DD273197A5

DD273197A5 - Verfahren zur herstellung eines omeprazol enthaltenden oralen pharmazeutischen praeparates

Info

Publication number: DD273197A5
Application number: DD87302262A
Authority: DD
Inventors: Kurt I Loevgren; Ake G Pilbrant; Mitsuru Masumura; Satoshi Morigaki; Minoru Oda; Naohiro Ohishi
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1987-04-29
Publication date: 1989-11-08
Also published as: LV5760B4; NO174239B; EP0247983A3; LT3699B; PH25701A; EP0496437A3; HK135294A; HU196708B; FI90393C; FI90393B; LV5760A4; AR240250A1; NO174239C; PL151631B1; IS1917B; ATE184482T1; JPS62258320A; DE3783394T2; SG154294G; EP0496437A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung omeprazolhaltiger oraler pharmazeutischer Praeparate, bei dem man Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein Alkalisalz von Omeprazol enthaltende Kerne zunaechst mit wenigstens einem inerten Zwischenueberzug und schliesslich mit einem Darmueberzug versieht.

Description

-4-Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate können in der Humanmedizin und Veterinärmedizin für orale Verabreichung verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Beispielsweise aus der EP-Al-O 005 129 ist Omeprazol, 5-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)- sulfinyl)-lH-benzimidazol, ein starker Inhibitor für Magensäuresekretion, bekannt . Omeprazol zeigt eine kräftige Hemmwirkung gegen die Absonderung von Magensaft (Lancet, 27. November 1982, Seiten 1223 bis 1224) und kann für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden. Omeprazol unterliegt jedoch in sauer reagierenden und neutralen Medien einem Abbau und einer Umformung. Die Halbwertzeit von Omeprazol in Wasserlösungen bei pH-Werten kleiner als 4 ist kürzer als 10 min. Auch bei neutralen pH-Werten verläuft die Abbaureaktion schnell, d. h. bei pH = 7 ist die Halbwertzeit von Omeprazol etwa 14 h, während bei höheren pH-Werten die Stabilität in Lösung viel besser ist (Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (suppl. 108), Seiten 113 bis 120). Das Stabilitätsprofil ist ähnlich in fester Phase. Der Abbau von Omeprazol wird durch sauer reagierende Verbindungen katalysiert und in Gemischen mit alkalisch reagierenden Verbindungen stabilisiert. Die Stabilität von Omeprazol wird auch durch Feuchtigkeit und organische Lösungsmittel beeinflußt.

Aus dem, was über die Stabilitätseigenschaften von Omeprazol gesagt wurde, ist ersichtlich, daß eine orale Dosierungsform von Omeprazol gegen Berührung mit dem sauer reagierenden Magensaft geschützt werden muß, um den Dünndarm ohne Abbau zu erreichen.

Bei pharmakologischen S.tudien mit Menschen wurde gefunden, daß die Freigabegeschwindigkeit von Omeprazol aus einer

273 t 97

Ι pharmazeutischen Dosierungsform das Gesamtausmaß an Absorption von Omeprazol im allgemeinen Kreislauf beeinflussen kann (Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (supp. 108), Seiten 113 bis 120). Eine vollständig biologisch verfügbare Dosierungsform von Omeprazol muß den Wirkstoff schnell in dem nächstgelegenen Teil des Magendarmkanals freisetzen.

Um eine pharmazeutische Dosierungsform von Omeprazol zu erhalten, die Omeprazol an der Berührung mit saurem Magensaft hindert, müssen die Kerne mit einem Darmüberzug versehen sein. Übliche Darmüberzüge bestehen jedoch aus sauren Verbindungen. Wenn Omeprazol mit einem solchen herkömmlichen Darmüberzug versehen wird, zersetzt es sich rasch durch direkte oder indirekte Berührung mit ihm mit dem Ergebnis, daß die Präparate stark verfärbt werden und mit der Zeit an Omeprazolgehalt verlieren.

Um die Lagerbeständigkeit der Kerne, die Omeprazol enthalten, zu verbessern, müssen sie auch alkalisch reagierende Bestandteile enthalten. Wenn ein solcher alkalischer Kern mit einem Darmüberzug mit einer Menge eines herkömmlichen Darmüberzugpolymers, wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat, versehen wird, erlaubt dies die Auflösung des Überzuges und des in den Kernen enthaltenen Wirkstoffes im nächstliegenden Teil des Dünndarms, und außerdem gestattet dies etwas Diffusion von Magensaftwasser durch den Darmüberzug in die Kerne, während die Dosierungsform im Magen verweilt, bevor sie in den Dünndarm entleert wird. Das diffundierte Magensaftwasser löst Teile des Kerns in der unmittelbaren Nachbarschaft der Darmüberzugsschicht auf, und es bildet sich eine alkalische Lösung innerhalb der überzogenen Dosierungsform. Die alkalische Lösung beeinträchtigt den Darmüberzug und löst ihn gegebenenfalls auf.

Eine mit Darmüberzug versehene Dosierungsform von Omeprazol wurde von Pilbrant und Cederberg in der oben zitierten Literaturstelle Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (suppl. 108)

273 »97

Seiten 113 bis 120 beschrieben. Die Veröffentlichung beschreibt eine herkömmliche mit Darmüberzug versehene Dosierrungsform und stellt fest, daß sie für klinische Studien eine annehmbare Lagerbeständigkeit hat. Später wurde gefunden, daß die Beständigkeit dieser Dosierungsform während lang dauernder Lagerung, die für marktgängige pharmazeutische Dosierungsformen erforderlich ist, unzureichend war.

Wenn eine herkömmliche Omeprazolformulierung gemacht wird, ist die Beständigkeit nicht zufriedenstellend, besonders die Feuchtigkeitsbeständigkeit, und so wurden spezielle feuchtigkeitsabweisende Verpackungen genommen, um diese Probleme auf ein Minimum herabzusetzen. Dies stellt jedoch keine zufriedenstellende Lösung der Probleme beim heutigen Arzneimittelverteilungssystem dar und führt auch zu erhöhten Kosten. Unter den umständen bestand ein Bedarf zur Entwicklung neuer Darmpräparate von Omeprazol mit besserer Stabilität.

In der DE-Al-3 046 559 ist ein Weg beschrieben, eine Dosierungsform zu beschichten. Zunächst wird die Dosierungsform mit einer wasserunlöslichen Schicht überzogen, die mikrokristalline Cellulose enthält, und dann wird sie mit einem zweiten Darmüberzug mit dem Ziel versehen, eine Dosierungsform zu erhalten, die den Wirkstoff im Dickdarm freigibt. Diese Herstellungsmethode ergibt nicht die erwünschte Freisetzung von Omeprazol im Dünndarm.

Die US-A-2 540 979 beschreibt eine mit Darmüberzug versehene orale Dosierungsform, bei der der Darmüberzug mit einem zweiten und/oder ersten Überzug einer wasserunlöslichen "Wachs"-Schicht kombiniert ist. Diese Herstellungsmethode ist nicht anwendbar auf Kerne, die Omeprazol enthalten, da eine direkte Berührung zwischen Substanzen, wie Celluloseacetatphthalat (CAP) und Omeprazol, einen Abbau und eine Verfärbung von Omeprazol verursacht.

Die DE-B2-2 336 218 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung

einer Dialysemembran, die aus einem Gemisch eines oder mehrerer herkömmlicher Darmüberzugspolymere und eines oder mehrerer unlöslicher Cellulosederivate besteht. Eine solche Membran ergibt keinen geeigneten Schutz von Omeprazol im Magensaft.

Die DE-Al-I 204 363 beschreibt ein dreischichtiges Beschichtungsverfahren. Die erste Schicht ist in Magensaft löslich, aber im Darmsaft unlöslich. Die zweite ist wasserlöslich ungeachtet des pH-Wertes, und die dritte Schicht ist ein Darmüberzug. Diese Herstellung sowie die in der DE-Al-I 617 615 beschriebene Herstellung führen zu einer Dosierungsform, die nicht in Magensaft gelöst wird und die nur langsam in Darmsaft gelöst wird. Solche Präparate können für Omeprazol nicht verwendet werden, wo eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes im Dünndarm erforderlich ist.

Die DE-Al-I 204 363 beschreibt das Überziehen mit drei

Schichten, um die Freisetzung eines Arzneimittels im Krumm-

darm zu bekommen, ein Ziel, das außerhalb der vorliegenden Erfindung liegt.

Die GB-A-I 485 676 beschreibt einen Weg, um ein Präparat zu erhalten, das im Dünndarm aufbraust, durch Versehen eines Kernes, der den Wirkstoff und ein Brausesystem, wie eine Kombination von Carbonat- und/oder Bicarbonatsalz und einer pharmazeutisch verträglichen Säure, enthält, mit einem Darmüberzug. Die Formulierung kann nicht für eine Omeprazol enthaltende pharmazeutische Dosierungsform genommen werden, da das Vorhandensein einer Säure in Berührung mit Omeprazol in den Kernen dazu führen würde, daß Omeprazol abgebaut wird.

Die WO 85/03436 beschreibt ein pharmazeutisches Präparat, bei dem Kerne, welche beispielsweise mit Pufferkomponenten, wie Natriumdihydrogenphosphat, vermischte Wirkstoffe mit dem Ziel enthalten, einen konstanten pH-Wert und eine konstante Diffusionsgeschwindigkeit zu halten, mit einem ersteh

-δ-Ι Überzug versehen werden, der die Diffusion steuert. Diese Formulierung kann nicht für Omeprazol verwendet werden, wo eine schnelle Freigabe im Dünndarm erwünscht ist. Direkte Aufbringung eines Darmüberzuges auf den Kernen würde auch die Lagerbeständigkeit solcher Dosierungsformen, die Omeprazol enthalten, nachteilig beeinflussen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Omeprazol enthaltender beständiger pharmazeutischer Präparate für orale Verwendung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist es, eine mit einem Darmüberzug versehene Dosierungsform von Omeprazol zu bekommen, die gegen Auflösung in sauren Medien beständig ist und die sich rasch in neutralen bis alkalischen Medien löst und die eine gute Beständigkeit während langer Lagerung hat. Diese neue Dosierungsform ist auf folgende Weise gekennzeichnet. Kerne, die Omeprazol im Gemisch mit alkalischen Verbindungen oder ein alkalisches Salz von Omeprazol, gegebenenfalls im Gemisch mit einer alkalischen Verbindung, enthalten, werden mit zwei oder mehr Schichten überzogen, wobei die erste Schicht/ersten Schichten in Wasser löslich ist/sind bzw. in Wasser rasch zergeht/zergehen und aus nichtsauren, im übrigen inerten pharmazeutisch verträglichen Substanzen besteht/bestehen. Diese erste Schicht/ersten Schichten trennt/ trennen das alkalische Kernmaterial von der Außenschicht, die ein Darmüberzug ist. Die fertige mit Darmüberzug versehene Dosierungsform wird auf geeignete Weise behandelt, um den Wassergehalt auf einen sehr niedrigen Wert zu reduzieren, um eine gute Beständigkeit der Dosierungsform während langer Lagerung zu erhalten.

-9-1 Kerne

273 ί 97

Omeprazol wird mit inerten, vorzugsweise wasserlöslichen herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen, um die bevorzugte Omeprazolkonzentration in dem Endgemisch zu erhalten, und mit einer alkalisch reagierenden, ansonsten inerten, pharmazeutisch verträglichen Substanz (oder solchen Substanzen), die einen "Mikro-pH-Wert" um jedes Omeprazolteilchen von nicht weniger als pH = 7, vorzugsweise nicht weniger als pH = 8, zu erzeugen, wenn Wasser auf den Teilchen des Gemisches adsorbiert wird oder wenn Wasser in kleinen Mengen zu dem Gemisch zugegeben wird. Solche Substanzen können unter solchen wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure oder anderen geeigneten schwach anorganischen oder organischen Säuren normalerweise in antaziden Präparaten verwendeten Substanzen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden, Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen, wie Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O, (Mg₆Al₂ (OH) _lßC0₄ . 4H₂O) , MgCAl₃O₃.

2SiO-.nH-0 oder ähnlichen Verbindungen, organischen pH-puffernden Substanzen, wie Trihydroxymethylaminomethan oder anderen ähnlichen pharmazeutisch verträglichen pH-puffernden Substanzen ausgewählt werden, sind auf diese aber nicht beschränkt. Der stabilisierende hohe pH-Wert in dem Pulvergemisch kann auch erreicht werden, indem man ein alkalisch reagierendes Salz von Omeprazol, wie das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder dergleichen Omeprazolsalze, die beispielsweise in der EP-A2-124 495 beschrieben sind, entweder allein oder in Kombination mit einer herkömmlichen puffernden Substanz, wie oben beschrieben, verwendet.

Das Pulvergemisch wird dann zu kleinen Perlen, d. h. Pellets, Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren verarbeitet. Die Pellets, Tabletten oder Gelatinekapseln werden als Kerne für weitere Verarbeitung benutzt.

-ю- 2 73 ί 9 7

Trennschicht

Die omeprazolhaltigen alkalisch reagierenden Kerne müssen von den Darmüberzugpolymeren mit einem Gehalt an freien Carboxylgruppen getrennt werden, da sie sonst Abbau/Verfärbung von Omeprazol während des Überziehens oder während der Lagerung verursachen. Die Zwischenüberzugsschichten, die nachfolgend als Trennschicht definiert sind, dienen auch als eine pH-puffernde Zone, in welcher von außen zu dem alkaiischen Kern diffundierende Wasserstoffionen mit Hydroxylionen reagieren können, die vom alkalischen Kern zu der Oberfläche der überzogenen Formlinge diffundieren. Die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht können weiter verstärkt werden, indem man in die Schicht Substanzen einführt, die aus einer Gruppe von Verbindungen ausgewählt sind, die gewöhnlich in antaziden Präparaten verwendet werden, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silikat, zusammengesetzte Aluminium/Magnesiumverbindungen, wie beispielsweise Al₃O₃. 6MgO.CO₂12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃^H₂O), MgO .Al-O₃. 2SiO- .nH-jO oder ähnliche Verbindungen oder andere pharmazeutisch verträgliche pH-puffernde Verbindungen, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsäure, Zitronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren.

Die Trennschicht besteht aus einer oder mehreren wasserlöslichen inerten Schichten, die gegenbenenfalls pH-puffernde Verbindungen enthalten.

Die Trennschichten können auf die Kerne - Pellets oder Tabletten - nach herkömmlichen Überzugsmethoden in einer geeigneten Beschichtungspfanne oder in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung von Wasser und/oder herkömmlichen organischen Lösungsmitteln für die Überzugslösung aufgebracht werden. Das Material für die Trennschicht wird unter den pharmazeutisch verträglichen-, wasserlöslichen inerten

Verbindungen oder Polymeren ausgewählt, die für filmartige Überzüge verwendet werden, wie beispielsweise Zucker, PoIyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat oder dergleichen. Die Dicke der Trennschicht ist nicht weniger als 2 μπι, für kleine kugelige Pellets vorzugsweise nicht weniger als 4 цт, für Tabletten vorzugsweise nicht weniger als 10 цт.

Im Falle von Tabletten kann eine andere Methode zur Aufbringung des Überzuges nach der Trockenbeschichtungstechnik verwendet werden. Zunächst wird eine, omeprazolhaltige Tablette, wie oben beschrieben, komprimiert. Um diese Tablette wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine eine Schicht gepreßt. Die äußere Trennschicht besteht aus pharmazeutisch verträglichen, in Wasser löslichen oder in Wasser schnell zerfallenden Tablettenträgerstoffen. Die Trennschicht hat eine Dicke von nicht weniger als 1 mm. Gewöhnlieh können auch Weichmacher, Färbemittel, Pigmente, Titandioxid, Talkum und andere Zusatzstoffe in die Trennschicht eingearbeitet werden.

Im Falle von Gelatinekapseln dient die Gelatinekapsel selbst als Trennschicht.

DarmüberzugsSchicht

Die Darmüberzugsschicht wird auf den zwischenbeschichteten Kernen nach herkömmlichen Beschichtungsmethoden, wie beispielsweise Tellerbeschichtung oder Wirbelschichtbeschichtung unter Verwendung von Polymerlösungen in Wasser und/oder geeigneten organischen Lösungsmitteln, oder durch Verwendung von Latexsuspensionen dieser Polymeren aufgebracht. Als Darmüberzugspolymere können beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose, copolymerisierte Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester, wie beispiels-

weise Verbindungen, die unter der Handelsbezeichnung Eudragit^(R) L 12,5 oder Eudragit^(R) L 100 (Röhm Pharma) bekannt sind, oder ähnliche Verbindungen, die zur Erzeugung von Darmüberzügen verwendet werden, benutzt werden. Der Darm-

Überzug kann auch unter Verwendung von Polymerdispersionen

(R) auf Wasserbasis, wie beispielsweise Aquateric (FMC Corpotion), Eudragit ' L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF), aufgebracht werden. Die Darmüberzugsschicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Weichmaeher, wie beispielsweise Cetanol, Triacetin, Zitronensäureester, wie beispielsweise jene, die unter der Handelsbe-

(R)

zeichnung Citroflex (Pfizer), bekannt sind, Phthalsäureester, Dibutylsuccinat oder ähnliche Weichmacher, enthalten. Die Weichmachermenge wird gewöhnlich für jedes Darmüberzugspolymer optimiert und liegt gewöhnlich im Bereich von 1 bis 20 % des oder der Darmüberzugspolymeren. Dispergiermittel, wie Talkum, Färbemittel und Pigmente, können ebenfalls in die Darmüberzugsschicht eingearbeitet werden.

So besteht das spezielle Präparat nach der Erfindung aus Kernen, die mit einer alkalisch reagierenden Verbindung vermischtes Omeprazol enthalten, oder aus Kernen, die ein Alkalisalz von Omeprazol, gegebenenfalls mit einer alkalisch reagierenden Verbindung vermischt, enthalten. Das alkalisch reagierende Kernmaterial und/oder alkalische Salz des Wirkstoffes Omeprazol verbessern die Omeprazolbeständigkeit. Die in Wasser suspendierten Kerne bilden eine Lösung oder eine Suspension, die einen pH-Wert hat, welcher höher als jener einer Lösung ist, in welcher das für den Darmüberzug verwendete Polymer gerade löslich ist. Die Kerne werden mit einem inert reagierenden, wasserlöslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Überzug versehen, welcher gegebenenfalls eine pH-puffernde Substanz enthält und welcher die alkalischen Kerne von dem Darmüberzug trennt. Ohne diese Trennschicht wäre der Widerstand gegen Magensäure zu kurz und/ oder die Lagerbeständigkeit der Dosierungsform unannehmbar kurz. Die zwischenbeschichtete Dosierungsform wird schließlich mit einem Darmüberzug versehen, der die Dosierungsform

.„- 2 73(97

in sauren Medien unlöslich macht, aber in neutralen bis alkalischen Medien, wie beispielsweise den im nächstgelegenen Teil des Dünndarms vorhandenen Flüssigkeiten, der Stelle, wo die Auflösung erwünscht ist, rasch zerfällt oder sich löst.

