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-
40 Natriumsalz
1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-
Natriumsalz
0,3 mg
Polyvinylpyrrolidon
3,0 mg
Pulveraroma
3,0 mg
45 Silikonentschäumer
0,05 mg
Puderzucker ad 0,4 g
Herstellung:
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3. so 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension.
1 ml ( = 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 300 mg Erythromycin-Base Äquivalent.
55
Beispiel 11
Trockengranulat für Saft zu 30 mg Ambroxol + 600 mg Erythromycin pro 5 ml
5 ml enthalten:
6o Ambroxol 30,0 mg
Erythromycin-Base Äquivalent 600,0 mg
(1) 30,0 mg Natriumeitrat 100,0 mg
(2) 600,0 mg Hydroxyäthylcellulose 15,0 mg
(3) 380,0 mg Magnesiumaluminiumsilikat 15,0 mg
(4) 265,0 mg 65 Aluminiumoxid 15,0 mg
(5) 21,0 mg Saccharin-Natrium 4,0 mg
(6) 4,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-
1300,0 mg Natriumsalz 6,0 mg
(1)
7,5 mg
(2)
150,0 mg
(3)
95,0 mg
(4)
66,25 mg
(5)
5,25 mg
(6)
1,0 mg
325,0 mg
648 209
p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-
Natri umsalz 1,5 mg
Pulveraroma 10,0 mg
Silikonentschäumer 0,15 mg
Puderzucker ad 2,0 g
Herstellung:
In Abweichung zu Beispiel 2 wird hier anstelle von Polyvinylpyrrolidon eine Teilmenge der Hydroxyäthylcellulose zusammen mit Silikonentschäumer in Wasser gelöst. Ansonsten verläuft die Herstellung analog Beispiel 2.
40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft.
5 ml (= 1 Dosis) enthalten 30 mg Ambroxol und 600 mg Erythromycin-Base Äquivalent.
Beispiel 12
Tabletten zu 15 mg Ambroxol 4-
750 mg Amoxycillin
1 Tablette enthält:
Ambroxol
(1)
15,0 mg
5 Amoxycillin
(2)
750,0 mg
Milchzucker
(3)
400,0 mg
Maisstärke getr.
(4)
305,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
(5)
25,0 mg
Magnesiumstearat
(6)
5,0 mg
10
1500,0 mg
Herstellung:
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird i5 analog Beispiel 1 weiterbehandelt.
Tablettengewicht: 1500 mg
Form: 8x17 mm oblong.
20
25
35
40
45
50
55
60
65
Claims (6)
1. Synergistisch wirkende Arzneimittelkombination, enthaltend neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittel ein Antibiotikum oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-amino]cyclohexanol oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein für die Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationtraktes geeignetes Antibiotikum enthält.
3. Arzneimittelkombination nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Antibiotikum Erythromycin, Doxycyclin, Cephalexin, Ampicillin oder Amoxycillin enthält.
4. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis eines Antibiotikums bzw. eines seiner Salze 100 bis 750 mg beträgt.
5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis von trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-amino]cyclohexanol oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze 2 bis
100 mg, vorzugsweise 7,5 bis 75 mg beträgt.
6. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass diese zur Anwendung am Erwachsenen pro Dosis 75 mg Ambroxol + 100 mg Do-xycylin, 15 bis 30 mg Ambroxol + 250 bis 500 mg Cephalexin, 15 bis 30 mg Ambroxol + 250 bis 500 mg Ampicillin, 15 bis 30 mg Ambroxol + 300 bis 600 mg Erythromycin oder 15 bis 30 mg Ambroxol + 500 bis 750 mg Amoxycillin enthält, für Kinder jedoch !A bis 54 der Dosis für Erwachsene.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |