CH648549A5 - Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel. - Google Patents

Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel. Download PDF

Info

Publication number
CH648549A5
CH648549A5 CH5354/80A CH535480A CH648549A5 CH 648549 A5 CH648549 A5 CH 648549A5 CH 5354/80 A CH5354/80 A CH 5354/80A CH 535480 A CH535480 A CH 535480A CH 648549 A5 CH648549 A5 CH 648549A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methylpropanoyl
mol
glycine
formula
acetylthio
Prior art date
Application number
CH5354/80A
Other languages
English (en)
Inventor
John T Suh
Jerry W Skiles
Alfred Schwab
Bruce E Williams
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of CH648549A5 publication Critical patent/CH648549A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/14—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen mit wertvoller pharmazeutischer Aktivität, insbesondere mit antihypertensiver und die enzymatische Angiotensin-Um-wandlung inhibierender Aktivität, der folgenden allgemeinen Formel I:
R-i ^3
|' _c_„_j_c_y rs_s (ch,„ c n c c y p]
r2 0 m r4 0
worin
Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenylalkyl und Cycloalkyl bedeuten und gleich oder voneinander verschieden sein können;
n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5 ist;
M Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe, einschliesslich sowohl Heteraryl und Heterocycloalkyl, Heterocyclylalkyl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, wobei die cy.clischen und heterocyclischen Gruppen substituiert sein können;
Y Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkanoylamino, Aryloxy, Aminoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Hydroxyalkoxy bedeutet; und
R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Cyano, Ar-alkyl, Alkanoyl, Arylalkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hy-droxyalkanoyl, Aminoalkanoyl, Amidino, Carbalkoxy oder ZS oder ZSC bedeutet, wobei Z Wasserstoff, Alkyl,
II-
O
Hydroxyalkyl oder das Radikal
?" II I ï II
R2 0 M R4 0
bedeutet, wobei R^, R3, R4, n, M und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und deren Salze.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen und Reste, welche solche Substituenten enthalten, wie etwa Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino und ähnliche, können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise bis zu etwa 6 Kohlenstoffatome. Solche Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Vinyl, Äthynyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl und ähnliche.
Die für M stehenden Cycloalkyl-, Aryl-, heterocyclischen und Arylalkylgruppen und ähnliche enthalten im allgemeinen bis zu 16 Kohlenstoffatomen und können substituiert sein mit solchen Gruppen, wie Niederalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Hydroxy, Thio, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino und Halo. Sie umfassen solche Radikale, wie Cyclopropyl, Cyclo-butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Norbornyl, Phenyl, Tolyl, Dimethoxyphenyl, Indanyl, Naph-thyl, Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Furyl, Furfuryl, Tetra-hydrofurfuryl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Benzimid-azolyl, Thienyl, Imidazolyl und ähnliche.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R1; R3 und R4 Wasserstoff, R2 Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, R5 Wasserstoff oder Niederalkanoyl, n 1 oder 2 und Y Hydroxy bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen M Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Hetero-arylalkyl, Aryl und substituiertes Aryl bedeutet, wobei der Substituent Alkyl, -S-Alkyl, -O-Alkyl, Halo, CFS und ähnliche Substituenten bedeutet.
Dem Fachmann ist es bekannt, dass die erfindungsge-mässen Amide ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, welches in racemischer oder der optisch aktiven Levo- oder Dextroform vorliegen kann. Sämtliche dieser Formen werden erfindungsgemäss erfasst.
Das Herstellen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch die folgenden Umsetzungen:
(1) Amidbildung;
(2) eine Michael-Addition einer Mercaptoverbindung R5SH an ein Acrylamid der allgemeinen Formel II
r2 c c c » ï c
0 m r4 0
(3) Kondensation einer Mercaptoverbindung, R5SH, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 549
4
Halogen.
r
T
R,
ti i î II Y crii]
M- NH.
■ CO.
[VI]
M
R,
wobei Br oder Cl bevorzugte Halogene sind, und
(4) Kondensation eines Amides der allgemeinen Formel IV
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
io
R,
0
R5s
.N.
JH
Rr
[IV]
15
R2 0
M
CC)
Ro n
■ OH
[VII]
mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel V
R,
[V].
Die Umsetzung nach der Michael-Addition wird im allgemeinen unter Anwendung von Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie normalerweise angewandt werden. Das heisst, die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt. Es können Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und ähnliche eingesetzt werden. Normalerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetall-, z.B. Na oder K, -alkoxides, -hydrides, -carbonates oder -hydroxides ausgeführt. Die Reaktionszeiten und die Temperatur sind nicht kritisch, jedoch verkürzt die Anwendung von Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur gewöhnlicher Weise die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit. Das erwünschte Produkt kann durch routine-mässige Aufarbeitungsbehandlung erhalten werden.
Die oben erwähnten Kondensationsreaktionen (Umsetzung 3 und 4), in welchen Halogenverbindungen mit einem zweiten Reaktanten kondensiert werden, werden normalerweise in einem Lösungsmittel, wie es für die Umsetzung nach der Michael-Addition vorher aufgezählt wurde, ausgeführt. Wie bei der Michael-Addition ist in der Reaktionsmischung üblicherweise ein Alkalimetallalkoxid, -hydrid, -carbonat oder -hydroxid vorhanden. Zusätzlich können anstelle der Alkalimetallverbindungen Amine, besonders tertiäre Amine, eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 die Bedeutung ZS hat, können durch Oxidation solcher Verbindungen, in denen R5 die Bedeutung H hat, unter Anwendung bekannter Oxidationsmethoden, welche ein Mercaptan in ein Disulfid umwandeln, gebildet werden. Besonders wirksam als ein Oxidationsmittel für die Reaktion ist Jod als Kaliumjodid, das gewöhnlicherweise in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, welches die Ausgangsmecaptanverbindung lösen kann, gelöst ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise durch Umsetzung unter amidbildenden Bedingungen eines substituierten Aminosäurederivates der allgemeinen Formel VI
oder einem funktionellen Derivat davon (wie das entspre-20 chende Acylhalogenid, Niederalkylester oder Säureanhydrid) zur Bildung der endgültigen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
Für diese Umsetzung werden allgemein Bedingungen angewandt, welche zu einer Amidbildung zwischen den zwei 25 Reaktionsverbindungen führen. Vorzugsweise liegt das Ausgangsaminosäurederivat in der Esterform, vorzugsweise ein Niederalkylester, und die mercaptosubstituierte Carbonsäure in Form einer acylierten Mercaptoverbindung in Form der freien Säure oder als Säurechlorid, -anhydrid oder ge-30 mischtes -anhydrid, beispielsweise mit Essigsäure oder Niederalkylester, vor. Die Acylgruppe ist bequemerweise eine Acetylgruppe, welche leicht ersetzt werden kann, um andere Derivate, d.h. worin R5 eine andere Bedeutung als Acyl hat, zu erhalten. Somit wird bei einem bevorzugten Herstellungs-35 verfahren
R,
40
M.
NH.
COOAlkyl
[VIII]
R,
mit
45
50
R,
Acetcyl.
•CC)
n
C00H
[IX]
R-
55
umgesetzt, zur Bildung von
R. 0
I' II
Acyl S
CC)n C
I I
c00r r2 m r4
60 welches in zwei Stufen hydrolysiert werden kann zu
R
HS
65
CC)
R.
n
0
1
C
C00H
5
648 549
aus dem andere erfindungsgemässe Verbindungen hergestellt werden können, durch Umsetzung der -SH-Gruppe und/oder COOH-Gruppe zur Bildung verschiedener Verbindungen, wobei R5 und Y die oben angegebene Bedeutung haben. Die Substitutionsreaktionen sind dem Fachmann wohl bekannt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können Säureoder Basensalze bilden, in Abhängigkeit der funktionellen Gruppen, die im Molekül vorliegen. Wenn beispielsweise Y für -OH steht, kann die freie Carbonsäuregruppe Alkali-, Erdalkalimetall- und Aminsalze bilden. Solche Salze können ebenso gebildet werden, wenn R5 Carboxygruppen umfasst. Wenn die Substituenten, beispielsweise R5 oder M, basische Aminogruppen umfassen, können die Verbindungen mit Säuren Salze bilden.
Die Metall- oder Aminsalze sind besonders bevorzugt und von diesen sind Salze mit pharmazeutisch verträglichen Metallen besonders bevorzugt, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln. Somit können für diesen Zweck Natrium- und Kaliumsalze sowie die Calcium-, Lithium-, Magnesium- und Ammoniumsalze verwendet werden. Weiterhin können Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie etwa Dibenzyläthylendiamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Arylalkylamin, Piperazin und Morpholin verwendet werden.
Von den Säuresalzen sind Salze mit Hydrohalogensäuren besonders geeignet. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können natürlich für Arzneimittelformulierungen verwendet werden.
Von den vorstehend genannten Salzen können diejenigen, welche für Arzneimittel nicht geeignet sind, zur Reinigung der vorliegenden neuen Verbindungen und bei der Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säure- und Basensalze verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
A) t-Butylbromacetat
Bromessigsäure (484 g, 3,48 Mol) wurde in Methylenchlorid (1000 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) wurde als Katalysator zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und Isobutylen wurde durch die Lösung über 1,5 Std. durchgeperlt. Der Kolben wurde mit einem Gas-Entlüftungsver-schluss leicht verschlossen und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wurde wässriges Caliumcarbo-nat (10%) zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde verworfen und die organische Schicht wurde nochmals mit wässrigem Caliumcarbonat (10%) und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde t-Butylbromoacetat als ein hellgelbes Öl (600 g, 88,4%) erhalten.
B) 2-A cetylthio-1 -methylpropionsäure Thioessigsäure (1000 g, 13,2 Mol) wurde in einen Fünf-
Liter-Rundkolben gegeben rad in einem Eisbad gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde Methacrylsäure (610 g, 7,09 Mol) zugegeben. Die Kühlung wurde für 15 Minuten weitergeführt und die Reaktionsmischung wurde dann bis zu leichtem Rückfluss für eine Stunde erhitzt. Rühren wurde bei Raumtemperatur über 6 Tage weitergeführt. Überschüssige Thioessigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde viermal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein gelblich-oranges Öl, welches unter Vakuum bei 110°C destilliert wurde, um das Produkt anfänglich als gelbes Öl, das langsam kristallisierte, zu liefern. Zugabe von Äther und Filtration des Produktes ergab einen hellgelben Feststoff (890 g, 77,5%), Fp. 35-37°C.
C) 2-Acetylthio-l-methylpropionylchlorid 2-Acetylthio-l-methyIpropionsäure (6,3 g, 0,0389 Mol)
wurde in Toluol (50 ml) gelöst und fünf Tropfen Pyridin zugegeben. Thionylchlorid (10 ml) wurde auf einmal zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das Toluol wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft und zum Rückstand wurde Wasser zugefügt. Das Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde zweimal mit fünfprozentiger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, so dass als Produkt (6,9 g, 98,3%) ein hellgelbes Öl erhalten wurde.
D) N-(Cyclopropyl)glycin-t-butylester Cyclopropylamin (19,5 g, 0,342 Mol) wurde in eine
Druckflasche gegeben und Äthanol (100 ml) wurde zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Natriumbicarbonat (8,5 g, 0,101 Mol) und t-Butylbromo-acetat (15,5 g, 0,0795 Mol) wurden zugefügt. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten bei äusserer Kühlung (Eisbad) und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt als ein hellgelbes Öl (0,215 g, 92%) zu erzielen.
E) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)-glycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(Cyclopropyl)glycin-t-butylester (12 g, 0,0702 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (8,1 g, 0,050 Mol) in Methylenchlorid (200 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexylcarbodiimid (14,4 g, 0,070 Mol) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharn-stoff wurde durch Filtration entfernt und mit Diäthyläther gewaschen. Die Verdampfung des Filtrats ergab das Rohprodukt als hellgelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 2
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)glycin
Roher N-(3-AcetyIthio-2-methylproanoyl)-N-(cycIopro-pyl)glycin-t-butylester (19,5 g, 0,0619 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (50 ml) und Trifluoressigsäure (250 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Natriumbicarbonat-Schicht wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft; um anfänglich ein farbloses Öl zu liefern, welches aus Diäthyläther
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 549
6
auskristallisiert wurde, um farblose Kristalle (9,7 g, 61%), Fp 86-88°C, zu liefern. Das Dicyclohexylamin (DCHA)-Salz wurde in Äther hergestellt, um farblose Kristalle zu erhalten; Fp 68-70°C.
Beispiel 3
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropylglycin
Wasserfreier Amoniak wurde 15 Minuten durch Methanol (350 ml) durchgeperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclo-propylglycin (20 g, 0,0772 Mol) zugefügt und der Ansatz wurde unter Stickstoff gehalten. Die Umsetzung wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Kationenaustauscherharz AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories) aufgegeben und mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein farbloses Öl (15 g), welches aus Äthylacetat-n-Hexan auskristallisiert wurde, um farblose Kristalle (14 g, 84%), Fp 89-91°C, zu erzielen. Das DCHA-Salz wurde in Äther hergestellt; Fp 123-125°C.
Beispiel 4
A) N-(exo-Norbornyl)glycin-t-butylester exo-Aminonorbornan (63 g, 0,568 Mol) wurde in Äthanol (350 ml) gelöst und Triäthylamin (86 g, 0,844 Mol)
wurde zugefügt. t-Butylbromoacetat (111 g, 0,568 Mol) in Äthanol (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um ein gelbes
Öl (90,6 g) zu erzielen. Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) (n-Hex/EtoAC/HOAC 30:60:1) zeigte dieses Öl eine Mischung aus zwei Produkten an, einen unpolaren Fleck (Rf = 0,538), welcher ein durch zwei Moleküle t-Bu-tylbromoacetat substituiertes Am:n bedeutet und einen polaren Fleck (Re = 0,27), welcher das erwünschte Produkt anzeigt. Das Produkt wurde durch HPLC gereinigt, um ein farbloses Öl (58 g, 45%) zu ergeben.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)-glycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(exo-Norbornyl)glycin-t-butyl-ester (40,9 g, 0,162 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropion-säure (32,4 g, 0,20 Mol) in einer Mischung aus Äther/ Chloroform (1:1, 400 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (43,5 g, 0,21 Mol) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclo-hexylharnstoff wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Dem Öl wurde Äther zugefügt und die erhaltene Mischung wurde ungestört stehengelassen, um weiteren Dicyclohëxylharn-stoff auszufällen. Dicyclohexylharnstoff wurde filtriert und das Filtrat wurde abgedampft, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu erhalten.
Beispiel 5
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-nor-bornyl)glycin-tert-butylester (70 g, 0,190 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (100 ml) und Trifluoressigsäure (200 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das wässrige Bicarbonat wurde zweimal mi Äthylacetat gewaschen und dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert und das Chloroform wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um das Rohprodukt als ein oranges Öl zu liefern, welches weiter durch HPLC, Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1), gereinigt wurde, um die reine Verbindung als ein farbloses Öl zu erzielen. Das DCHA-Salz wurde in Äther/Hexan hergestellt; Fp 125-126°C. Das Produkt wurde als die freie Säure analysiert.
Beispiel 6
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(exo-Jiorbornyl)glycin
Wasserfreies Amoniak wurde 15 Minuten durch Methanol (300 ml) hindurchgeperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N--(exo-norbornyl)glycin (24,2 g, 0,0773 Mol) zugefügt und der Ansatz unter Stickstoff gehalten. Die Umsetzung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Kationenaustauscherharz AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories) aufgegeben und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Chlofoforms ergab ein oranges Öl, (18,2 g), welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems: n-Hexan/Äthylacetat/Es-sigsäure (60:39:1), gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die reine Verbindung als ein farbloses Öl (10,1 g, 48,3%), Rr = 0,136, erhalten. Das DCHA-Salz wurde in Äther hergestellt, zur Erzielung von farblosen Kristallen; Fp 120-122°C. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert.
Beispiel 7
l,l'-Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)-bis-(N-cyclopropyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropylglycin (1,8 g, 8,29 Mol) wurde in Chloroform (50 ml) gelöst und kräftig gerührt. Jod (2 g) und Kaliumjodid (2 g) wurde zu Wasser zugefügt und 10 Minuten gerührt, wonach ungelöstes anorganisches Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde tropfenweise zu der Lösung der obigen Mercapto-Verbin-dung zugefügt, bis eine Farbe in der Chloroformschicht beibehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und die wässriger Schicht wurde einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden einmal mit wässriger zehnprozentiger Natriumhydrosulfitlö-sung, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung des Lösungsmittelsystems aus Chloroform/Essigsäure (85:15) gereinigt, um das reine Pro5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
648549
dukt als farblose Kristalle (0,62 g, 35 %) nach Rekristallisation aus Aceton/Äther zu erhalten; Fp 167-171°C.
Beispiel 8
A) N-(Cyclobutyl)glycin-t-butylester
Eine äthanolische Lösung von t-Butylbromoacetat (39 g, 0,2 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten äthanolischen Lösung, welche Cyclobutylamin (28,4 g, 0,4 Mol) und Triäthylamin (25,3 g, 0,25 Mol) enthielt, zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (300 ml) wieder gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 X 500 ml) gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um 24,9 g (67%) des erwünschten Produkts als hellbraunes öl zu erhalten.
B) N-(3-A cetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclobutylglycin-
-t-butylester
Zu einer gekühlten (0,5 °C) Methylejichloridlösung von K-Cyclobutyl-glycin-t-butylester (63,2 g, 0,34 Mol) und Triäthylamin (26 g, 0,4 Mol) wurde tropfenweise 3-Acetyl-thio-2-methylpropanoylchlorid (61,4 g, 0,34 Mol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat wieder gelöst, mit fünfprozentiger HCl (3 X 500 ml), Salzwasser (500 ml) und wässriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (6 X 600 ml) gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 80,6 g (72%) des Produktes als ein braunes Öl zu erzielen.
Beispiel 9
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclobutylglycin
Zu einer gerührten, mit Argon gespülten Lösung aus N-(3-AcetyI-thio-2-methylpropanoyI)-N-cyclobutylglycin-t--butylester (28,4 g, 0,086 Mol) in Methylenchlorid wurde Trimethylsilyljodid (18,0 g, 0,09 Mol) zugegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml Wasser abgeschreckt. Zu dieser Mischung wurde nach einer Stunde Rühren 150 ml 4%ige wässrige HCl zugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und abgedampft, um 21,8 g (90%) des erwünschten Produktes als ein hellbraunes Öl zu erzielen. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Zugabe von DCHA zu einer ätherischen Lösung der Verbindung bis zur Einstellung der Lösung auf pH 9. Das Salz wurde gesammelt und in Acetonitril rückkristallisiert, wobei eine weisse kristalline Festsubstanz erhalten wurde; Fp 162,5-164,5°C.
Beispiel 10
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclobutylglycin
Ammoniakgas wurde durch eine gerührte methanolische Lösung von N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclo-butylglycin (14,1 g, 0,052 Mol) über 1 Stunde geperlt. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer wurde der restliche Ammoniak und der grösste Teil des Lösungsmittels entfernt. Der Rückstand wurde wieder mit Methanol (500 ml) verdünnt und die erhaltene Lösung wurde mit Bio-RAD AG-50W-X2-Kationen-austauscherharz (200 ml) 1 Stunde gerührt. Filtration und anschliessende Konzentration der Filtrats ergab 11g (91%) eines dickflüssigen gelben Öles. Dieses Material wurde durch HPLC nrt Äthylacetat, Toluol, Hexan, Essigsäure
(25:15:25:1) als Eluiermittel gereinigt, um 8,8 g der Verbindung als sehr vikoses farbloses Öl zu erhalten.
Beispiel 11
A) N-(3-Methylthiophopyl)glycin-t-butylester
Zu einer Mischung aus 3-Methylthiopropylamin (30,0 g, 0,285 Mol) und Natriumbicarbonat (12,0 g, 0,142 Mol) in 250 ml Äthanol wurde tropfenweise Bromo-t-butylacetat (27,8 g, 0,142 Mol) zugegeben. Nach 5 Stunden wurde das Äthanol an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 36,4 g roher N-(3-methylthiopropyl)glycin-t--butylester als ein Öl erhalten wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylthio-
p ro pyl-glycin-t-butyleste r
Zu einer Lösung von N-(3-methylthiopropyl)glycin-t-bu-tylester (36,4 g, 0,166 Mol) und Triäthylamin (20,2 g, 0,199 Mol) in 300 ml Dioxan wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2--methylpropanoylchlorid (30,0 g, 0,166 Mol) zugegeben.
Nach Rühren bei Raumtemperatur über 16 Stunden wurde die Mischung filtriert und konzentriert, wobei 52,9 g Produkt erhalten wurde. Durch Reinigung mittels Mitteldruck--Flüssig-Chromatographie, wobei mit 20 % Äthylacetat in Hexan eluiert wurde, wurden 18,0 g (30%) N-(3-Acetylthio--2-methylpropanoyl)-N-3-methylthiopropyl)glycin-t-butyl-ester als ein farbloses Öl erhalten; Rf = 0,19 (20% Äthylacetat in Hexan).
Beispiel 12
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylthio-propyl)glycin
Zu einer Lösung von N-(3-Acetylthio-2-methylpropan-oyl)-N-(3-methylthiopropyl)glycin-t-butylester (18,1 g, 0,05 Mol) in 180 ml Methylenchlorid wurde Trimethylsilyljodid (9,97 g, 0,05 Mol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser und dann eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase nochmals mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wäss-rigen Lösungen wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und die Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 12,6 g (82%) N-(3-Acetylthio-2-me-thylpropanoyl)-N-(3-methylthiopropyl)glycin als ein Öl erhalten wurde. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe von Dicyclohexylamin bis pH 8-9. Das Salz wurde als weisser kristalliner Feststoff isoliert; Fp 120-121°C.
Beispiel 13
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3-metkylthiopropyl)-glycin
Zu N-(3-AcetyIthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-methyl-thiopropyl)glycin (2,0 g, 6,5 Mol) wurden 30 ml Ammoniakgesättigtes Methanol zugegeben, und die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde dann konzentriert und zwischen 'einer 5% igen wässrigen Natriumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, ge-tiocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,0 g Substanz erhalten wurden, welche durch Mitteldruck-Flüssig-Chroma-tographie unter Eluieren mit 2% Essigsäure/49 % Äthyl-acetat/49% Hexan gereinigt wurde, wobei 0,8 g N-(3-Mer-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648549
8
capto-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylthiopropyl)gIycin als ein Öl erzielt wurden. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe des Amins bis pH 9 und anschliessender Zugabe von Hexan. Das Salz wurde als eine weisse kristalline Festsubstanz isoliert; Fp 122-128°C.
Beispiel 14
A) N-(—)-3'-Pinanylmethylglycin-t-butylester
(—)-3-Pinanmethylamin (20,6 g, 0,101 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (200 ml), Wasser (75 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (75 ml) gelöst. t-Butylbromoacetat 19,8 g, 0,102 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wurde unter Vakuum abgedampft und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein gelblich-grü-nes Öl (25,0 g, 88%) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(—)-3'-pinanyl-
methyl-glycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(—)-3'-Pinanylmethylglycin-t-bu-tylester (14,8 g, 0,0527 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpro-pionsäure (9,72 g, 0,60 Mol) in wasserfreiem Äther (250 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexyl-carbodiimid (12,5 g, 0,0607 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei ein hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 15
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(—)-3'-pinanyl-methyl-glycin
Roher N-(3-AcetyIthio-2-methyIpropanoyl)-N-(—)-3'--pinanylmethylglycin-t-butylester (1,0 g, 0,023 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Trifluoressig-säure (75 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Teil der Trifluor-essigsäure wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbo-natphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein dickflüssiges Öl (4 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde weiter durch HPLC (Waters Associates) gereinigt, wobei das Produkt mit Äthyl-acetat/Hexan/Essigsäure (40:60:1) eluiert wurde, wobei das erwünschte Produkt zuerst als farbloses Öl, das sich beim Stehen in farblose Kristalle umwandelte, die filtriert und mit Äther gewaschen wurden, erhalten wurde; Fp 117°C.
Beispiel 16
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(—)-3'-pinanylmeth.yl-
glycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(— )-3'-ninanyl-methylglycin (4,1 g, 0,011 Mol) wurden in einen Randkolben (500 ml), an dem ein Einlass für Stickstoff befestigt war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 20 Minuten durch Methanol (150 ml) geperlt. Das methanolische Ammoniak wurde der Säure zugegeben und der Kolben wurde unter schwachem Stickstoffstrom gehalten. Die erhaltene Lösung wurde ungefähr 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Anteil an Methanol wurde dann abgedampft und der Rückstand wurde durch eine Kationenaustauschersäule (AG-50W-X2, Bio-Rad Lobarotaries) geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und dem Rückstand Chloroform zugegeben. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein farbloses Öl, welches durch HPLC unter Verwendung von Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (30:60:1) gereinigt wurde, wobei das Produkt als ein farbloses Öl (3,1 g, 84%) erhalten wurde.
Beispiel 17
A) N~(+)-3'-Pinanylmethylglycin-t-butylester
(+)-3-Pinanmethylamin (20,4 g, 0,100 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (200 ml), Wasser (75 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (75 ml) gelöst. t-Butyl-bromoacetat (19,5 g, 0,100 Mol) in Acetonitril (100 ml)
wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wurde unter Vakuum abgedampft und dem Rückstand Wasser zugefügt. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein rohes hellgelbes Öl (27,1 g, 95%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3'-pinanyl-
methyl-glycin-tert-butylester
Zu einer Lösung aus N-(+)-3'-Pinanylmethylglycin-tert--butylester (10,7 g, 0,0381 Mol) in Äther (200 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbo-diimid (8,3 g, 0,0403 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei ein rohes, leicht gefärbtes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 18
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3' -pinanyl-methyl-glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3'--pinanylmethylglycin-t-butylester (5,0 g, 0,0118 Mol) wurde in einer Mischimg aus Anisol (10 ml) und Trifluoressig-säure (25 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde durch Abdampfen an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonat-phase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein oranges Öl (2,9 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch HPLC gereinigt, wobei das Produkt mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40%/
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
648549
58% 12%) eluiert wurde, um das Produkt (1,6 g, 37%) anfänglich als farbloses Öl, welches sich beim Stehen über Nacht in farblose Kristalle umwandelte, zu erhalten. Äther wurde zugegeben und die Kristalle wurden filtriert; Fp 120°C.
Beispiel 19
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-( + )-3' -pinanyl-
methylglycin
N-(2-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3'-pinanyI-methylglycin (10,0 g, 0,0279 Mol) wurde in einen Rundkolben (500 ml), an dem ein Einlass für Stickstoff befestigt v/ar, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde durch Methanol (400 ml) 10 Minuten geperlt. Das methanolische Ammoniak wurde der Säure auf ein Mal zugegeben und der Kolben wurde unter einem schwachen Stickstoffstrom gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste des Methanols wurde abgedampft und der Rückstand durch eine Kationenaustauschersäure (AG-50W-X2, Bio-Rad Laboratories) geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und dem Rückstand Chloroform zugegeben. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein farbloses Öl (9,3 g). Das Öl wurde durch HPLC unter Verwendung von Äthylacetatn/n-Hexan/Essigsäure (30:60:1) gereinigt, wobei das Produkt (5,8 g, 64%) als farbloses Öl erhalten wurde.
Beispiel 20
A) N-(Nopinyl)glycin-t-butylester
Nopinylamin (64,2 g, 0,461 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (250 ml), Wasser (110 ml) und Ammoniumhydroxid (110 ml) gelöst. t-Butylbromoacetat (90,4 g, 0,464 Mol) in Äthanol (200 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dem Rückstand Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein gelbes Öl (92,3 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von Äthylacetat/n-Hexan/ Essigsäure (30:60:1) gereinigt, wobei ein reines farbloses Öl (72 g, 62%) erhalten wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-nopinylglycin-
-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(Nopinyl)glycin-t-butylester (40,9 g, 0,162 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (32,4 g, 0,20 Mol) in einer Mischung aus Äther-Chloroform (1:1, 400 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexyl-carbodiimid (43,3 g, 0,21 Mol) portionsweise zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Ausgefällter Dicyclo-hexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Durch Verdampfen des Filtrats wurde ein gelbes Öl, welches für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten.
Beispiel 21
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-nopinylglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methyIpropanoyl)-N-nopinyl-glycin-t-butylester (31,5 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (28 ml) und Trifluoressigsäure (71 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatlösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein gelbes Öl (8,6 g) erhalten wurde, das weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1) gereinigt wurde, wobei ein farbloses Öl (6,5 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt in Äther/Hexan, um farblose Kristalle zu erhalten; Fp 134-138°C.
Beispiel 22
A) N-Cycloheptylglycin-t-butylester
Zu einer gekühlten (0-5°C) und gerührten ätherischen Lösung (500 ml), welche Cycloheptylamin (25 g, 0,22 Mol) und Triäthylamin (30,3 g, 0,3 Mol) enthielt, wurde t-Butyl-bromoacetat (31,2 g, 0,16 Mol), das in Äther (100 ml) gelöst war, zugegeben. Nach 6 Stunden wurde die Reaktionsmi-schung mit Dioxan (300 ml) verdünnt, sodann konzentriert, um Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde auf 500 ml mit Dioxan verdünnt. Die Mischung wurde dann filtriert, um Triäthylaminohydrobromid zu entfernen, und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 X 500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2S04 und MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 32,9 g (90%) der erwünschten Verbindung als bräunliches Öl erzielt wurden.
B) N-(3-A cetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cycloheptyl-
glycin-t-butylester
Zu einer gerührten und gekühlten (0 bis 5°C) Lösung aus N-Cycloheptylglycin-t-butylester (32,9 g, 0,12 Mol) und Triäthylamin (13,2 g, 0,13 Mol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid (21,6 g, 0,12 Mol), gelöst in 50 ml Methylenchlorid, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Durch Filtration der Reaktionsmischung und anschliessendem Waschen des Filtrats mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml), Kochsalzlösung (500 ml), 5% HCl (4 X 500 ml), Kochsalzlösung (500 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 X 500 ml), Kochsalzlösung (500 ml); Trocknen der organischen Schicht über Na^C^ und MgS04; Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde in nahezu quantitativer Ausbeute die erwünschte Verbindung erhalten (44 g, roh).
Beispiel 23
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cycloheptylglycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cycloheptyl-glycin--t-butylester (33,4 g, 0,09 Mol), Trimethylsilylchlorid (14,7 g, 0,135 Mol) und Natriumjodid (20,25 g, 0,135 Mol) wurden zu 50 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 50°C gerührt. Der Ansatz wurde dann durch Zugabe von 50 ml Wasser abgeschreckt und die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mehrmals mit Äther gewaschen. Der wässrige Anteil wurde dann abgetrennt, angesäuert (HCl) und mehrmals mit Methylen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 549
10
chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 24 g (86%) der erwünschten Säure erhalten wurden. Diese Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Einstellen einer ätherischen Lösung der Verbindung mit DCHA auf pH 9. Das rohe Salz wurde als grauweisse kristalline Festsubstanz erhalten. Umkristalli-sation aus Acetonitril ergab ein Salz als weisse kristalline Festsubstanz; Fp 116-117°C.
Beispiel 24
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cycloheptylglycin
Durch eine gerührte methanolische Lösung von N-(3--Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cycloheptylglycin (7,2 g 0,023 Mol) wurde 2 Stunden langsam Ammoniakgas geperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger wässriger Natriumbisulfatlösung (5 X 200 ml) gewaschen, getrocknet über MgS04, filtriert und konzentriert, wobei 5,5 g (88%) rohes Produkt erzielt wurden. Dieses Material wurde weiter durch HPLC mit Äthylacetat/ Toluol/HexanEssigsäure (50:25:50:2) als Eluierungsmittel gereinigt. Rf = 0,5 (Toluol/Essigsäure, 7:3), Rt = 0,3 (Äthylacetat/Hexan/Essigsäure, 50:50:2).
Beispiel 25
A) N-Cyclohexylglycin-t-butylester
Zu einer Mischung aus Cyclohexylamin (61,0 g, 0,615 Mol) und Natriumbicarbonat (12,9 g, 0,154 Mol) in 200 ml Äthanol wurde tropfenweise t-Butylbromoacetat (30,0 g, 0,154 Mol) zugegeben. Nach 72 Stunden wurde das Äthanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und unter Vakuum konzentriert, wobei 31,9 g (97%) N-Cyclohexylglycin-t-butylester als ein Öl erhalten wurden, Rf = 0,59 (25% Aceton/25% Äthylacetat/ 50% Hexan).
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexylglycin-
-t-butylester
Zu einer Lösung aus N-Cyclohexylglycin-t-butylester (32,0 g, 0,15 Mol) und Triäthylamin (18,2 g, 0,18 Mol) in 500 ml Dioxan wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methyl-propanoylchlorid (27,1 g, 0,15 Mol) zugegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und konzentriert, wobei 47,6 g (88 %) Produkt erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Mitteldruck-Flüssig-Chromatographie unter Eluieren mit 14% Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt, wobei 36,4 g (67,9%) N-(3--Acetylthio-2-methyl)-N-cyclohexylglycin-t-butylester als ein Öl erzielt wurden; Rf = 0,21 (14% Äthylacetat/Hexan).
Beispiel 26
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexylglycin
Zu einer Lösung aus N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)--N-cyclohexylglycin-t-butylester (36,4 g, 0,101 Mol) in 300 ml Methylenchlorid wurde Trimethylsilyljodid (20,4 g, 0,102 Mol) zugegeben. Nach 1,75 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugefügt, gefolgt von 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung nach 10 Minuten. Die gebildete Emulsion wurde durch Zentrifugieren getrennt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat exrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 25,6 g (83,4%) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-
-N-cyclohexylglycin als hellgelbes öl erzielt wurden. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe von DCHA bis pH 8-9. Das Salz wurde als weisse kristalline Festsubstanz isoliert; Fp 142-144°C.
Beispiel 27
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexylglycin
Zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexyl-glycin (5,1 g, 16,9 Mol) wurde 100 ml Ammoniak-gesättigtes Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, der Rückstand in Methanol gelöst und über eine Säule mit Kationenaustauscherharz AG-50W-X2 geführt. Diejenigen Fraktionen, welche eine positive Ni-troprussid-Prüfung zeigten, wurden vereinigt und konzentriert. Dieses Material wurde dann durch Mitteldruck-Flüs-sig-Chromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Hexan/ Essigsäure (48:48:2) gereinigt, wobei 0,7 g N-(Mercapto-2--methylpropanoyI)-N-cycIohexylglycin als ein Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe von DCHA bis pH 9. Das Salz wurde als weisse kristalline Festsubstanz isoliert; Fp 158-160°C.
Beispiel 28
A) N-Cyclopentylglycin-t-butylester
Zu einer gekühlten (0 bis 5°C) und gerührten ätherischen Lösung (500 ml), welche Cyclopentylamin (75 g, 0,88 Mol) und Triäthylamin (101 g, 1,0 Mol) enthielt, wurde t-Butyl-bromoacetat (136,5 g, 0,7 Mol) in Äther (300 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die ätherische Mischung wurde dann konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (750 ml) wieder gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1000 ml), Wasser (2 X 3000 ml) und Salzlösung (2000 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde abgetrennt, über MgS04 getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei dann N-Cyclopentylglycin-t-butylester (92 g, 66%) als ein braunes öl, das beim Stehen langsam kristallisierte, erzielt wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-
glycin-t-butylester
Zu einer gerührten und gekühlten (0-5 °C) Lösung aus N-Cyclopentylglycin-t-butylester (60 g, 0,3 Mol) und Triäthylamin (75 ml, 0,5 Mol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methyl-propanoylchlorid (54 g, 0,3 Mol), gelöst in Methylenchlorid (250 ml), zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde von festem Material abfiltriert, welches dann mit frischem Methylenchlorid gewaschen wurde. Die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1000 ml), Salzlösung (600 ml), 5% HCl (3 X 500 ml), Salzlösung (500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5 X 500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde nun abgetrennt, getrocknet (Na,S04 und MgS04), filtriert und konzentriert, wobei das erwünschte Produkt (80,1 g, 78%) als ein braunes Öl erzielt wurde.
Beispiel 29
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin--t-butylester (80,1 g, 0,23 Mol), Trimethylsilylchlorid (37,9 g,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
648 549
0,34 Mol) und Natriumjodid (52,5 g, 0,35 Mol) wurden zu Acetonitril (300 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 45 bis 50°C gerührt. Sodann wurde Wasser (50 ml) zugefügt und die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (400m 1) gelöst und mit Äthylacetat (3 X 400 ml) gewaschen. Der wässrige Anteil wurde abgetrennt, angesäuert (konzentrierte Salzsäure) und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na^C^ und MgS04 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das rohe erwünschte Produkt als ein braunes Öl (60 g, 90%) erzielt wurde. Durch Eluieren dieses Materials über eine Hochdruck-FlüssigChromatographiersäule mit Äthyl-acetat/Hexan/Essigsäure (60:40:2) wurde ein leicht gelbes Öl erhalten. Diese Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Einstellen einer Aceto-nitrillösung der Verbindung mit DCHA auf pH 9. Das Salz wurde als eine weisse kristalline Festsubstanz erhalten; Fp 152-174°C.
Beispiel 30
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin
Durch eine methanolische Lösung von N-(3-Acetylthio--2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin (10,4 g, 0,036 Mol) wurde 1 Stunde Ammoniakgas geperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und 30 Minuten gerührt, sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (400 ml) wieder gelöst und mit 5%iger wässriger Natrium-bisulfatlösung (3 X 150 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde dann entfernt, getrocknet (MgS04), filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde weiter durch HPLC mit Äthylaceatt, Toluol, Hexan, Essigsäure (50:25:50:2) als Eluierungsmittel gereinigt. Das erwünschte Produkt wurde als nahezu farbloses Öl (hellgelbe Färbung) isoliert. Es wurden 7,9 g (90%) erhalten.
Beispiel 31
N-(2-Benzoylthiopropanoyl)-N-cyclopropylglycin-tert-butyl-ester
Zu einer Lösung aus N-(Cyclopropyl)glycin-tert-butyl-ester (14,0 g, 0,0824 Mol) und (2-Benzoylthio)propionsäure (17,3 g, 0,0824 Mol) in trockenem Methylenchlorid (150 ml) gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexyl-carbodiimid (17,0 g, 0,0825 Mol) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 30 Minuten bei äusserer Kühlung und dann 2 Tage bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei der rohe kondensierte Ester als hellgelbes Öl (17,1 g), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 32
N-(2-Benzoylthiopropanoyl)-N-cyclopropylglycin
Roher N-(2-Benzoylthiopropanoyl)-N-cyclopropylglycin-tert-butylester (17,1 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (25 ml) und Trifluoressigsäure (110 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-6 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei das rohe Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und in Äther hergestellt, wobei farblose Kri-5 stalle erhalten wurden; Fp 140-143°C.
Beispiel 33
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)--alanin-tert-butylester
10
Zu einer Lösung aus N-(Cyclopropyl)-(dl)-alanin-tert--butylester (23,6 g, 0,128 Mol) und 3-Acetylthio-2-methyl-propionsäure (20,7 g, 0,128 Mol) in tiockenem Methylenchlorid (150 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portions-15 weise Dicyclohexylcarbodiimid (31,1 g, 0,151 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei das 20 rohe Produkt als nussbraunes öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 34
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)~ 25 -alanin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclo-propyl-(dl)-alanin-tert-butylester (60,2 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (54 ml) und Trifluoressigsäure (96 ml) 30 gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthyl-35 acetat gewaschen, sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das ausgefällte Piodukt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-rtiert und abgedampft, wobei die rohe Säure als dickflüssi-40 ges gelbes Öl (22,9 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1) gereinigt, wobei das reine Produkt, welches anfänglich als gelbes Öl (9,6 g) anfiel, erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Äther/n-Hexan auskri-45 stallisiert, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 83-85°C.
Beispiel 35
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)-alanin
50
Durch Methanol (250 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropyl--(dl)-alanin (5,9 g, 0,0216 Mol) zugefügt und der Ansatz un-55 ter Stickstoff versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Katio-nenaustauscherharz aufgetragen und mit Methanol eluiert. 6o Anschliessend wurde Methanol abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein rohes Produkt als gelbes Öl (4,8 g), welches durch HPLC 65 unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: n-Hexan/Äthylacetat/Essigsäure (60:35:1). Auf diese Weise wurde ein reines Produkt als farbloses Öl (3,5 g, 72%) erhalten. Das Produkt wurde als sein Dicyclo-
648 549
12
hexylaminsalz charakterisiert, welches aus Äther hergestellt wurde, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 129-130,5°C.
Beispiel 36
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-furfurylglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methyIpropanoyI)-N-furfuryl-glycin-tert-butylester (14,6 g, 0,0407 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Trifluoressigsäure (65 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Der wässrige Bicarbonatextrakt wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert und das Chloroform zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei das rohe Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurde, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1), wobei ein reines Produkt als farbloses Öl (5,5 g, 44,7 %) erzielt wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und aus Äther hergestellt; Fp 140-141 °Q
Beispiel 37
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-furfurylglycin
Durch Methanol (200 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene Ammoniak-gesättigte Lösung wurde auf einmal zu N-(3-Acetylthio-2-me-thyl-propanoyl)-N-furfurylglycin (8 g, 0,0264 Mol) zugefügt und die erhaltene farblose Lösung unter Stickstoff gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgegeben und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein rohes Produkt als Öl, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (35:60:1), wobei ein reines farbloses Öl (5,4 g, 80%) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert; Fp 150-153°C.
Beispiel 38
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfuryl-glycin-tert-butylester
Zu einer Lösung aus N-Tetrahydrofurfurylglycin-tert--butylester (6,6 g, 0,0307 Mol) und 3-Aectylthio-2-methyl-propionsäure (5,3 g, 0,0327 Mol) in trockenem Methylenchlorid (150 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclo-hexylcarbodiimid (6,7 g, 0,0325 Mol) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter Kühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclo-hexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Konzentration des Filtrats ergab ein rohes Produkt als dickflüssiges gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 39
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfuryl-glycin
Durch Methanol (150 ml) wurde 15 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene Ammoniak-ge-sättigte Lösung wurde auf einmal zu N-(3-Acetylthio-2-me-thylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfurylglycin (7 g, 0,0231 Mol) zugegeben und der Ansatz unter leichtem Stickstoffdruck gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Lobarotaries)-Kationenaustauscherharz aufgegeben und mit Methanol eluiert. Dann wurde Methanol abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chlofororm wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein gelblich-oranges öl, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1). Auf diese Weise wurde ein reines Produkt als farbloses Öl (3,9 g, 64%) erhalten. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und aus Isopropanol aus-kristallisiert; Fp 128-130°C.
Beispiel 40
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3,4-dimethoxy-$--phenäthylglycin-tert-butylester
Zu einer Lösung aus N-(3,5-Dimethoxyphenäthyl)gly-cin-tert-butylester (26,8 g, 0,091 Mol) und 3-Acetylthio-2--methylpropionsäure (14,7 g, 0,091 Mol) in Methylenchlorid (300 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Di-cyclohexylcarbodiimid (18,7 g, 0,091 Mol) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde abgedampft, wobei das rohe Produkt als ein dickflüssiges oranges Öl (47,5 g) erzielt wurde, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Beispiel 41
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3,4-dimethoxy-ß~ -phenäthyljglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3,4-di-methoxy-ß-phenäthylglycin-tert-butylester (45,7 g, 0,104 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (45 ml) und Trifluoressigsäure (125 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatschicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein gelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie über Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Essigsäure (7:3) als Eluie-rungsmittel gereinigt wurde, wobei ein reines Produkt als farbloses Öl (24,8 g, 62%) erzielt wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und in Äther hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 117-118°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
648549
Beispiel 42
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3,4-dimethoxy-$--phenäthyljglycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyI)-N-(3,4-dimethoxy--ß-phenäthyl)glycin (9,6 g, 0,025 Mol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und dann konzentriertes Ammoniumhydroxid (75 ml) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Anteil an Methanol und Wasser wurde abgedampft und der Rückstand über eine Kationenaustauschersäule, AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories), geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Produkt als farbloses Öl (3,7 g, 86%). Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und aus Äther hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 127-129°C.
Beispiel 43
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-benzylglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-benzyl-glycin-tert-butylester (17,0 g, 0,052 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (35 ml) und Trifluoressigsäure (80 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Natrium-bicarbonatschicht wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Extrakts ergaben das rohe Produkt als ein gelbes Öl (6 g), welches weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/ n-Hexan/Essigsäure (40:60:1) gereinigt wurde, wobei das reine Produkt (4,3 g) als gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein Dicyclohexylaminsalz charakterisiert und aus Äther hergestellt; Fp 168-170°C.
Beispiel 44
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-benzylglycin
Durch Methanol (100 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-benzyl-glycin (3,5 g, 0,0113 Mol) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gehalten und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgetragen und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Produkt als farbloses Öl. Das Produkt wurde weiter durch HPLC unter Verwendung von n-Hexan/ Äthylacetat/Essigsäure (40:60:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei das Produkt als farbloses Öl (2,5 g, 83%) erzielt wurde. Das reine Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und aus Diäthyläther hergestellt; Fp 153-155°C.
Beispiel 45
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-phenylglycin
Roher N-(3-AcetyIthio-2-methyIpropanoyl)-N-phenyl-
glycin-tert-butylester (25 g, 0,0712 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (40 ml) und Trifluoressigsäure (125 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abge-5 dampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Natriumbicarbonatschicht wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert, zweimal mit Wasser gelo waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen des Extrakts ergaben das rohe Produkt als ein oranges Öl, welches weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1) gereinigt wurde, wobei ein reines Produkt (7,5 g, 36%) als ein hell-15 gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Diäthyläther auskristallisiert, wobei farblose Prismen erhalten wurden; Fp 94-94,5°C.