Fertige Dosierungsform

Die fertige Dosierungsform ist entweder eine mit Darmüberzug versehene Tablette oder Kapsel, oder im Falle von mit Darmüberzug versehenen Pellets besteht sie aus Pellets in harten Gelatinekapseln oder Sachets oder aus zu Tabletten verarbeiteten Pellets. Für die Langzeitbeständigkeit während der Lagerung ist es wesentlich, daß der Wassergehalt der omeprazolhaltigen fertigen Dosierungsform (mit Darmüberzug versehene Tabletten, Kapseln oder Pellets) niedrig gehalten wird, vorzugsweise bei nicht mehr als 1,5 Gew.-%. Folglich enthält die Endverpackung, die harte Gelatinekapseln enthält, welche mit den mit Darmüberzug versehenen Pellets gefüllt sind, vorzugsweise auch ein Trocknungsmittel, das den Wassergehalt der Gelatineschale auf einen Wert vermindert, wo der Wassergehalt der mit Darmüberzug versehenen Pellets in den Kapseln 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.

Verfahren

Nach der Herstellung der Kerne werden diese zunächst mit der Trennschicht und dann mit der Darmüberzugsschicht versehen. Das Beschichten erfolgt, wie oben beschrieben.

Das Präparat nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Verminderung der Magensäuresekretion und/oder zur Erzeugung einer zellschützenden Wirkung im Magen-Darm-Kanal. Es wird ein- bis mehrmals täglich verabreicht. Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes variiert und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie von den individuellen Erfordernissen der Patienten, der Verabreichungsweise und der Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 1 bis

400 mg Omeprazol. Ein Verfahren zur Behandlung solcher Bedingungen unter Verwendung der neuen oralen Dosierungsform stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Die Wirkung verschiedener Magnesiumverbindungen wurde in der Form von mit Darmüberzug versehenen Tabletten bewertet. Tablettenkerne wurden zunächst nach bekannten Methoden unter Verwendung der in Tabelle I aufgeführten Formulierungen hergestellt, wonach Trennschichten und Darmüberzugsschichten aufgebracht wurden, wie in Tabelle II gezeigt ist

15

Tabelle I

Formulierungen für die Tablettenkerne (mg) Formulierung Nr. I ! 2 1 1 .£ Z

Omeprazol 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Lactose 134,0 119,0 119,0 119,0 118,8 118,5 119,0

Hydroxypropyl-

cellulose (niedrige Substitution) 5,0 5,0 5,0 5,0. 5,0 5,0 5,0 Hydroxypropylcellulose 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Talkum 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Na₃HPO₄ - 15,0 - - 0,2 -

Natriumlauryl-

sulfat - - - - - 0,5 -

MgO - - 15,0 -

Mg(OH)₂ - 15,0 15,0 15,0

Synthetischer Hydrotalcit

CO-.12H-O]

Summe 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0

Tabelle II

273 t 97

Formulierungen für Überzüge (mg)

5 Formulierung Nr.

II

III

IV

Trennschicht (innere): HydroxyprоруIcellulose Magnesiumhydroxid 10 Synthetischer Hydrotalcit

2,0 2,0 2,0 0,3

0,3

Trennschicht (äußere): HydroxyprоруIcellulose

2,0

15 Darmüberzugsschicht: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat Cetylalkohol

7,0 0,5

Die so erhaltenen Tabletten wurden in offener Form unter sogenannten verschärften Bedingungen, d. h. 40 ⁰C und 75 % relative Feuchtigkeit, gelagert, und die Veränderungen im Aussehen während des Zeitablaufes wurden beobachtet. Eine Lagerung während б Monaten unter diesen Bedingungen entspricht einer Lagerung bei Normaltemperatur während 3 Jahren. Dies bedeutet, daß hohe Beständigkeit, die für praktische Verwendung ausreicht, gewährleistet werden kann, wenn ein Arzneimittel etwa 1 Woche unter den erwähnten Bedingungen unverändert bleibt. Das Ergebnis ist in Tabelle III zusammengestellt. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, erzielt man einen beachtlichen Stabilisierungseffekt, wenn eine Magnesiumverbindung in der inneren Trennschicht enthalten ist.

Tabelle III

Stabilisierungswirkung (Aussehen der Präparate)

Kernmaterial

Über zug s schicht I₁ 2_ Z_ A_ 5_ 6^ 1_

bei Beginn CAAAAAA 60 ⁰C, nach 7 Tagen EDCCCCD 40 ⁰C, 75 % relative Feuchtigkeit, nach 7 Tagen FEBBBBE

II bei Beginn AAAAAAA 60 ⁰C, nach 7 Tagen EBAAAAC 40 ⁰C, 75 % relative Feuchtigkeit, nach 7 Tagen EDAAAAD

III bei Beginn AAAAAAA 60 ⁰C, nach 15 Tagen BAAAAAA 40 ⁰C, nach 30 Tagen AAAAAAA 40 ⁰C, 75 % relative Feuchtigkeit, nach 15 Tagen BAAAAAA

25	A	IV bei Beginn	Tagen	L5 Tagen	A	A	A	A	A	A	A
	B	60 ⁰C, nach 15	Tagen		B	A	A	A	A	A	A
	C	40 ⁰C, nach 30	40 ⁰C, 75 % relative Feuch		A	A	A	A	A	A	A
	D		tigkeit, nach ]
	E			B	A	A	A	A	A	A
30	F	: weiß
	: bräunlich-weiß
	: schwach braun
	: hellbraun
	: braun
35	: tiefbraun

Alle als A (weiß) in der obigen Tabelle bewerteten Proben

zeigten keine Verfärbung, nicht einmal an gebrochenen Oberflächen. Die als B (bräunlich-weiß) bewerteten Proben zeigten geringe Veränderungen im Aussehen, doch wurde etwas Verfärbung an gebrochenen Oberflächen beobachtet.

Tabelle IV zeigt das Ergebnis eines Stabilitätstests mit dem Omeprazolpräparat nach Beispiel 1 (Formulierung Nr. 4-IV). Die Formulierung wurde in einer geschlosenen Glasflasche bei Raumtemperatur während der angegebenen Zeitdauer gelagert. Dies demonstriert klar, daß Präparate mit ungewöhnlich hoher Stabilität erhalten wurden.

