CH648292A5 - Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. - Google Patents

Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. Download PDF

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CH648292A5
CH648292A5 CH4755/81A CH475581A CH648292A5 CH 648292 A5 CH648292 A5 CH 648292A5 CH 4755/81 A CH4755/81 A CH 4755/81A CH 475581 A CH475581 A CH 475581A CH 648292 A5 CH648292 A5 CH 648292A5
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isobutylphenylpropionamide
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Description

La presente invenzione concerne derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico aventi formula generale:
CH -CH-C0-C0NH-X
CH
:H-CH
CH
dove X rappresenta il radicale di un'ammina sostituita scelta tra lisina, metatrifluorotoluidina, acido glutammico ed acido aspartico. Sono note le proprietà antinfiammatorie dell'acido p-isobutilfenilpropionico.
È noto anche che, al pari di molti altri farmaci utilizzati per la terapia di stati infiammatori, quest'acido presenta effetti collaterali sfavorevoli quali ad esempio una bassa tollerabilità a livello gastrico ed una tossicità non trascurabile, fattori questi importanti nel caso di terapie di lunga durata.
È stato ora trovato che i derivati amidici della presente invenzione oltre alle proprietà antinfiammatorie tipiche dell'acido p-isobutilfenilpropionico, presentano una minore tossicità ed una superiore tollerabilità a livello gastrico.
Per la preparazione dei derivati amidici di formula (I) il procedimento della presente invenzione prevede gli stadi seguenti:
a) clorurazione a caldo dell'acido p-isobutilfenilpropio-nico con un agente clorurante in eccesso, preferibilmente cloruro di tionile o pentacloruro di fosforo;
b) reazione del cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico in un mezzo di reazione scelto tra acqua alcalinizzata e piridina, a bassa temperatura, con l'appropriata amina sostituita.
È anche previsto un utleriore stadio di salificazione delle funzioni acide libere delle amidi ottenute con una base organica e/o inorganica, farmacologicamente accettabile.
Il procedimento dell'invenzione è ulteriormente illustrato, senza alcun intendimento limitativo dagli esempi che seguono.
Esempio 1
a) cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico
A 120 mi di cloruro di tionile si addizionano 50 g di acido p-isobutilfenilpropionico, e la miscela di reazione viene gradualmente riscaldata fino a 75°C.
Per controllare l'andamento della reazione si osserva, per mezzo di una trappola per gas, lo sviluppo di gas dalla miscela di reazione, fino alla cessazione, la quale indica il completamento della reazione.
Il cloruro di tionile in eccesso viene eliminato per distillazione, procedendo poi al ricupero, per distillazione sotto vuoto, del cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico.
b) amide glutammica dell'acido p-isobutilfenilpropionico
In una soluzione di 14,7 g di acido glutammico in 20 mi di acqua si cola una soluzione di 8 g di NaOH solido in 20 mi d'acqua.
La miscela viene raffreddata per aggiunta di ghiaccio (2 cubetti) e sotto agitazione si fa gocciolare il cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico. Si mantiene la temperatura intorno a 0°C e si mantiene sotto agitazione fino a che, dopo qualche ora, il pH passa ad acido.
Si aggiunge ulteriore soda (1,6 g in soluzione acquosa) e si lascia a riposo per due giorni.
Per acidificazione con un eccesso di HCl diluito precipita un prodotto bianco, pastoso; si aggiunge cicloesano e si mescola bene. Si ottengono 29 g di prodotto che è insolubile in acqua, HCl diluito e cicloesano.
Con una soluzione acquosa di NaOH si prepara il sale bisodico del prodotto ottenuto in etanolo-acetone.
Con le stesse modalità si preparano le amidi rispettivamente dell'acido aspartico e delle lisina, avendo cura, per quanto riguarda la lisinamide, di complessare, prima della reazione, la lisina come complesso di rame.
Esempio 2
p-isobutilfenilpropionamide di meta-trifluorotoluidina
Si prepara il cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico come descritto nell'esempio 1 e se ne sciolgono 27 g in 50 mi di cloroformio, aggiungendo alla soluzione 9,5 mi di piridina.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
648292
A questa soluzione, mantenuta sotto agitazione, si aggiungono 16,1 g di metatrifluorotoluidina in 50 mi di cloroformio.
La reazione è esortermica e si lascia aumentare spontaneamente la temperatura fino a 60°C; quindi si lascia raffreddare la miscela di reazione fino a temperatura ambiente e si mantiene per una notte in riposo.
Quindi si lava a fondo la miscela di reazione con acqua; l'estratto cloroformico viene concentrato al secco e si ottiene un olio che poi cristallizza.
Dopo cristallizzazione si ottengono 31 g di p-isobutilfenil-propionamide di metatrifluorotoluidina, sotto forma di polvere, insolubile in acqua e solubile nella maggior parte dei solventi organici, avente punto di fusione di 84-86°C.
I composti dell'invenzione sono stati oggetto di prove farmacologiche dalle quali si è trovato che essi sono dotati di tossicità modesta se non trascurabile.
Infatti per tutti e quattro i composti si è osservata una DL60 per os nel topo maggiore di 900 mg/kg.
L'attività antinfiammatoria è stata sperimentata con le prove classiche dell'edema indotto da caolino e da bianco d'uovo, che riproducono due fasi significative e differenti nella patogenesi del processo infiammatorio.
II caolino, iniettato nella giuntura tibiotarsale del ratto, determina una infiammazione cronica, mentre il bianco d'uovo, iniettato nella zona subplantare del ratto, induce uno stato infiammatorio acuto.
Aumento %
Test caolino Test bianco d'uovo lisinamide dell'acido p-iso-
butilgenilpropionico
(100 mg/kg p.o.)
7,1
±5,3
11 ±5,6
p-isobutilfenilpropionami-
de di meta-trifluorotolui-
dina
(100 mg/kg p.c.)
7
±5,5
10 ± 5,1
controlli
13
20
Infine, i composti dell'invenzione hanno dimostrato una buona tollerabilità a livello gastrico.
Sulla base dei risultati delle prove farmacologiche preliminari, sopra accennate relative ai composti della presente invenzione, sono state effettuate prove farmacologiche più approfondite, delle quali si riportano qui di seguito, unicamente a titolo illustrativo, quelle relative alla p-isobutilfenil-propionamide di metatrifluorotoluidina indicata con la sigla BT-03.
Il prodotto in esame è dotato di tossicità acuta molto bassa sia per via orale che per via intraperitoneale. Infatti mentre per via orale nel ratto anche con dosaggi di 4000 mg/kg non è stato possibile determinare una DL50, per via intraperitoneale questa è risultata essere pari a 1620 mg/kg negli animali di sesso maschile e pari a 1765 mg/kg in quelli di sesso femminile.
Nel topo la somministrazione per via orale non ha parimenti consentito di determinare una DL50, mentre per via intraperitoneale questa è risultata essere di 940 e 1190 mg/kg negli animli di sesso maschile e femminile rispettivamente.
La somministrazione ripetuta nel ratto per 28 giorni quando si sono usate dosi fino a 100 mg/kg non ha determinato alcuna alterazione dell'accrescimento corporeo degli animali o dei parametri ematologici ed ematochimici presi in considerazione. Solo alla dose di 200 mg/kg due animali sono deceduti nel corso del periodo di prova.
Nella tabella 1 che segue sono riportati i dati di tossicità acuta nel ratto in confronto con l'acido libero (indicato con la denomizione comune di Ibuprofen).
TABELLA 1
Tossicità acuta del BT-03 e dell'Ibuprofen iniettati per via intraperitoneale nel ratto
Sostanze Dosi
Ratti
Mortalità DL50 mg/kg mg/kg
X dose dopo 7 gg. ± l.f. (P<0,05)
700
6
1/6
1010
6
1/6
BT-03
1196 ± 264
1455
6
5/6
2100
6
6/6
250
6
0/6
360
6
2/6
Ibuprofen
415
± 80
520
6
5/6
750
6
6/6
i.f. = limiti fiduciali
Nella tabella 2 sono invece riportati i dati di tossicità
subacuta nel ratto (DT50), nella prova a 28 giorni, in con fronto con Ibuprofen e Naproxene [ossia l'acido d-2
:(6'-me-
tossi-2'-naftil)propionico].