Beispiel 46
20
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-phenylglycin
Durch Methanol (500 ml) wurde 15 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methyIpropanoyl)-N-phenyl-25 glycin (13,5 g, 0,0458 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Labo-ratories)-Kationenaustauscherharz aufgetragen und mit Me-30 thanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen des Extraktes ergaben eine farblose Festsubstanz (10 g, 90%), welche filtriert und mit 35 einer kleinen Menge an kaltem Diäthyläther gewaschen wurde; Fp 168-170°C.
Beispiel 47
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(endo-norbornyl)-glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(endo-nor-bornyl)-glycin-tert-butylester (70 g, 0,190 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (100 ml) und Trifluoressigsäure 45 (200 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit 50 Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein rohes Produkt als 55 oranges Öl (20 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/ Essigsäure (40:60:1) gereinigt, wobei ein reines Produkt als hellgelbes Öl (12 g, 20,2%) erzielt wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert und aus Äther 60 hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 116°C.
Beispiel 48
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3' -pyridylmethylen-6S glycinäthylester
Zu einer Lösung aus N-(3-Pyridylmethylen)glycin-äthyl-ester (6,2 g, 0,032 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropion-säure (5,2 g, 0,032 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde
648549
14
Dicyclohexylcarbodiimid (6,8 g, 0,0330 Mol) zugefügt. Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht weitergeführt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge an kaltem Diäthyläther gewaschen. Eindampfen des Filtrats ergab das rohe Produkt als ein oranges Öl (12,5 g). Das Produkt wurde durch HPLC unter Anwendung eines Stufenverfahrens gereinigt. Dabei wurde der unpolare Bestandteil unter Verwendung von Äthylacetat/Ammoniumhydroxid (98:2) als Eluierungsmit-tel eluiert. Das polare Produkt wurde unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Acetonitril/Methanol/Ammoniumhydroxid (90:8:2) eluiert, wobei reines Produkt als ein hellgelbes Öl (8,4 g, 80%) erhalten wurde.
Beispiel 49
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2'-methylen-l'--äthyl-pyrrolidin)glycin-tert~butylester
Zu einer Lösung aus N-(2'-Methylen-l'-äthylpyrrolidin)--glycin-tert-butylester (10,2 g, 0,042 Mòl) und 3-Acetylthio--3-methylpropionsäure (6,8 g, 0,042 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexylcarbodiimid (8,7 g, 0,042 Mol) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Konzentration des Filtrats ergab rohes Produkt als ein dun-kelnussbraunes Öl (18,1 g), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Beispiel 50
N-{3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-{2' -methylen-1'-athyl--pyrrolidin )glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2'-methy-len-l'-äthylpyrrolidin)glycin-tert-butylester (10,0 g, 0,026 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Trifluoressigsäure (60 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Bicarbonatphase wurde dann mit Ammoniumchlorid gesättigt und dann in einen kontinuierlichen Flüssigkeitsextraktor für die Verwendung von Flüssigkeiten, die schwerer als Wasser sind, eingeführt. Das Produkt wurde kontinuierlich über 16 Stunden in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das Mercaptan als ein Öl (4,3 g, 57 %) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-Salz charakterisiert, welches aus Äther hergestellt wurde, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 120-122 °C.
Durch Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-methoxycyclohexyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-hydroxynorbornyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-methoxynorbornyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(l-adamantyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(furyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(5-benzofuryl)gIycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(p-trifluorophenyl)-glycin
• N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(phenyl)glycin 5 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-furfuryl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylmercapto-phenyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(cyclobutyl)glycin N-(3-Mercapto-2,2-dimethylpropanoyl)-N-(3-thienyl)glycin xo N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(l-methyIcycIohexyI)-glycin
N-(3-Benzoylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-thiazolyl)glycin N-(3-Mercapto-3-methylbutanoyl)-N-(2-benzoylthiolyl)glycin N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-tetrahydrothio-15 pyranyl)-glycin
N-(4-Mercapto-2-methylbutanoyl)-N-(l-methylcycIoheptyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(9-fluorenyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-l-(2-thienyl)äthyl-20 glycin
N-(3-Mercapto-2-methyIpropanoyl)-N-(3-tetrahydrothienyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(N-ethylpiperidin-3-yl)-glycin
25 N-(3-Mercapto-2,3-dimethylbutanoyl)-N-(2-chlorocyclo-pentyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2,2-dimethylbutanoyl)-N-(2-hydroxycyclo-pentyl)-glycin
N-(2-Mercaptomethylbutanoyl)-N-2-(l-indol-3-yl-propyl)-30 glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-2-methylen-thienyl-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-thienyl)alanin N-(3-Mercapto-2-methylprouanoyl)-N-(2-pyridyl)alanin 35 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-methylalanin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cycIopropyI)glycin N-(3-AcetyI-2-methylpropanoyl)-N-(cyclobutyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cycIopentyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)glycin 40 N-(3-Acetylthio-2-mehtylpropanoyl)-N-(3,4-methylendioxy-phenyl)glycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(endo-norbornyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(m-fIuorophenyl)glycin N-(3-M ercapto-2-methylpropanoyl)-N-( 1 -methyl exo-nor-45 bornyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclo-pentyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclo-hexyl)glycin
50 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(l,4-äthylendioxy-phenyl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methyIpropanoyI)-N-(cycIoheptyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-äthylthio)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-aminopyridyl)glycin 55 N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(l-isochinolyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-benzonitril)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2-pyrimidyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2-benzimidazolyl)-glycin
60 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(l-methylcyclopropyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-N-(indan-2-yI)glycin N-(3-Mercapto-2-methyIpropanoyl)-N-(l-methylcyclobutyl)-glycin
65 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(l,2,3,4-tetrahydro-naphth-1 -yl) glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(l-methylcyclopentyl)-glycin
15 648549
TABELLE II R5—S—CH2—CH(CHS)—C—N—CH2—CO2H
II I
5 O M
m r5
ids„
exo-Norbornyl ch3co
0,06
Cyclopentyl ch3co
0,16
exo-Norbornyl h
0,11
Cyclopentyl h
0,15
Phenyl ch3co
0,23
Cyclopropyl ch3co
0,13
Cyclobutyl h
0,21
Cyclopropyl h
0,14
2-Indanyl h
0,16
Cycloheptyl h
0,021
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(tetrahydrothiophen-
-1,1 -dioxid-3-yl)gly ein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bewiesen starke Aktivität (für I50 von 0,017 bis 0,030 Mikromol) in der Inhibierung des das Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACEI-Aktivität) bei Prüfung gemäss dem Verfahren, wie es in Science 196, Seiten 441-4 (1977) beschrieben ist. Somit sind diese Verbindungen für die Behandlung von Bluthochdruck sehr geeignet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen ähneln strukturell etwas den Verbindungen, wie sie in den DE-OS'en 2 717 548 und 2 753 824 beschrieben sind. Jedoch besitzen die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen eine ACEI-Aktivität von etwa einem Dreihundertstel der erfindungsgemässen Verbindungen.
In der nachstehenden Tabelle I ist die ACEI-Aktivität von repräsentativen erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt. Der I50-Wert stellt die Menge in Mikromol dar, welche erforderlich ist, um bei der Prüfung unter Anwendung des Vorgehens, wie es in dem oben erwähnten Science-Artikel beschrieben ist, inhibierende Wirkung von 50% zu ergeben.
TABELLE I R5—S—CH2—CH(CH3)—C—N—CH2—CO2H
II I
O M
M
R5
I50
Cyclopropyl
H
0,027
Cyclopentyl
H
0,017
Cyclopentyl
CH3CO
0,044
Cyclohexyl
H
0,029
Cycloheptyl
H
0,031
Cycloheptyl
CH3CO
0,088
exo-Norbornyl
H
0,025
exo-Norbornyl
CHjCO
0,022
H3CS(CH2)3
H
0,055
H3CO(CH2)3
H
0,095
Die erfindungsgemässen Verbindungen bewiesen ebenso starke antihypertensive Wirkung bei oraler Verabreichung an Ratten, welche mit Angiotensin I hypertensiv induziert waren.