Tabelle IV

Stabilität von mit Darmüberzug versehenen

Omeprazolpräparaten (Tabletten der Formulierung Nr. 4-IV)

Lagerzeit Aussehen Omeprazolgehalt (%) 20

Bei Beginn des Versuches weiß 100,00

1 Jahr bei Raumtemperatur weiß 99,9

2 Jahre bei Raumtemperatur weiß 100,00

Beispiel 2

pyiannitpulver 16 150 g

J Lactose, wasserfrei 800 g

I Hydroxypropylcellulose 600 g

I Mikrokristalline Cellulose 400 g

Tomeprazol 2 000 g

I Natriumlaurylsulfat 50 g

j Dinatriumhydrogenphosphat 80 g

[Destilliertes Wasser 4 400 g

Die trockenen Bestandteile (I) wurden in einem Mischer vorgemischt. Es erfolgte die Zugabe einer Granulierflüssigkeit (II), die suspendiertes Omeprazol enthielt, und die Masse wurde zu geeigneter Konsistenz feucht gemischt. Die feuchte Masse wurde durch einen Extruder gepreßt und zu Pellets verarbeitet. Die Pellets wurden getrocknet und zu geeigneten Teilchengrößenbereichen klassiert.

Unbeschichtete Omeprazolpellets б 000 g

jHydroxypropylmethylcellulose 240 g

\destilliertes Wasser 4 800 g

Die Polymerlösung (III) wurde auf die unbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur gesprüht. Die Sprühpistolen wurden oberhalb der Wirbelschicht angeordnet.

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

!Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g

Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Ethanol 231 g

Die Polymerlösung (IV) wurde auf die zwischenbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur mit Sprühpistolen aufgesprüht, die oberhalb der Schicht angeordnet waren. Nach dem Trocknen bis zu einem Wassergehalt von 0,5 % wurden die mit Darmüberzug versehenen Pellets klassiert und in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 225 mg entsprechend 20 mg Omeprazol eingefüllt. 30 Kapseln wurden zusammen mit einem Trocknungsmittel in dichte Behälter gepackt.

.„. 2 73 f 97

1 Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert, daß eine Vielzahl von Polymeren für das Zwischenbeschichten brauchbar ist, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und Polyvinylalkohole.

Unbeschichtete Pellets

10 (Mannitpulver

Lactose, wasserfrei I «ς

Hydroxypropylcellulose

Mikrokristalline Cellulose

II <

Omeprazol

Natriumlaurу1sulfat

Dinatriumhydrogenphosphat

destilliertes Wasser

1 620	0	g
80	3	g
60		g
40	g
200	g
1,	g
9,	g
515	g

Die unbeschichteten Pellets wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Z.wischenbeschichtete^PelletS

Unbeschichtete Omeprazolpellets 500 g

("Polyvinylpyrrolidon 20 g

{^Ethanol 400 g

Die zwischenbeschichteten Pellets wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Mit Darmüberzug versehene_Pellets

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

IV THydroxypropylmethylcellulosephthalat 45 g

Jcetylalkohol 5 g

273 f 97

1 ^Aceton 219 g

[Ethanol 680 g

Die mit Darmüberzug versehenen Pellets wurden, wie in Bei-5 spiel 2 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 4

jMannitpulver j Lactose, wasserfrei JHydroxypropylcellulose [^Mikrokristalline Cellulose 15

"Omeprazol Pluronic F Dinatriumhydrogenphosphat destilliertes Wasser 20

Die unbeschichteten Pellets wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

и. г

1 610	g
80	g
60	g
40	g
200	g
10	g
24	g
450	g

Unbeschichtete Pellets 500 g

[Polyvinylpyrrolidon 30 g

^Ethanol 400 g

Mit Darmüberzug versehene Pellets 35

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

IV JHydroxypropylmethylcellulosephthalat 45 g

t 97

Cetylalkohol 5 g

Methylenchlorid 371 g

Ethanol 680 g

Die mit Darmüberzug versehenen Pellets wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert, daß eine Vielzahl von Polymeren als Darmüberzugsmaterial verwendet werden kann, z. B. Celluloseacetatphthalat, Poly-(Vinylacetat/Vinylalkoholphthalat), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Poly-(Methacrylsäure/ Methacrylsäuremethylester), Poly-(Acrylsäure/Methacrylsäure-

methylester). Die Polymere können mit/ohne Weichmacher, wie Polyethylenglykolen, Triacetin, Dimethylpolysiloxan, Citroflex^(R) , Cetylalkoh aufgebracht werden.

flex^(R) , Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Diethylphthalat,

on), Eudragit ^(R/ L 100-55, Coating CE 5142 (BASF), herge-

Mit Darmüberzug versehene Pellets können auch aus Polymerdispersionen auf Wasserbasis, wie Aquateric (FMC Corporation) , Eudragit stellt werden.

25 Unbeschichtete Pellets

Lactosepulver Lactose, wasserfrei ]Hydroxypropylcellulose 30 !Kolloidale Kieselsäure

Omeprazol

Natriumlaurylsulfat

Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat

277	g
118	g
25	g
25	g
50	g
5	g
2	g
0,	ι g
170	g

destilliertes Wasser

Die unbeschichteten Pellets wurden, wie oben beschrieben,

-22-1 hergestellt.

Die unbeschichteten Pellets wurden, wie in Beispiel 2 be schrieben, zwischenbeschichtet.

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

iEudragit L 100 45 g

III <Stearylalkohol 4,5 g

[^Ethanol 1 320 g

Die mit Darmüberzug versehenen Pellets wurden, wie oben beschrieben, hergestellt.

Beispiel б 20

Formulierungen mit dem Natriumsalz von Omeprazol

Unbeschichtete Pellets

Omepraζölnatriumsal ζ

Mannitpulver Lactose, wasserfrei Hydroxypropylcellulose ,Mikrokristalline Cellulose 30

JNatriumlaurylsulf at ^destilliertes Wasser

Das Präparat wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit der Ausnahme hergestellt, daß das Omeprazol-Natriumsalz zusammen mit den anderen Bestandteilen im Gemisch I zugegeben wurde.

339	g
2 422	g
120	g
90	g
60	g
7	g
650	g

Zwischenbeschichtete^Pellets

Unbeschichtete Pellets 500 g

[Hydroxypropylmethylcellulose 20 g

III «4 Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat 4 g

I destilliertes Wasser 400 g

Mit III zwischenbeschichtete Pellets 500 g 10

JHydroxypropylmethylcellulose 20 g

j destilliertes Wasser 400 g

Die beiden Zwischenschichten, III und IV, wurden auf die unbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtapparatur nacheinander, wie oben beschrieben, aufgebracht.

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g

ICetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

[Ethanol 231 g

Die Herstellung von mit Darmüberzug versehenen Pellets erfolgte, wie in Beispiel 2 beschrieben ist.

Beispiele 7 und 8

Formulierungen mit dem Magnesiumsalz von Omeprazol

-24-Unbeschichtete_Pellets

Beispiel Nr.

Ii

[Omeprazolmagnesiumsalz 222 g 222 g

J Mannitpulver 1 673 g 1 473 g

j Mikrokristalline Cellulose 100 g 100 g

I Magnesiumhydroxid - 200 g

jNatriumlaurylsulfat 5 g 5 g

I destilliertes Wasser 500 g 375 g

Das Präparat wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben ist, mit der Ausnahme hergestellt, daß das Omeprazol Magnesiumsalz zusammen mit den anderen Bestandteilen im Gemisch I zugegeben wurde.

Zwischenbeschichtete_Pellets

Beispiel 7 und 8

Unbeschichtete Pellets 500 g 25

jHydroxypropylmethylcellulose 20 g

1 destilliertes Wasser 400 g

Die Pellets wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

^Mi £_ P. ^аЕП?Уё§г ζ ug_ versehene _?§!!§£§

Beispiel 7 und 8 35

Zwischenbeschichtete Pellets 500 g

IV JHydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g

Cetylalkohol Aceton Ethanol

57 g

3 g 540 g 231 g

Beispiele 9 und Herstellung von Tabletten Tablettenkerne

Beispiele 9 und

<

II

Omeprazol

Omeprazolnatriumsalz entsprechend

400 g Omeprazol Lactose, wasserfrei Polyvinylpyrrolidon, vernetzt Natriumcarbonat, wasserfrei

J Methylcellulose [destilliertes Wasser

400 g

—	g	426	g
1 420	g	1 409	g
100	g	100	g
15	g	-
12	g	12	g
200	200	g

Magnesiumstearat

30 g

Das Pulvergemisch I wurde sorgfältig homogenisiert und mit 30 der Lösung II granuliert. Die feuchte Masse wurde in einem Wirbelschichttrockner unter Verwendung einer Einlaßlufttemperatur von 50 ⁰C während 30 min getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm gepreßt. Nach dem Mischen mit Magnesiumstearat wurde das 35 Granulat auf einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Stempeln von 6 mm tablettiert. Das Tablettengewicht war 100 mg.

Zwischenüberzug

Die Omeprazol enthaltenden Tabletten wurden mit etwa 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose aus einer Wasserlösung unter Verwendung einer perforierten Beschichtungstellerapparatur zwischenbeschichtet.

Die Omeprazolnatriumsalz enthaltenden Tabletten wurden unter Verwendung der Trockenbeschichtungstechnik zwischenbeschichtet. Ein

Lactose, wasserfrei 4 000 g

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 180 g

Ethanol, 95 %ig 420 g

Magnesiumstearat 42 g

enthaltendes Tablettengranulat wurde auf folgende Weise hergestellt. Die Lactose wurde mit einer Lösung von PVP in Ethanol granuliert und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde Magnesiumstearat zugemischt.

Die Granulatmasse wurde trocken als Überzug um die Tablettenkerne des Beispiels 9 unter Verwendung einer Tablettiermaschine Manesty Dry Cota beschichtet. Das Tablettengewicht der trocken beschichteten Tabletten war 47 5 mg. Jede Tablette enthielt 20 mg Omeprazol.

Darmüberzug

Die oben erhaltenen zwischenbeschichteten Tabletten wurden unter Verwendung der gleichen Beschichtungslösung mit einem Darmüberzug versehen:

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 1 500 g

Cetylalkohol 105 g

Methylenchlorid 15 000 g

Isopropanol 15 000 g

destilliertes Wasser 3 150 g

1 Der Überzug wurde in einer perforierten Beschichtungstellerapparatur aufgebracht. Eine ungefähre Menge von 1 kg Überzugslösung wurde je Kilogramm Tabletten verwendet.

Vergleichsbeispiele Beispiele I, II und III

Diese Beispiele erläutern, daß das verwendete Puffersalz 10 die Eigenschaften der mit Darmüberzug beschichteten Omeprazolpellets beeinflußt, wenn keine Zwischenschicht vorhanden ist. Eine große Menge an Puffersalz ist erforderlich, um eine lange Lebensdauer für das Produkt zu bekommen. Gleichzeitig zeigt diese Art von Pellets schlechtere Säurebestän-15 digkeitseigenschaften, siehe auch das obige Beispiel 4.

Unbeschichtete Pellets

IMannitpulver I Lactose, wasserfrei S.

Hydroxypropylcellulose Mikrokristalline Cellulose

Beispiele Nr.

II

g 1610 g 1610 g

80 g 80 g 80 g

60 g 60 g 60 g

40 g 40 g 40 g

II

Omeprazol Pluronic F

J Dinatriumhydrogenphosphat I destilliertes Wasser

g

10 g

2 g

g

200 g

10 g

8 g

450 g

200 g 10 g 24 g

450 g

Die unbeschichteten Pellets wurden, wie in Beispiel 2 oben beschrieben, hergestellt.

Mit_Darmüberzu2_versehene_Pellets

Unbeschichtete Pellets

500 g

III S

Hydroxypropylmethycellulosephthalat

Cetylalkohol Methylenchlorid

Ethanol

5 g

371 g

680 g

Die beschichteten Pellets wurden, wie oben in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Beispiel IV

Diese Formulierung ist die gleiche wie im obigen Beispiel 6, doch wurde keine Zwischenüberzugsschicht verwendet.

Unbeschichtete_Pellets

Omeprazolnatriumsalz Mannitpulver SLactose, wasserfrei Hydroxpropylcellulose Mikrokristalline Cellulose

339 g 422 g

120 g 90 g 60 g

JNatriumlaurylsulfat II <

destilliertes Wasser

7 g

650 g

25 Die Herstellung erfolgte, wie im Beispiel 6 beschrieben ist.

III

Unbeschichtete Pellets

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat

Cetylalkohol Aceton Ethanol

500 g

57 g

3 g

540 g

231 g

-29-Beispiel V

Diese Formulierung ist die gleiche, wie im obigen Beispiel 8, doch wurde keine Zwischenüberzugsschicht verwendet

5

Unbeschichtete Pellets

I <

Omeprazoimagnesiumsalz 222 g

Mannitpulver 1 473 g

Mikrokristalline Cellulose 100 g

Magnesiumhydroxid 200 g

JNatriumlaurylsulfat 5 g

[destilliertes Wasser 375 g 15

Die Herstellung erfolgte, wie im Beispiel 8 beschrieben.

Mit_Darmüberzug_versehene_Pellets Unbeschichtete Pellets 500 g

|Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g

J Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Ethanol 231 g

Die Pellets wurden, wie im obigen Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.

Eigenschaften der mit Darmüberzug versehenen Pellets

Für die Präparate gemäß den Beispielen 2 bis 8 und gemäß den Vergleichsbeispielen I bis V oben wurden die folgenden ein oder zwei Studien durchgeführt

35

Die folgende Beständigkeit der Formulierungen wurde auf fol-

gende Weise untersucht: Die Formulierungen wurden zu Magensaft USP (ohne Enzym) bei 37 ⁰C (Rührschaufel mit 100 U/min) zugesetzt. Nach 2 h wurde die tatsächliche Omeprazolmenge, die in den Formulierungen intakt blieb, bestimmt.

І2-E^f f er lösung

Um die Auflösungsgeschwindigkeit im Dünndarm zu bestimmen, wurden die Formulierungen zu einer Pufferlösung zugegeben. Pufferlösung 37 ⁰C, USP-Auflösungsapparatur Nr. 2 (Rührschaufel), 100 U/min. Nach 10 bis 30 min wurde die aufgelöste Omeprazolmenge bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle V.

Tabelle V

Säurebeständigkeit Omeprazol- Menge an intaktem 20 Bsp. gehalt, Omeprazol (%) nach Nr. mg/g 2 h

95 96 89 93 87 95 98 97 94 58 4 93

2	89,2
3	90
4	88
5	82
6	81,3
7	91
8	89
I	93
II	92
III	94
IV	86,5
V	91

% gelöstes Omeprazol bei

unterschiedlichen

pH-Werten und nach

10 bzw. 30 min % pH min

100 91

70

93 **)

6,8 6,0

7,5 6,8

*) Die Stabilität der Formulierung wurde während der Lagerung in Glasflaschen untersucht, die auch eine Trocknungseinrichtung enthielten. Nach einem Monat Lagerung

bei 50 ⁰C war die Formulierung gemäß Beispiel 4 nahezu intakt ohne Veränderung im Aussehen oder in den physikochemischen Eigenschaften. Pellets gemäß den Beispielen I und II wurden durch Zersetzung braun, während die PeI-lets gemäß Beispiel III ihre ursprüngliche weiße Farbe behielten.

**) Die Formulierungen gemäß den Beispielen 7 und 8 waren weiß und durch das Überzugsverfahren nicht beeinträchtigt. Die mit Darmüberzug versehenen Pellets gemäß Beispiel V, wo der- Darmüberzug direkt auf den Kernen gemäß Beispiel 8 aufgebracht worden war, waren bereits während des Aufbringens des Darmüberzuges verfärbt.

Weiterer Vergleichsversuch

Dieses Beispiel demonstriert die Wirkung des Feuchtigkeitsgehaltes der Präparate nach der Erfindung auf die Lagerbeständigkeit.

Die Beständigkeit von Omeprazolpellets nach der Erfindung wurde mit jener von Omeprazolpellets mit höherem Wassergehalt verglichen. Omeprazolpellets wurden gemäß der Erfindung mit einem Wassergehalt von 1 % hergestellt. Zwei andere Anteile der gleichen Formulierung wurden auf einen Wassergehalt von 2 % bzw. 5 % eingestellt. Die drei Formulierungen, in dichten Behältern ohne Trocknungsmittel verpackt, wurden einen Monat bei 50 ⁰C gelagert. Nach dieser Zeit wurden die Packungen geöffnet, und die Pellets wurden hinsichtlich der Omeprazolmenge durch HPLC geprüft. Die Formulierung gemäß der Erfindung hatte einen Omeprazolgehalt von 98,5 % des Anfangswertes. Die anderen beiden Formulierungen mit einem Wassergehalt von 2 bzw. 5 % waren nahezu vollständig zersetzt und hatten nur Spurenmengen von intaktem Omeprazol.

Diskussion

Aus den in Tabelle V aufgeführten Ergebnissen ist ersieht-

lieh, daß omeprazolhaltige Formulierungen mit annehmbarer Säurebeständigkeit unter Anwendung herkömmlicher Darmüberzugsaufbringtechniken hergestellt werden können (siehe beispielsweise die Beispiele I, II und V) . Es ist aber auch ersichtlich, daß die Lagerbeständigkeit der Formulierungen gemäß den Beispielen I, II und V nicht annehmbar ist, da eine Verfärbung, die einen Abbau von Omeprazol anzeigt, während kurzer Lagerung bei erhöhter Lagerungstemperatur (Beispiele I und II) oder bereits während der Aufbringung des Darmüberzuges (Beispiel V) auftritt.

Wenn die Menge an alkalischen Substanzen in den Kernen zu einem Wert gesteigert wird, wo Omeprazol eine annehmbare Lagerbeständigkeit hat (Beispiel III), oder wenn ein alkalisch reagierendes Salz von Omeprazol bei der Herstellung der Kerne verwendet wird (Beispiel IV), dann wird ohne Trennschicht nach der Erfindung die Lösungsbeständigkeit in sauren Medien unannehmbar gering, und es zersetzt sich dann viel oder alles des Wirkstoffes bereits im Magen und hat somit keine Wirkung auf die Magensäuresekretion.

Wenn die Herstellung gemäß der Erfindung, wie beispielsweise im Beispiel 4, durchgeführt wird, bekommt man eine gute Beständigkeit gegen Magensaft sowie eine gute Beständigkeit während Langzeitlagerung. Dies steht im Gegensatz zu den Formulierungen in den Beispielen I, II und III, wo entweder eine annehmbare Säurebeständigkeit oder eine annehmbare Lagerbeständigkeit erreicht werden kann, aber nicht beides gleichzeitig. Der gleiche Vergleich kann zwischen den Formulierungen gemäß den Beispielen 7 und 8 nach der Erfindung und der Formulierung gemäß Beispiel V, wo die Trennschicht weggelassen wurde, gemacht werden. Die Beispiele 7 und 8 unterscheiden sich darin, daß eine Puffersubstanz, Magnesiumhydroxid, in die Kerne des Beispiels 8 eingearbeitet wurde. Dies verbessert weiter die Säurebeständigkeit sowie die Lagerbeständigkeit von Beispiel 8 im Vergleich mit Beispiel 7.

Der weitere Vergleichsversuch zeigt die große Bedeutung eines niedrigen Wassergehaltes in den Präparaten.

Um so pharmazeutische Formulierungen von Omeprazol für orale Verwendung herzustellen, die sowohl gute Beständigkeit während langer Lagerzeit als auch gute Beständigkeit während der Verweilzeit im Magen nach der Verabreichung haben, wird das Präparat auf folgende Weise hergestellt:

a) Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder solchen Verbindungen oder ein alkalisch reagierendes Salz von Omeprazol, gegebenenfalls im Gemisch mit alkalisch reagierender Verbindung, werden in das Kernmaterial eingearbeitet.

b) Das Kernmaterial wird mit einer oder mehreren inerten, in Wasser löslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Schichten zwischenüberzogen, die den alkalisch reagierenden Kern von dem Darmüberzug trennen. Die Zwischenüberzugsschicht kann gegebenenfalls pH-puffernde Verbindungen enthalten.

c) Die zwischenbeschichteten Kerne werden mit einem säureunlöslichen Darmüberzug versehen, der gegebenenfalls Weichmacher enthält.

Biopharmazeutische Studien

Die harten Gelatinekapseln gemäß Beispiel 2 wurden 12 gesunden jungen männlichen Versuchspersonen auf folgende Weise verabreicht:

Die Versuchspersonen kamen zu dem Laboratorium am Morgen, nachdem sie seit 10°° Uhr abends vor dem Tag des Experimentes gehungert hatten. Eine Blutprobe für den Zeitpunkt 0 wurde abnommen. Eine Omeprazolkapsel gemäß Beispiel 2 wurde zusammen mit 150 ml Leitungswasser verabreicht. Weitere Blutproben wurden während des Tages abgenommen.

In einem anderen Experiment wurden denselben Versuchspersonen 20 mg Omeprazol in der Form einer Suspension von mikronisiertem Omeprazol in einer Wasserlösung von Natriumbicarbonat verabreicht. Um den Omeprazolabbau im Magen auf ein Minimum zu reduzieren, wurde Natriumbicarbonatlösung den Personen unmittelbar vor der Verabreichung der Omeprazolsuspension und noch viermal mit lOminütigen Abständen nach der Arzneimittelaufnahme verabreicht. Die Omeprazolkonzentration im Blutplasma wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt (Persson, Lagerström und Grundevik, Scand. J. Gastroenterol. 1985, 20 (suppl. 108), Seiten 71 bis 77). Die mittleren Plasmakonzentrationen sind in der Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Plasmakonzentrationen (μΜοΙ/l) nach einzelnen oralen 20 mg-Dosen von Omeprazol, verabreicht als harte Gelatinekapseln gemäß Beispiel 2 und als Suspension von mikronisiertem Omeprazol in Natriumbicarbonatlösung

Zeit (min) Kapseln Suspension

10 0,84

20 0,90

30 0,03 0,84

45 0,64

60 0,22 0,44

90 0,36 0,24

120 0,39 0,13

150 0,29

180 0,20 0,04

210 0,10

240 0,05 0,01

300 0,02 0

360 0,01

420 0

1 Obwohl die Plasmakonzentration bei unterschiedlichen Zeiten eine Spitze hat, sind die beiden Formulierungen bioäquivalent. Die mittlere relative biologische Verfügbarkeit der Kapseln im Vergleich mit der Suspension war 85 % + 23 %

(S. D.). Der Vergleich basierte auf der Gesamtfläche unter den einzelnen Kurven der Plasmakonzentration gegen die Zeit.

So ist es durch Herstellung von Kapseln gemäß der Erfindung möglich, ein Präparat mit der gleichen biologischen Verfügbarkeit wie eine Suspension, die die gleiche Menge an mikronisiertem Wirkstoff enthält, zu bekommen. Es muß jedoch festgestellt werden, daß, wenn die Suspension verabreicht wird, die Patienten auch in häufiger Folge Natriumbicarbonatlösung verabreicht bekommen müssen, um die vorzeitige Absorption und den vorzeitigen Abbau von Omeprazol im Magen auf ein Minimum herabzusetzen.

Claims

- A- Erfindunganspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines Omeprazol als Wirkstoff enthaltenden oralen pharmazeutischen Präparates, gekenn-zeichnet dadurch, daß man Kerne, die Omeprazol zusammen mit wenigstens einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein Alkalisalz von Omeprazol, gegebenenfalls zusammen mit wenigstens einer alkalisch reagierenden Verbin,-dung, enthalten, mit einer oder mehreren inerten Zwischenüberzugsschichten überzieht und sodann mit einem Darmüberzug versieht.

2 73ί97

um- oder Ammoniumsalz, umfaßt.

2· Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

man für die Zwischenüberzugsschichten in Wasser lösliche oder schnell zergehende Tablettenträgermaterialien oder Polymere, wasserlösliche, filmbildende Verbindungen sowie gegebenenfalls pH-puffernde alkalische Verbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,

daß die Zwischenüberzugsschichten eine oder mehrere der Verbindungen Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid und der zusammengesetzten Substanzen [Al-O^.6MgO.CO-·12H_0 oder

MgO.Al-O,.2SiO₂.nH₂0], worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, enthalten.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Zwischenüberzug zwei oder mehr Einzelschichten aufweist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Zwischenüberzug Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon umfaßt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeich net dadurch, daß der alkalische Kern Omeprazol und eine pH-puffernde alkalische Verbindung, die die Mikroumgebung von Omeprazol auf einen pH von 7 bis 12 bringt, enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß

die alkalische Verbindung eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminium-, Calcium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -phosphat oder -citrat oder die zusammengesetzten Aluminium/Magnesiumverbindungen A1-0-.. 6MgO.C0„ . 12H₂O oder MgO.Al₃O₃.2SiO₂.nH_0, worin η keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, umfaßt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeich net dadurch, daß der alkalische Kern ein alkalisches Salz von Omeprazol, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calci-

9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß der alkalische Kern ein mit einer inerten alkalischen Verbindung vermischtes alkalisches Salz von Omeprazol umfaßt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeich net dadurch, daß der Darmüberzug Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, copolymerisierten Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester oder PoIyvinylacetatphthalat umfaßt und gegebenenfalls einen Weichmacher enthält.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekenn zeichnet dadurch, daß der Wassergehalt der Omeprazol enthaltenden fertigen Dosierungsform 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.