TABELLA 2
Mortalità complessiva nei ratti maschi e femmine
Trattamento
Mortalità
DT50
DT50
in 28 gg.
(mg/kg)
(mM/kg)
BT-03 25 mg/kg
0/10
BT 03 50 mg/kg
0/10
186,69
BT 03 100 mg/kg
0/10
229,74c:
0,66
282,72
BT 03 200 mg/kg
3/10
Naproxene
25 mg/kg
2/10
Naproxene
30,50
50 mg/kg
6/10
40,69^
0,18
54,08
Naproxene
100 mg/kg
10/10
Ibuprofen
25 mg/kg
0/10
Ibuprofen
84,29
50 mg/kg
3/10
123,ne;
0,59
179,83
Ibuprofen
100 mg/kg
4/10
Ibuprofen
200 mg/kg
5/10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
Nel confronto con una sostanza nota per la sua attività antinfiammatoria, ossia, l'acido d-2(6'-metossi-2'-naftil)pro-pionico, di largo impiego terapeutico, quest'ultimo è risultato molto più tossico; infatti la sua tossicità risulta circa 3,8 volte maggiore di quella del composto dell'invenzone qui considerato.
Le indagini condotte nel topo e nel coniglio non hanno consentito di dimostrare alcuna azione teratogena od em-briotossica.
Le indagini farmacodinamiche hanno consentito di dimostrare che il prodotto in esame possiede un'evidente azione antinfiammatoria ed analegisca.
Ciò è confermato dai seguenti dati sperimentali.
A) Inibizione dell'edema da carragenina della zampa di ratto.
(Coubon R., Carlier R., Wandersmissen L. Arch. Int. Phar-macodyn. 99, 474, 1954).
L'attività antinfiammatoria del derivato dell'invenzione è stata valutata in confronto con composti notoriamente anti-infiammatori, ossia Ibuprofen e Naproxene, in relazione all'inibizione percentuale dell'edema indotto da carragenina, con riferimento all'edema indotto in animali di controllo.
L'edema in questione è stato indotto nel ratto e, nel gruppo di animali di controllo, ha determinato un aumento di volume della zampa del 57,55%.
La DE50 calcolata per il prodotto BT-03 è di 103 mg/kg, mentre le DE50 del Naproxene e dello Ibuprofen sono risultate di 47,9 e 170 mg/kg rispettivamente.
Tuttavia quando si consideri il peso molecolare delle sostanze in esame i valori di DE5() per il Naproxene, Ibuprofen e BT-03 diventano rispettivamente di 0,21, 0,82 e 0,29 mM/kg. In tal senso il BT-03 risulta essere circa 1,4 volte meno attivo del Naproxene, ma 2,8 volte più attivo dell'lbu-profen. Si può però ricordare che per somministrazione ripetuta alle dosi usate nel presente esperimento, il Naproxene è risultato 3,8 volte più tossico del prodotto BT-03, mentre questo ha una tossicità inferiore a quella dell'Ibuprofen.
B) Inibizione dell'artrite indotta da adjuvante di Freund nel ratto.
(Newbould B. B. Brit. Hourn. of Pharmacol. 21, 127, 1963).
Sia il prodotto BT-03 che la sostanza di confronto, l'Ibu-profen, inibiscono le lesioni prodotte dall'adjuvante di Freund direttamente nella zampa iniettata. La DE50 del BT-03, definita come la dose che riduce del 50% l'incremento di volume della zampa è risultata di 87 mg/kg mentre quella dell'Ibuprofen è di 61,7 mg/kg. Su base molare ciò corrisponde a 0,25 mM/kg per il BT-03 e a 0,30 mM/kg per l'Ibuprofen.
Pertanto, pur essendo, sia il prodotto BT-03 che la sostanza di confronto in grado di inibire lo sviluppo delle lesioni secondarie caratteristiche dell'adjuvante di Freund, proporzionalmente alle dosi somministrate il derivato secondo la presente invenzione è superiore come attività ed inferiore come tossicità all'Ibuprofen.
C) Attività analgesica sullo «stretching» da acido acetico nel topo.
(Fennessy M. R., Lee C. R. «Methods in Narcotic Research» Eds. Ehrenpreis e Neidle Dekker - New York 1975).
Il prodotto BT-03 inibisce lo «stretching» da acido acetico proporzionalmente alla dose somministrata. La DE50 calcolata è di 123 mg/kg. La DE50 dell'Ibuprofen è risultata di 105 mg/kg. Tuttavia tenuto conto del diverso peso molecolare il rapporto tra le relative DE50 indica che il prodotto BT-03 è di circa 1,4 vole più attivo dell'Ibuprofen poiché, in base molare, la DE50 del BT-03 corrisponde a 0.35 mM/kg, mentre quella del composto di riferimento è pari a 0,50 mM/kg.
D) Attività analgesica nel Flinch-Jump test nel ratto. (Turner R. A. «Screening Methods in Pharmacology» Accademie Press - New York 1965).
Sia il prodotto BT-03 che l'Ibuprofen inducono un incremento della soglia algogena proporzionalmente alla dose somministrata.
La DE50 del prodotto BT-03, definita come la dose che induce un incremento del 50% dello stimolo algogeno, risulta di 139 mg/kg. La DE50 dell'Ibuprofen è risultata di 108 mg/kg. Tuttavia dal confronto di questi due valori previa trasformazione in base molare (0,37 mM/kg e 0,52 mM/kg per il BT-03 e l'Ibuprofen rispettivamente), si può concludere che l'attività del prodotto BT-03 è circa 1,4 volte superiore a quella della sostanza di confronto. D'altra parte la somministrazione ripetuta, alle dosi usate nel presente esperimento, ha evidenziato che l'Ibuprofen è più tossico del prodotto BT-03.
Il panorama delle proprietà farmacologiche e farmacodinamiche del composto BT-03, quali sopra riassunte, mostra che esso comporta imprevedibilmente un miglioramento notevole rispetto all'acido libero.
A conferma, nella tabella 3 che segue, sono riportati gli indici terapeutici ottenuti dai confronti fra la dose tossica DT50 riscontrata nella prova di tossicità subacuta di 28 giorni e le dosi efficaci DE50 riscontrate nei tests più sopra descritti. Si può osservare un costante vantaggio del BT-03.
bt-03
test
Ibuprofen de50
0.66
2,27
(a)
0.59
= 0,72
de50 dt50
0.29 0.66
2,64
(b)
0.82 0.59
= 1,97
dt50
0,25 0.66
1,88
(c)
0.30 0.59
= 1,16
de50 dt60
de50
0.35 0.66
0.37
1,78
(d)
0,51 0.59
= 1,13
0.52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
V

Claims (10)

  1. 648 292
  2. 2. p-isobutilfenilpropionammide di lisina, secondo la rivendicazione 1.
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico aventi formula generale:
    CH -CH-CONH-X
    CH -CH
    dove X rappresenta il radicale di un'ammina sostituita,
    scelta tra lisina, metatrifluorotoluidina, acido glutammico ed acido aspartico.
  3. 3. p-isobutilfenilpropionammide di metatrifluorotoluidina, secondo la rivendicazione 1.
  4. 4. p-isobutilfenilpropionammide dell'acido glutammico, secondo la rivendicazione 1.
  5. 5. p-isobutilfenilpropionammide dell'acido aspartico, secondo la rivendicazione 1.
  6. 6. Procedimento per la preparazione dei composti della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si procede alla clorurazione dell'acido p-isobutilfenilpropionico con un agente clorurante in eccesso, ed il cloruro risultante viene fatto reagire con l'opportuna ammina sostituita.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto agente clorurante è cloruro di tionile o pentacloruro di fosforo.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che la reazione del cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico con l'ammina sostituita viene effettuata in mezzo acquoso alcalino ed a bassa temperatura.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che la reazione del cloruro dell'acido p-isobutilfenilpropionico con l'ammina sostituita viene effettuata in piridina.
  10. 10. Composizione farmaceutica ad attività antinfiammatoria, caratterizzata dal comprendere quale ingrediente attivo, un derivato ammidico dell'acido p-isobutilfenilpropionico secondo le rivendicazioni da 1 a 5.
CH4755/81A 1980-07-22 1981-07-21 Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. CH648292A5 (it)

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