In der nachstehenden Tabelle II ist die antihpertensive Wirkung einiger repräsentativer erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt. Der ID50 zeigt die Dosis in mg-Verbin-dung/kg; oral verabreicht, welche erforderlich ist, um eine 50% ige Reduzierung des durch Angiotensin I induzierten Bluthochdrucks zu erzielen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können bei der Behandlung von Bluthochdruck oral oder parenteral verab-30 reicht werden und die Festlegung der exakten zu verabreichenden Menge kann durch das berufsmässige Urteilsvermögen des auf diesem Gebiet tätigen Fachmannes leicht ermittelt werden.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können entweder 35 alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, der gewählten Art der Verabreichung und üblicher pharmazeutischer Praxis bestimmt wird, verabreicht werden. Beispielsweise können sie 40 oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche Trägersubstanzen, wie etwa Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form von Lösungen, welche Farbstoffe und Geschmacksmittel enthalten, verabreicht werden, oder sie können paren-45 teral injiziert werden, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, welche andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten, verwendet werden, so Die geeignetste Dosis der erfindungsgemässen Arzneimittel kann vom Arzt bestimmt werden, wobei diese mit der Form der Verabreichung und der bestimmten gewählten Verbindung und weiterhin mit dem einzelnen, unter Behandlung stehenden Patient variieren wird. Im allgemeinen ist 55 es bevorzugt, die Behandlung mit kleinen Dosen, die im wesentlichen geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung, zu beginnen und die Dosis durch geringe Steigerung zu erhöhen, bis die optimale Wirkung unter den vorliegenden Umständen erreicht wird. Im allgemeinen wird sich 60 zeigen, dass wenn die Verbindung oral verabreicht wird, grössere Mengen des aktiven Wirkstoffes erforderlich sein werden, um die gleiche Wirkung, wie sie bei parenteraler Verabreichung einer kleineren Menge erzielt wird, zu erreichen. Die Verbindungen sind auf die gleiche Weise ein-65 setzbar, wie andere antiallergische Mittel und der Dosiswert liegt in derselben Grössenordnung, wie er im allgemeinen bei diesen anderen Arzneimitteln angewandt wird. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen zwischen
648549
16
10 bis 750 mg pro Tag und höher, obgleich auch mehrere unterschiedliche Dosiseinheiten verabreicht werden können. Besonders geeignet sind Tabletten, die zwischen 10 bis 250 mg des aktiven Wirkstoffes enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung geeigneter Dosisformen für die erfindungsgemässen antiallergischen Verbindungen. Der Einfachheit halber werden die antiallergischen Verbindungen hierin als «aktive Verbindungen» bezeichnet. Es kann natürlich jede der Formulierungen auf die vorher beschriebenen antiallergischen Verbindungen angewandt werden.
Formulierung 1
Bestandteile Menge pro 10000 Tabletten
1. Aktive Verbindung 60 g
2. Lactose, USP 600 g
3. Mikrokristalline Cellulose, NF 134 g 2. Direkt zusammenpressbare Stärke 200 g 5. Magnesiumstearat, USP 6 g
1000 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1, 2, 3 und 4; Passieren durch ein Sieb von 595 um;
B. Zugabe von 5 und Mischen;
C. Pressen in Tabletten von 7,1 mm unter Anwendung einer geeigneten Tablettenpresse, wobei Tabletten mit etwa 10 000 mg erhalten werden.
Formulierung 2
Bestandteile Menge pro 10000 Tabletten
1. Aktive Verbindung 120 g
2. Lactose, USP 870 g
3. Mikrokristalline Cellulose, NF 200 g
4. Direkt zusammenpressbare Stärke 300 g
5. Magnesiumstearat, USP 10 g
1500 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1, 2, 3 und 4; Passieren durch ein Sieb von 595 [im;
B. Zugabe von 5 und Mischen;
C. Pressen in Tabletten von 7,9 mm unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, wobei etwa 10000 Tabletten mit 12 mg erhalten werden.
Formulierung 3
Bestandteile Menge pro 10000 Kapseln
1. Aktive Verbindung 6 g
2. Lactose, USP 193 g
3. Magnesiumstearat, USP 1 g
200 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1 mit einer kleinen Menge von 2; Passieren durch ein Sieb von 420 [im;
B. Mischen der Mischung aus Stufe A mit dem restlichen von 2;
C. Zugabe von 3 und Mischen;
D. Einkapseln der Mischung in zweiteilige harte Gelatinekapseln (Nr. 4), die je 6 mg enthalten.
Formulierung 4
Bestandteile Menge pro 1000 Kapseln
1. Aktive Verbindung 12,0 g
2. Lactose, USP 286,5 g
3. Magnesiumstearat, USP 1,5 g
300,0 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1 mit einer kleinen Menge von 2; Passieren durch ein Sieb von 420 [im;
B. Mischen der Mischung aus Stufe A mit dem restlichen von 2;
C. Zugabe von 3 und Mischen;
D. Einkapseln der Mischung in 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln (Nr. 3), die jeweils 12 mg enthalten.
Formulierung 5
Bestandteile
Menge pro 1000 ml
1.
Aktive Verbindung
1,2 g
1
Natriumbenzoat, USP
1,0 g
3.
Saccharin-Natrium, NF
0,5 g
4.
Glycerin
50,0 ml
5.
Sorbitlösung 70% USP
100,0 ml
6.
Zucker, granuliert
500,0 g
7.
FD & C Gelb Nr. 6
0,1 g
8.
Künstliches Kirschenaroma
0,5 ml
9.
Wasser, gereinigt, USP,
zur Auffüllung auf
1000,0 ml
Diese Zusammensetzung enthält 6,0 mg der aktiven Verbindung pro 5 ml des Sirups.
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in etwa 300 ml von 9 unten Rühren;
B. Weiterürhren und Lösen von 2, 3 und 6 in dem Ansatz;
C. Zugabe von 4 und 5 und Mischen bis der Ansatz homogen ist;
D. Lösen von 7 in etwa 10 ml von 9 in einem getrennten Behälter und Zugabe dieser Lösung in die Ansatzmischung;
E. Zugabe von 8 und Auffüllen des Ansatzes mit 9 auf das Endvolumen;
F. Mischen bis der Ansatz homogen ist;
G. Filtrieren durch eine geeignete Filterpresse.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formulierung 6
17
Formulierung 7
648549
Bestandteile Menge pro 1000 ml
1.
Aktive Verbindung
2,4
g
2.
Sorbitlösung 70%, USP
80,0
g
3.
Glycerin, USP
20,0
g
4.
Methylparaben, USP
1,5
g
5.
Propylparaben, USP
0,5
g
6.
Natriumeitrat (Dihydrat), USP
5,0
g
7.
Zucker, granuliert
150,0
g
8.
FD & C Rot, Nr. 4
0,1
g
9.
Künstliches Kirschenaroma
4,0
mg
10.
Wasser, gereinigt, USP,
zur Auffüllung auf
1000,0
ml
Diese Zusammensetzung enthält 12,0 mg der aktiven Verbindung pro 5 ml des Sirups.
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in etwa 500 ml von 10 unter Rühren;
B. Weiterrühren und Lösen von 6 und 7;
C. Zugabe von 2 und 3 und Mischen, bis der Ansatz homogen ist;
D. Lösen von 4 und 5 in etwa 100 ml von 10 (80°C heiss) in einem getrennten Behälter; Zugabe zu dem Ansatz;
E. Getrennte Herstellung einer Lösung von 8 in etwa 10 ml von 10, Zugabe zu dem Ansatz und Mischen;
F. Zugabe von 9 zu dem Ansatz und Auffüllen mit 10 auf das Endvolumen; Mischen, bis der Ansatz homogen ist;
G. Filtrieren durch eine geeignete Filterpresse.
Bestandteile Gewichts-%
5
1. Aktive Verbindung
2,0
2. Alkohol, USP
34,0
3. Propellant 12
64,0
10
100,0
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in 2 und Kühlen auf etwa 0°C;
B. Zugabe von gekühltem 3 in die Lösung aus Stufe A; 15 C. Einfüllen einer geeigneten Menge in einen mit Masseinheiten versehenen Aerosol-Behälter.
Formulierung 8
Gewichts-%
1. Aktive Verbindung" 1,0
2. Alkohol, USP 19,0 25 3. Propellant 12 30,0
4. Propellant 114 50,0
100,0
30 Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in 2;
B. Einfüllen einer geeigneten Menge der Lösung aus Stufe A zusammen mit einer Mischung aus 3 und 4 in einen mit Masseinheiten versehenen Aerosol-Behälter.
Bestandteile v

Claims (18)

  1. 648549
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    l1
    ■ CC),
    R,
    oder
    (b) eine Mercaptoverbindung der Formel R5SH mit einer Halogenverbindung der Formel III
    R-,
    I I
    M
    r
    [I] Halogen___ (C)
    I
    O
    Hydroxyalkyl oder das Radikal R,
    1
    lice)
    R-
    n
    0
  2. .n.
    I
    M
    II
    r4 0
    bedeutet, wobei Rj, R2, R3, R4, n, M und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
    und deren Salze.
  3. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ru R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff oder Nie-deralkyl bedeuten und n vorzugsweise die Bedeutung 1 hat, sowie Y vorzugsweise Hydroxy bedeutet.
  4. 3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, Rs, R4 und R5 Wasserstoff und R2 Nie-deralkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
  5. 4. Verbindung nach Patentansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Alkanoyl, zum Beispiel Acetyl, bedeutet.
  6. 5. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass M Cyclopropyl, Cyclopentyl, exo-Norbornyl, Cyclobutyl oder Cycloheptyl bedeutet.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, definiert in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) eine Mercaptoverbindung der Formel R5SH mit einem Acrylamid der Formel II
    1 1
    I I
    R,
  8. ,C.
    II
    0
    I I
    M
    R,
  9. .C.
    II
    0
  10. .N.
    I
    M
    R,
    f
    [III]
    worin
    R1? R2, Rs und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenylalkyl und Cyclialkyl bedeuten und gleich oder verschieden voneinander sein können;
    n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5 ist;
    M Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe, Arylalkyl, Heterocyclylalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl,Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylamino-alkyl bedeuten, wobei die cyclischen und heterocycli-schen Gruppen substituiert sein können;
    Y Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkanoylamino, Aryloxy, Aminoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Hydroxyalkoxy bedeutet, und
    R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Cyano, Ar-alkyl, Alkanoyl, Arylalkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hy-droxyalkanoyl, Aminoalkanoyl, Amidino, Carbalkoxy oder ZS oder ZSC bedeutet, wobei Z Wasserstoff, Alkyl,
    10
    in welchen R„ R,, R,
    R4, Rs, M, n und Y die in Patentan-
    •1J av3> xv4j sprach 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte aus (a) oder (b) gegebenenfalls weiter zu Säure- oder Basensalzen umgesetzt werden. 15 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, definiert in Patentanspruch 1, in welcher Formel n = 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel IV
    20
    25
    r53.
    Î_1 H
    [IV]
    r9 0
    M
    mit einer Halogenverbindung der Formel V
    30
    35
    R,
    Halogen—— C C- Y
    I II
    [V]
    r4 0
    in welchen R1; R2, R3, R4, R5, M und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die er-4o haltenen Verbindungen gegebenenfalls weiter zu Säure- oder Basensalzen umgesetzt werden.
  11. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, definiert in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituier-45 tes Aminosäurederivat der Formel VI
    R,
    50
  12. m.
    •NH.
    .CO«
    [VI]
  13. R.
    55 mit einer Carbonsäure der Formel VII
    60
    Rr
    [II]
    I1
    co
    I
  14. R.
    0
    II
    n
    0H
    [VII]
    65
    ir welchen Rt, R2, R3, R4, R5, M und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon, wobei Rj, R2, Rs, R4, R5> M, n und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltenen
    3
    648 549
    Verbindungen gegebenenfalls weiter zu Säure- oder Basensalzen umgesetzt werden.
  15. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminosäurederivat die Formel VIII
    M NH C COOR
    r [vini aufweist, worin R ein Alkylrest ist und mit der Verbindung der Formel IX
    Acetyl S (C) ÇOOH
    umgesetzt wird, wobei Rv R2, R3, R4, M und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben und die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.
  16. 10. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt werden.
  17. 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach Patentanspruch 1.
  18. 12. Arzneimittel nach Patentanspruch 11, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach einem der Patentansprüche 2 bis 5.
CH5354/80A 1979-07-13 1980-07-11 Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel. CH648549A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/057,175 US4256761A (en) 1979-07-13 1979-07-13 Antihypertensive amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH648549A5 true CH648549A5 (de) 1985-03-29

Family

ID=22008963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH5354/80A CH648549A5 (de) 1979-07-13 1980-07-11 Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4256761A (de)
JP (1) JPS5618953A (de)
AU (1) AU538583B2 (de)
BE (1) BE884300A (de)
CA (1) CA1175848A (de)
CH (1) CH648549A5 (de)
DE (1) DE3025856A1 (de)
DK (1) DK299880A (de)
ES (1) ES494165A0 (de)
FI (1) FI802151A7 (de)
FR (1) FR2460924A1 (de)
GB (1) GB2054586B (de)
IE (1) IE50261B1 (de)
IL (1) IL60510A (de)
IT (1) IT1132189B (de)
LU (1) LU82613A1 (de)
NL (1) NL8004021A (de)
NO (1) NO150558C (de)
NZ (1) NZ194315A (de)
SE (1) SE454440B (de)
ZA (1) ZA804099B (de)
ZW (1) ZW15380A1 (de)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4549992A (en) * 1979-07-13 1985-10-29 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive amides
US4507312A (en) * 1979-07-13 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4548928A (en) * 1979-07-13 1985-10-22 Usv Pharmaceutical Co. Antihypertensive amides
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
IT1134457B (it) * 1980-11-26 1986-08-13 Real Sas Di Alberto Reiner Derivato dell'alfa-mercapto propionilglicina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
AU556932B2 (en) * 1981-03-30 1986-11-27 Usv Pharmaceutical Corp. Dipetide with heterocyclic groiup
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4831184A (en) * 1981-03-30 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4507316A (en) * 1981-06-01 1985-03-26 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
US4839367A (en) * 1981-06-01 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amide compounds
US4619944A (en) * 1981-06-01 1986-10-28 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
JPS58188847A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
IL69228A0 (en) * 1982-07-21 1983-11-30 Usv Pharma Corp Compounds having diuretic activity and angiotensin converting inhibitory activity,methods of the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
IT1190987B (it) * 1982-09-07 1988-02-24 Pharma Edmond Srl Tioesteri dell'acido acetilsalicilico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li conttengono
DE3331874A1 (de) * 1982-09-13 1984-04-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue thiophenderivate
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
US4587234A (en) * 1982-11-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4642315A (en) * 1982-11-18 1987-02-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
IT1191109B (it) * 1982-12-03 1988-02-24 Simes Derivati di acidi aminopiridincarbossilici,loro metodo di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4456595A (en) * 1982-12-06 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
IT1199994B (it) * 1983-04-11 1989-01-05 Lancet Ind Farmaceutica S R L Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico ad attivita'terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4585793A (en) * 1983-05-09 1986-04-29 Georgia Tech Research Institute Thioester inhibitors of serine proteases
JPS6049361A (ja) * 1983-08-29 1985-03-18 Canon Inc 電子写真装置
US4576941A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4696939A (en) * 1984-02-29 1987-09-29 Usv Pharmaceutical Corporation Benzothiadiazole compounds for treating hypertension
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5187290A (en) * 1985-03-22 1993-02-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
EP0566157A1 (de) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Hemmer der neutralen Metalloendopeptidase zur Behandlung von Hypertension
EP0254032A3 (de) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Hemmer der neutralen Metallendopeptidase zur Behandlung von Hypertension
EP0284510A3 (de) * 1987-03-24 1990-08-22 Asahi Breweries, Ltd. N-[N-alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexylpropyl)-L-lysyl]-N-cyclopentylglycin als antihypertensives Mittel
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3856166T2 (de) * 1987-09-29 1998-08-06 Banyu Pharma Co Ltd N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
US5202340A (en) * 1988-05-06 1993-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
AU7168091A (en) * 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5232920A (en) * 1990-12-21 1993-08-03 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)amides
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869492A (en) * 1970-12-09 1975-03-04 Aldrich Chem Co Inc Di-substituted beta-phenethylcarbamic acid esters
JPS591259B2 (ja) * 1976-01-24 1984-01-11 参天製薬株式会社 Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
JPS5912119B2 (ja) * 1977-10-29 1984-03-21 参天製薬株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法
US4287203A (en) * 1980-04-23 1981-09-01 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194315A (en) 1984-12-14
GB2054586A (en) 1981-02-18
IT1132189B (it) 1986-06-25
ES8106139A1 (es) 1981-08-01
US4256761A (en) 1981-03-17
NO802073L (no) 1981-01-14
SE8005128L (sv) 1981-01-14
FR2460924A1 (fr) 1981-01-30
NO150558B (no) 1984-07-30
NL8004021A (nl) 1981-01-15
DE3025856A1 (de) 1981-01-29
FI802151A7 (fi) 1981-01-01
JPS5618953A (en) 1981-02-23
ES494165A0 (es) 1981-08-01
NO150558C (no) 1984-11-07
ZW15380A1 (en) 1980-10-01
IE50261B1 (en) 1986-03-19
AU538583B2 (en) 1984-08-23
IE801442L (en) 1981-01-13
IT8023402A0 (it) 1980-07-11
GB2054586B (en) 1983-11-09
IL60510A (en) 1986-11-30
DK299880A (da) 1981-01-14
CA1175848A (en) 1984-10-09
ZA804099B (en) 1981-06-24
SE454440B (sv) 1988-05-02
IL60510A0 (en) 1980-09-16
FR2460924B1 (de) 1984-08-03
BE884300A (fr) 1981-01-14
US4256761B1 (de) 1984-10-09
LU82613A1 (fr) 1981-02-02
AU6028480A (en) 1981-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH648549A5 (de) Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel.
DE3885889T2 (de) (r)5-pentylamino-5-oxopentanesäure-derivate mit anticholecystokininwirkung.
DD201887A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-carboxyalkanoylindolin-2-carbonsaeuren
DD146600A5 (de) Verfahren zur herstellung von n hoch 2-arylsulfonyl-l-argininamiden und der pharmazeutisch annehmbaren salze
DE3125744A1 (de) Mercaptoacylderivate von 4-substituierten prolinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hochdruck
DD201783A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten zweibasischen iminosaeuren
DE3332633A1 (de) Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
DE3542567A1 (de) Aminosaeure-ester und amide
EP0003056B1 (de) N-substituierte omega-Aminoalkanoyl-omega-aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD236522A5 (de) Verfahren zur herstellung medizinisch wertvoller verbindungen und zwischenverbindungen
DE2951200A1 (de) Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck
DE69628360T2 (de) Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP
EP0028765A1 (de) Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen
DE69201368T2 (de) 1-(Alkoxybenzyl)piperazineamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0552462A1 (de) Thiadiazincarbonsäureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0349609B1 (de) Aminosäureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE69826881T2 (de) Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain
DE2727342A1 (de) Troponyl-oxalamidsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0086453B1 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3222779C2 (de)
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
DD206553A5 (de) Verfahren zur herstellung von tripeptiden
DE3034005C2 (de) Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3432307A1 (de) Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2559928C2 (de) N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased