DD201783A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten zweibasischen iminosaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel, in der der Ring A gesaetigt und n = 0 oder 1 ist bzw. der Ring A ein Benzolring und n = 1 ist, R tief 1 eine niedereAlkylgruppe darstellt, die eine Aminogruppe tragen kann, R tief 2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R tief 3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, Mono- oder Dicylcloalkyl-alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt, die hoechstens indgesamt 9 Kohlenstoffatome haben kann oder eine substituierte Alkylgruppe ist, sowie ihrer Salze. Diese Verbindungen werden als Arzneimittel verwendet.
Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten zweibasischen Iminosäuren
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung neuartiger substituierter zweibasischer Iminosäuren, genauer der substituierten' Azabicycloalkandicarbosylsäuren mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von substituierten zweibasischen Iminosäuren bekannt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten' Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Her-
2337 9 4 1 -2- 25.2.1982
AP C 07 D/233 794/1 (59 847/11)
stellung aufzufinden·
Erfindunggeinäß werden. Verbindungen der allgemeinen Formel
GOOH
CO-CH- (CH5),, -M-CH-R3 (I)
CH - w"2'q
R- COOR,-
hergestellt, in der :
der Ring A gesättigt und η = 0 oder 1, oder in der der Ring A ein Benzolring und η = 1 ist,
R.J eine niedere Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Aminogruppe tragen kann, darstellt f
Ro ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ro eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Mono- oder Di-cycloalkyl-alkyl- oder Phenyl-alkyl-Gruppe mit insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit folgender Formel darstellt:
2337 9 4 1 -3
- (0H2)p - Y - CH
mit E4 = H, niederes Alkyl (O1 bis C^) oder Cycloalkyl (von C^ bis Cg)
Ec = H, niederes Alkyl (C^ bis C^), Cycloalkyl (C, bis Cg) oder Alkosycarbonyl,
Y=S oder -Έ - Q, wobei Q = H, Acetyl oder Benzyloxycarbonyl und
ρ = 1 oder 2 und
q = 0 oder 1«,
Die Verbindungen der Erfindung enthalten mindestens eine Carbo:xy-Gruppe und zwei in dem Fall, wo Ep = H ist und wenigstens eine salzbildende Amino-Gruppe und zwei, wenn Y=NH oder E1=IIH2SLLk ist«, Die Erfindung bezieht sich also auch auf die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base gewonnen werden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), die mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organische^ Säure gewonnen werden·
233794 1
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten wenigstens 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Je nach Stellung der Substifeuenten und dem Hydrierungsgrad sind 3 bis 6 AsymmetrieZentren vorhanden. Die razemischen Verbindungen können auf bekannte Weise in ihre Diastereoisomer- oder Epimer-Gemische oder in ihre Enantiomere getrennt werden. Diese verschiedenen Isomere sind ebenso wie die razemischen Verbindungen Bestandteil der Erfindung,
Die Erfindung umfaßt insbesondere die Derivate des Perhydroindols (Formel I? A ist gesättigt und η = 0), die der allgemeinen-Formel:
COOH
(I1)
CO-CH-NH-CH-I
I I
R1 COOR2
entsprechen, in der die Symbole R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (I), in ihrer razemischen Form oder in Form von optischen Isomeren sowie ihre Salze, die mit therapeutisch verträglichen Säuren oder Basen gewonnen werden.
Außerdem werden die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (I1) entsprechen, in der R^ eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe von C-, bis Cg, eine Cycloalkyl- -alkyl-n-Gruppe von G1, bis Cg oder eine substituierte Alkyl-
233794 1
gruppe -OH2 -S-GHR^Sc mit S^ = H oder Alkyl und E5 = Alcoixycarbonyl ist, wobei die Alkyl- und Alkosy-G-ruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen haben. Darüberhinaus kann R^j zweckmäßigerweise ein Methyl-Radikal sein·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen pharniakologisch interessante Eigenschaften. Sie üben vor allem eine hemmende Wirkung auf bestimmte Enzyme wie die Carboxypolypeptidasen, die Enkephalinasen oder die Kininase II aus. Sie hemmen vor allem die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Öktapeptid Angiotensin II, das in einigen Fällen für die arterielle Hypertonie verantwortlich ist, indem sie auf das Umwandlungsenzym einwirken·
Die Anwendung dieser Verbindungen in der Heilbehandlung gestattet folglich, die Aktivität dieser für die krankhafte Blutdruckerhöhung oder die Herzinsuffizienz verantwortlichen Enzyme zu reduzieren oder sogar zu unterbinden. Die Wirkung auf die Kininase II ruft die Zunahme des zirkulierenden Bradykinins und auch auf diesem Weg die Verringerung des arteriellen Blutdrucks hervor»
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die pharmazeutischen Mischungen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Base oder Säure in Verbindung mit einem tragen, nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Arzneiaufnahmestoff enthalten·
233794 1
Im Hinblick auf ihre Anwendung in der Therapie, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze in pharmazeutischen formen angeboten, die sich für die intravenöse oder perorale Verabreichung eignen. Die erfindungsgemäßen Mischungen enthalten neben dem Wirkstoff ein oder mehrere träge Bindemittel, nicht toxische Exzipienten, die sich für die pharmazeutische Verwendung eignen, und/oder ein Bindemittel, einen aromatischen Stoff, ein Zerfallsmittel, ein süßendes Mittel, ein Schmiermittel oder auch ein für die intravenöse Verabreichung geeignetes flüssiges Vehikel.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem einen anderen Wirkstoff mit synergetischer oder ergänzender Wirkung enthalten·
Unter diesen letzteren Wirkstoffen sind ein Diuretikum und vor allem ein Saliuretikum wie ein Thiazid, ein Dihydrothiazid, ein Chlorsulfamid, eine Dihydrobenzofuran- -2-carboxylsäure oder ein Derivat der Phenoxyessigsäure zu nennen, Beispiele derartiger Verbindungen sind das N-(3«-0hloro-4!-sulfamyl-benzamido)-2-methylindolin, die Ethacrynsäure, das Furosemid.
Man könnte auch d, -adrenolytische Substanzen wie Prazosin oder jeden anderen Antihypertensoren hinzufügen.
Die zweckmäßige Dosierung kann je nach Alter, Gewicht des Patienten, der Schwere der therapeutischen Indikation sowie Verabreichungsart stark variieren. Die bevorzugte
233734 1 -τ
Verabreichungsart ist die persorale, doch auch die intravenöse Verabreichung eignet sich durchaus für die Behandlung der Hypertension. Allgemein staffelt sich die Einzeldosierung vorzugsweise zwischen 5 und 100 Eng,
Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel I, nach dem ein Alkylester der Azabicycloalkan-dicarboxylsäure der allgemeinen Formel II:
GOR«
in der die Bedeutung der Symbole A, n, q. die vorher genannte bleibtj
in der R1,, ein niederes Alkylradikal oder ein Amino-alkyl- -radikal darstellt, dessen Amino-Funktion durch die üblichen Radikale wie Benzylosy-carbonyl oder Terbutoxycarbonyl geschützt wirdj und in der R1 ein niederes Hydroxy- oder Alkoxy-Radikal darstellt, einer reduktiven Alkylierungsreaktion durch eine Verbindung der allgemeinen Formel III unterzogen wird:
(Ill) COOR2
233794 1 -*
in der die Definition der Substituenten Ep 3 gleiche wie oben bleibt;,
um ein Amin der allgemeinen Formel IY zu erhalten:
-CO - Ef
(IV)
- CE - (OH2) - HH - CH - So E'^ COOE2
in der R1 und E'^ die oben für die Formel II angegebene Bedeutung haben und die Symbole E2, E-, A, η und q die vorher angegebenen Bedeutungen behalten, Verfahren, demzufolge nach reduktiver Alkylierung die gewonnene Zwischenverbindung gegebenenfalls den üblichen Schutzaufhebungsverfahren wie vollständige oder teilweise Verseifung und/oder Hydrogenolyse unterzogen wird und somit in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden beschrieben oder können nach der europäischen Patentanmeldung, die unter der Hr. 0031741 veröffentlicht wurde, synthetisiert werden. Die oben erwähnte reduktive Alkylierung greift auf das von E,F, BOECH, M.D. BEENSTEIH und H. DUPOH DURSf, JACS 93, 2897 (1971) beschriebene Verfahren zurück. Die Seaktion wird vorzugsweise in alkoholischem Medium und in Gegenwart eines neutralen Wasserentzugsverfahrens und eines anorganischen oder organischen Cyano-borhydrids vollzogen. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung,
23 3 7 9 4 I -3- 25.2.1982
AP C 07 D/233 794/1 (59 847/11)
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
\ß (Carboxy-1-ethyl) (S) alanylj-2 (S) carboxy-3-tetrahydro-1,2 j 3 s 4-isochinolin,
Stadium A
Tetrahydroisochinolin (linksdrehend)-3-carboxylsäure,,
In einen Dreihalskolben, über dem sich ein Kühler befindet, v/erden 15 g (S) ß-Phenylalanin, dann 34 ml einer 40%igen Formollösung und 105 ml konzentrierter Salzsäure gegeben»
Es wird 30 min im kochenden Wasserbad erhitzt. Man erhält auf diese Weise eine klare Lösung, man läßt das Reaktionsmedium wieder Umgebungstemperatur erreichen und setzt nun 15 &1 Pormol und 30 ml konzentrierter Salzsäure zu· Danach wird 3 Stunden unter Rückfluß des Lösungsmittels erhitzt. Man läßt das Ganze abkühlen und trennt den liederschlag durch Filtration ab„ Nach dem Zentrifugieren nimmt man ihn wieder in 200 ml kochendem Wasser und 400 ml heißem Ethanol aufβ Die Lösungen werden vereinigt und durch Zugabe von 10%igem Ammoniak neutralisiert·
Die kristalline Tetrahydroisochinolin-3-carboxyl-säure» Man läßt das kristalline Gemisch eine Nacht im Kühlschrank ruhen und trennt dann den Niederschlag ab, der zentrifugiert und mit Ethanol gewaschen wird. Man gewinnt somit 17,3 g Rohprodukt, Das Produkt wird im Phosphorvakuum getrocknet.
233794 1
| σ | % | H | % | H | % | |
| Errechnet | 67, | 78 | 6, | 26 | 7, | 90 |
| Gefunden. | 66, | 87 | 6, | 20 | 7, | 96 |
2 + Bande bei 2800 - 2400 cm""1 000" Carbony!bande bei 1630 cm."1
OC1J = - 108° (c = 2,2 NaOH normal)
StadiumJ3 *
Tetrahydro-1,2,2,4-isochinolin (S)-3-methyl-carboxylat-
-chlorhydrat
In einen Dreihalskolben werden nacheinander 5 g Tetrahydroisochinolin-3-carboxylsaure und 30 ml Methanol
gegeben. Dieser Suspension werden durch Zugießen 6 g Thionylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur nicht O, + 5° überschreiten darf. Das Zugeben dauert ungefähr 10 Minuten· Nach beendeter Zugabe wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wird 1 und eine halbe Stunde unter Rückfluß des Lösungsmittels gekocht. Nachdem sich das Gemisch vollständig aufgelöst hat, wird das Erhitzen eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der
233794 1
-41-
Sückstand wird dreimal in Methanol aufgenommen und danach getrocknet· Man erhält schließlich 8 g farblose Kristalle, die durch Reiben mit Ether gereinigt werden. Die Kristalle werden durch Filtration getrennt, zentrifugiert, mit Ither gewaschen und getrocknet. Man erhält somit 6,4 g Tetrahydroisochinolin-3-methyl-carboxylat-chlorhydrat·
| O | 03 | H | 20 | C Έ | 15 | Cl | % | |
| Errechnet | 58, | 79 | 6, | 46 | 6, | 38 | 15, | 57 |
| Gefunden | 57, | 6, | 6, | 15, | 67 | |||
Carbonylbande bei 1735 cm ES2~Bande bei 2800 - 2400 cm"'1
Stadiu£tt_C
Terbutosycarbonyl (S) alanyl - 2 (S) methoxycarbonyl-
~3-tetrahydro-1,2,3? 4-isochinolin.
6,01 g (0,0264 Mol) des im vorhergehenden Stadium hergestellten Chlorhydrats werden in 50 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird bei pH 11 durch HH^OH alkalisiert, dann wird mit zweimal 50 ml Schwefelether extrahiert. Beide vereinigten Btherlösungen werden über Kalzium-
I J ό I 3 A 1
sulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Der restliche Amino-ester (5,04 g) wird in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst, und diese Lösung wird einer gerührten Lösung von 5 S (0,0264 Mol) Terbutycarbonyl (S) alanin in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt, die auf 0, +5° C abgekühlt wurde· Der gewonnenen Lösung werden nacheinander 3»6 g (0,02 Mol) in 40 ml Dimethylformamid gelöstes Hydrosy-1-benztriaso und dann 5»45 g (0,0264 Mol) in 30 ml Chloroform gelöstes Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt.
Die Reaktionsmasse wird 18 h lang unter Wiederanstieg auf Umgebungstemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexyl-harnstoff wird abfiltriert, und das unter einem Druck von 0,1 mm Hg zur Trockne eingedampfte Piltrat hinterläßt einen Rückstand, der in 50 ml Ethylacetat wiedei^aufgelöst und erneut filtriert wird, um ein zweites Mal Dicyclohexylharnstoff abzutrennen. Das Filtrat wird nacheinander mit 80 ml wäßriger, gesättigter NaCl-Lösung, mit zweimal 40 ml wäßriger 10 %iger Zitronensäurelösung, erneut mit 80 ml wäßriger, gesättigter NaCl-Lösung, mit zweimal 40 ml wäßriger gesättigter C0J3Na-Lösung, schließlich mit NaGl in bis zur Neutralität gesättigter wäßriger Lösung gewaschen.
Die organische Phase wird über SO^Ca getrocknet, gefiltert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt· Der Verdampf ungsrückst and ist das erwartete Produkt:
Gewicht : 9,1 g (95 %) Schmelzpunkt : 98 - 100° (Kofier)
2337
| σ | H | Ή % | |
| Errechnet | 62,97 | 7,23 | 7,73 |
| Gefunden | 63,15 | 7,05 | 7,97 |
§tadium_D
ÖDerbutoxycarbonyl (S) alanyl-2- (S) carboxy-3-tetrahydro-
-1,2,3,4~isochinolin·
1*4-5 S (0,004 Mol) der im vorhergehenden Stadium hergestellten Verbindung werden in 20 ml Methanol aufgelöst, und der gewonnenen Lösung werden 4,4 ml (0,004 Mol) wäßrige normale Sodalösung zugesetzt.
Man beläßt die Lösung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur« Das Methanol wird unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe abgedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Nach Extraktion der unverseifbaren Komponenten durch Ethylazetat wird die wäßrige Phase durch 4,4 ml n-HCl-Lösung gesäuert. Der gebildete niederschlag wird durch zweimal 20 ml Ethylacetat extrahiert, das über S(KCa getrocknet wird, abfiltriert und eingedampft. Der gewonnene Rückstand ist das gewünschte Produkt:
Gewichtϊ 1,3 g (93 %) Analyse G^gH^l^ 0,-
233794 1
| C | H | Έ % | |
| Errechnet | 62,05 | 6,94 | 8,04 |
| Gefunden | 61,54 | 6,93 | 7,78 |
§tadium_S
(S) Alanyl-2 (S) carboxy~3-tetrahydro-1,2,3,4-isochinolin
1j1 S (0,00316 Mol) des im vorhergehenden Stadium hergestellten Derivats werden bei + 5° C tnit 4,5 ml Trifluoressigsäure vor Feuchtigkeit geschützt gerührt·
Die gewonnene Lösung wird bei 0,1 mm. Hg zur Trockne eingeengt. Der hygroskopische kristalline Verdampfungsrückstand ist das gewünschte Produkt in Form von Irifluoracetat, das durch 0,5 Mol Trifluoressigsäure solvatisiert wird,
Ausbeute: 1,3 g (98 %)
| Analyse | C3 | 2. H35 ' | 9 | N4 | |
| 0% | H | \% | Έ | % | |
| Errechnet | 45,83 | 4, | 21 | 6, | 68 |
| Gefunden | 45,99 | 4, | 62 | 6, |
0,7 g (0,0019 Mol) des vorhergehenden Trifluoracetats werden in 0,45 g (94 %) entsprechende freie Aminosäure umgewandelt, indem es über 50 g sulfoniertes Harz (Dprex 50 W χ 8 H+) geleitet und dann mit 500 ml 1 normaler Ammoniaklösung eluiert wirde
L O %> I
Sc Same lap unkt: 170° 0 unter Zersetzung
Stadium!?
[Ή (Carbosyl-i-ethyl) (S) alanyl] -2 (S) carbosy-3-
0,849 s (0,034 Mol) (S) Alanyl-2-oarbosy.-3-tetrahydro^ -1,2,3,4·-isochinolin werden in Gegenwart von 1,9 g (0,0216 Mol) Brenztraubensäure bei 25° 0 in 22 ml 1 normaler Sodalösung und 50 ml Pufferlösung pH 7 gelöst, die aus einer Lösung entnommen werden, die ausgehend von 50 ml 0,1 molarer Mononatriumphosphatlösung und 29,1 ml zehntelnormaler Sodalösung hergestellt wird. 0,45 g (0,0072 Mol) Eatrium-cyanoborhydrid werden in einer einmaligen Gabe zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man 22 h bei Umgebungstemperatur stehen.
Das überschüssige Katrium-cyanoborhydrid wird durch Zusetzen von 6 ml konzentrierter Salzsäure zersetzt. Die gewonnene'lösung wird über ein Ionenaustauscherharz (Dowex 50 H+) geleitet. Bach Eluieren des Harzes mit destilliertem Wasser bis zur Abwesenheit von Chlorionen wird das am Harz fixierte Itodukt durch Eluieren mit 1 1 wäßriger 1 normaler Ammoniaklösung ausgewaschen. Die ammoniakhaltige Lösung wird unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingeengt· Der Verdampfungsrückstand ist das Monoammoniumsalz des gesuchten Produktes.
Ausbeute; 0,8 g (69,7 %)
| Analyse | % | C16H23 I | N | % | |
| σ | ,96 | Έ% | 12, | 95 | |
| Errechnet | 56 | ,79 | 6,64 | 12, | 70 |
| Gefunden | 57 | 6,69 | |||
f(Carbosyl-1-ethylamino)-3 [(ES) me thyl-2-propanylj j -2
(S) carboxy-3-tetrahydro-i,2,3>4-isochinolin·
Hergestellt wie im Beispiel 1 (Stadium 0) ausgehend von Terbutoxycarbonylamino-3- (ES) methyl-2-propan^säure und (S) Methosycarbonyl-3-tetrahydro-/l,2,3»4-isocIiinolin·
Das gewonnene ^Terbutoxycarbonylataino^- (ES) methyI- ~2-propanylj-2 CS)-methO3ycarbo2q7l-3-fcetrahydro-1,2,3,4- -isochinolin wird durch wäßrige Soda unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 (Stadium D) verseift.
Das gewonnene [Terbutoxycarbonylaßiino--3 (ES) methyl- -2-propanyl| -*2 (S) carbo2cy-3-tetrahydro-1,2,3>4-isochinolii wird nach der Methode des Beispiels Λ (Stadium E) mit Trifluoressigsäure behandelt, was das ^Amino-3 (ES) methyl· -2-propanylj -2 (S) carboxy-3-tetrahydro-1,2,3»4-isochinolintrifluoracetat liefert, das durch Auflösung im Überschuß von n-HGl zu Chlorhydrat umgewandelt und zur Trockne eingeengt wird·
Analyse G^ H^ Gl N2 O3
Ö O I Ό <4
| σ | H | 9,38 | σι % | |
| Errechnet | 56,28 | 6,41 | 9,04 | 11,87 |
| Gefunden | 56,44 | 6,59 | 8,97 | 11,94 |
| 56,94 | 6,62 | 11,87 | ||
1,3 g (0,005 Mol) des im vorhergehenden Stadium gewonnenen f(ES) Methyl-2-amino-3-propanyl]-2 (S) carboxy- -3-tetrahydro-3 1,2,3,4-isochinolin werden in 20 ml Methanol gelöst, das 0,009 Mol HCl und 0,515 g 94 %iger (0,0055 Mol) Brenztraubensäure enthält, ^ie Lösung wird bei 0,5 Bar in Gegenwart von 1 g 10 %iger Palladium-Kohle hydriert· Ungefähr die Hälfte der theoretischen Wasserstoff menge wird in 1 Stunde absorbiert. Die Suspension wird filtriert, dem Piltrat werden 0,515 S Brenztraubensäure zugesetzt, dann wird durch triethylamin auf pH 7 - 7»2 neutralisiert. Nach Zugabe von 1 g 10 %iger Palladium-Kohle wird die Suspension erneut bei 0,5 Bar hydriert bis das primäre Ausgangsamin verschwindet, das durch 0·0»Μ kontrolliert wird, indem dieses Amin durch Uinhydrin nachgewiesen wird.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das konzentrierte Piltrat wird in 25 ml Wasser aufgelöst und über 125 ml Ionenaustauscherharz (Dowex 50H) geleitet. Das am Harz fixierte Produkt wird durch 500 ml wäßrige normale Ammoniaklösung, dann mit 260 ml destilliertem Wasser eluiert· Die vereinigten Eluate werden zur Trockne eingedampft, Der Verdampfungsrückstand ist das gesuchte Produkt in Form von Mono-ammoniumsalz · '" '
ι ά ό ι a 4 ι
• ο
Gewicht: 0,6 g
Analyse Q^ Hg1- H- O1-
0% H% IT
Errechnet 58,11 7,17 11,
Gefunden 58,91 6,93 11,96
ΓU- £(ES) carboxy-1 -ethyl)J (S) alanylJ-i-carboxy-2- -perhydroindo1
Stadiam A
(ES)- Oarboxy-2-indolin
31,5 S dieses Indolins (86 %) werden gewonnen, indem ^3 S- (0,224 Mol) von entsprechendem nach E.H. GOEEI m.a. (J. Amer. Cheoi. Soc. 1970 ^2, S. 2476) hergestelltem Bthylester in 250 ml normaler Sodalösung und 150 ml Ethanol 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur verseift werden.
Die hydroalkoholische Lösung wird auf 1/2 eingeengt, durch 25 ml 10 η-Salzsäure neutralisiert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Eohsäure wird durch Passieren einer Ionenaustauscherharzsäule (Dowex 50 W χ 8 H+) und Eluieren durch
233794 1
wäßrige 2 η Ammoniaklösung gereinigt. Das gewonnene Ammoniumsalz wird in der Mindestmenge Wasser gelöst, und die ausgefällte Säure hat die theoretische Menge HGl. Sie wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet.
Analyse (des Ammoniumsalzes)
| G | % | 6, | I | N | % | |
| Errechnet | 59 | ,99 | 6, | 71 | 15, | 54 |
| Gefunden | 60 | ,22 | 6, | 71 | 15, | 06 |
| 59 | ,93 | 71 | 15, | 29 | ||
Städium_B
(S) Garboxy-2-indolin
60,5 g (0,37 ml) des im Stadium A hergestellten (DL) Carbo2y-2-indolins werden einer Lösung von 44,9 g (0,37 Mol) (+)<*! Me thyl-benzylamin in 400 ml wasserfreiem Ethanol zugesetzt. Der gewonnene Niederschlag wird zentrifugiert und in 350 ml wasserfreiem Isopropanol unter Rückfluß digeriert» Nach Abkühlung wird die Suspension abfiltriert, der Niederschlag wird mit etwas Isopropanol gewaschen und getrocknet·
Ausbeute an (L) 0arbosy-2-indolin, (+) ^- -benzylamin-Salz 29,8 g
21 = 5,3° (G = 1 % Ethanol). D
Das (S) Garbo:xy-2-indolin wird mit einer theoretischen Ausbeute durch Auflösung von 10 g des vorhergehenden Salzes (0,029 Mol) in 50 ml Wasser und Säuern durch 29 ml normaler Salzsäurelösung hergestellt.
Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, destilliert und getrocknet. Optische Eeinheit: 96 % (CPoV, nach Derivat ion in Form von Amid der (-) Kamphansäure·
Das (E) Garboxy-2-indoiin wurde durch das gleiche Verfahren ausgehend von (ES) Carboxy-indolin und (-) c^-Methyl-benzylamin gewonnen.
Die absoluten Konfigurationen der (S)- und (E)-Säuren wurden folgendermaßen bestimmt:
- Analytische Mengen (ungefähr 0,5 g) einer jeden Säure werden durch Behandlung mit Thionylchlorid und Ethanol nach dem im Stadium O beschriebenen Verfahren in Ethylester umgewandelt·
- Die Ester werden durch Lithium-aluminium-hydrid nach Ξ.Κ· COEEY (loc· Cit) zu entsprechenden primären Alkoholen reduziert, die durch ihr Drehvermögen mit den von E,J, COEEI beschriebenen Alkoholen identifiziert werden, deren jeweilige absolute Konfigurationen bekannt sind.
Stadium_C
(S) Ethosycarbonyl-2-perhydroindol
233794
-a-
11 g des im Stadium B hergestellten (L) Carbosy-2- -indolins, (+)o^-Mefchyl-benzylamin-Salz (0,032 Mol) werden in 100 ml Wasser aufgelöst und in die entsprechende Säure durch Zugabe von 32 ml n-HCl umgewandelt. Die Säure wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Phosphoranhydrid getrocknet und- dann in 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert. Bei O, +5 werden 3,9 &1 Thionylchlorid innerhalb von 10 Hinuten unter Eühren zugesetzt, und das Eühren wird 1 Stunde bei 25° C, dann 1 Stunde bei 50° O fortgesetzt.
Man läßt das Gemisch die Nacht über bei 25 stehen, dann wird es bei 40° unter dem Vakuum der "Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingeengt und in 50 ml wasserfreiem Benzen aufgenommen und zentrifugiert.
Das gewonnene (S) Ethosycarbonyl-2-indolin-chlorhydrat wird - gelöst in 150 ml Wasser - in Gegenwart von 2 g Palladium-Kohle 8 Stunden bei 4-5° C unter einem Druck
von 5 kg/cm hydriert«
Nach Abkühlung und Abfiltrieren des Katalysators, wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Eückstand ist das gesuchte Produkt in Form von Chlorhydrat·
| Gewicht: | σ | 6 | 9I | ,9 | S | (93 | %) | 5, | Io | Cl % |
| Analyse | Errechnet 56 | ,52 | 11 | ho | Gl 1 | 5, | 99 | 15,17 | ||
| Gefunden 55 | ,52 | H | % | 96 | 15,16 | |||||
| 8, | 62 | |||||||||
| 8, | 53 | |||||||||
lö Ö I Ό
Stadium D
Έ jRs) t-Boc alanylj (S) ethosycarbonyl-2-perhydroindol
Eine Lösung, die 3 S (0,0128 Mol) des im vorhergehenden Stadium (C) gewonnenen (S) Sthoxycarbonyl-2-perhydroindol-chlorhydrats, 15 ml getrocknetes Dimethylformamid (DMB1) und 1,8 ml triethylamin enthält, wird einer auf +5° G abgekühlten Lösung von 2,42 g (0,0128 Mol) t-Boc (L) alanin in 15 ml DMF zugesetzt und gerührt. Dem gewonnenen Gemisch werden nacheinander eine Lösung von 1,7 g (0,0128 Mol) N-Hydroxy-benz-triazol in 20 ml DMF, dann eine Lösung von 2,64 g (0,0128 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml trokkenearChloroform zugesetzt·
Nachdem 65 Stunden bei 25° gerührt wurde, wird der entstandene Dicyclohesylharnstoff filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden nacheinander mit 80 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, zweimal 40 ml konzentrierter Zitronensäure-Lösung, zweimal 40 ml wäßriger gesättigter GOJH Ha-Lösung, dann erneut mit zweimal 40 ml HaCl-Lösung gewaschen·
Die organische Lösung wird über SO^Ca getrocknet, filtriert, unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur frockne eingeengt, der Rückstand wird in 100 ml Sthylacetat aufgenommen» Die Lösung wird filtriert, um die letzten Spuren von Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, und das zur Trockne eingeengte Filtrat hinterläßt einen Rückstand, der das gesuchte Produkt in Form eines sehr viskosen Öls ist.
233 7 9 4. .1
Gewicht: 3,8 g (81 %)
| Analyse | G | 93 | 19 | H | 32 3^i | >°5 | N | 60 |
| Oc ( | 76 | E% | 7, | 77 | ||||
| Errechnet 61, | 8 | ,75 | 7, | |||||
| Gefunden 61, | 8 | ,56 | ||||||
StadiumJS
N £(S) t-Boc alanyl (S)J carboxy-2-perhydroindol
3,6 g (0,0098 Mol) des im Stadium D gewonnenen Esters werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von 11 ml wäßriger normaler Sodalösung gelöst.
Nach 20 Stunden bei 25° wird das Methanol unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe abgedampft, und es werden 60 ml Wasser zugegeben» Die Lösung wird mit zweimal 50 ml Ethylacetat gewaschen, um die unverseifbaren Bestandteile zu entfernen, dann mit 11 ml η-Salzsäure gesäuert· Der gebildete weiBe Niederschlag wird mit 2 χ 50 ml Bthylacetat extrahiert, die vereinigt, mit Wasser gewaschen, über SO^Ca getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt werden. Der Eückstand ist das gesuchte Produkt.
Gewicht: 1,9 g (57 %) Analyse Cj „ H28 N2 Oc
0% E% N %
Errechnet 59,98 8,29 8,23
Gefunden 59,10 8,16 7,81
Stadium Jl?
(S) Alanyl-1- (S) carboxy-2-perhydroindol
"IjS ο (0,0047 Mol) der im vorhergehenden Stadium (E) hergestellten Säure werden bei O, +5 C in Lösung in 10 ml Trifluoressigsäure 1 Stunde, dann weitere 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt.
Nach Eindampfen unter dem Vakuum der Flügelkolbenpumpe zur Trockne wird der in 15 ml Wasser gelöste Rückstand über eine Säule mit Ionenaustauscherharz (Dowex W + 8H+) geleitet. Die Säule wird mit 1 1 wäßriger 2n-Ammoniaklösung eluiert. Die Bluate werden unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der gewonnene Rückstand ist das gesuchte Produkt.
Gewicht: 0,90 g (95 %)
| Analyse | 1 | X | H | /ο | ;°3 | Ή | % |
| σ' | 98 | 8, | 39 | 11, | 10 | ||
| Errechnet 59, | 53 | 8, | 24 | 11, | 43 | ||
| Gefunden 58, |
Stadium_G
|n [(ES) Carboxy-1-ethyl (S)J alanyl}-1 "(S) carboxy-2-
-perhydrοindo1
0,7 g (0,00291 Mol) des im vorhergehenden Stadium (P) gewonnenen N (S) Alanyl (S) carboxy-2-perhydroindols und 1,67 g (0,0183 Mol) Brenztraubensäure werden in 18 ml
2337 9 4
wäßriger normaler Sodalösung und 40 ml Pufferlösung pH gelöst, die gewonnene Lösung wird durch. 0,400 g (0,0064 MoI) Natriumcyanoborhydrid wie im Beispiel 1 Stadium F beschrieben reduziert.
Nach Behandlung mit konzentrierter Salzsäure und Durchgang durch das Ionenaustauscherharz (Dowex 50 H+) hinterläßt das zur trockne eingedampfte ammoniakalische Indeluat 0,76 g (79 %) Rückstand, der das gesuchte Produkt in Form von Monoammoniunisalz ist.
| Analyse C | 15 H27 Έ | 3°5 | % |
| 0% | H 7c | U | 76 |
| Errechnet 54,70 | 8,26 | 12, | 77 |
| Gefunden , 54,10 | 7,78 | 12, | |
N - jY(R|S) Ethosycarbonyl-1-ethylthioJ-2 (RS) ethoxy-
carbonyl-1 ethyl (S)J alanyl-1 (S) -carboxy-2-perhydroindol.
1 g (4,17 m Mol) (S) Alanyl-1- (S) carboxy-2-perhydroindol, das wie im Beispiel 3 Stadium F beschrieben hergestellt wird, und 4,72 g (19 Qi Mol) (RS) Ethoxycarbonyl- -1-ethylthio-ethylpyruvat werden in 50 ml wasserfreiem Ethanol in Gegenwart von 15 S Molekularsieb 4 A gelöst» Nach 45 Minuten andauerndem Rühren bei Umgebungstemperatur
werden 0,25 g Natrium-cyanoborhydrid, gelöst in 2,25 ml
viasserfreieni Ethanol, in 5 Stunden zugesetzt.
Nach Abtrennen des Molekularsiebs durch !Filtrieren, wird das IPiltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Bückstand in 100 ml Schwefelether aufgelöst. Die Lösung wird mit 2 χ 100 ml destilliertem Wasser extrahiert, dann über Kalziumsulfat getrocknet, filtriert und über 200 g Siliziumdioxid (Merck -P 254-) durch Eluieren mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch 180/20 chromatographiert. 0,5 g (25 %) des gesuchten Produkts werden in Form von Natriumsalz gewonnen.
Analyse O22 ^35 ^2 Na ®^
0% JL0Io 13% S % Errechnet 53,43 7,13 5,66 6,48 Gefunden 53,28 7,09 5,19 5,92
Das Zwischen-[(ßS) Ethoxycarbonyl-1-ethylthiq} ethylpyruvat wird durch Kondensation des Brom-ethylpyruvat£ mit (ES) Ethyl-thiolactat in Gegenwart von Pyridin nach dem Verfahren hergestellt, das für die verwandten Derivate im J. of Heter, Ohem (1973) 10/4 S. 679-681 beschrieben wurde·
E15 = 165-170 Ausbeute 67 %
233794 1
N- /_(Btho2ycarbonylmethylthio)--2 (ES) ethoxycarbonyl-1-
-ethyl] - (S) - alanyl-1 (S) carboxy-2-perhydroindol«
Hergestellt wie in Beispiel 4 ausgehend von 1 g (4,17 m Mol) (S) Alanyl-1- (S) carbosy-2-perhydroindol, 4,45 g (1,9 Mol) Garbethoxymethylthio- ethylpyruvat und 0,25 g Natriumcyanoborhydrid,
Nach chromatographischer Reinigung erhält man 0,26 g (14 %) des gesuchten Produkts,
| 55,00 | H% | U % | ' S % | |
| Errechnet | 54,71 | 7,47 | 6,11 | 6,99 |
| Gefunden | 7,32 | 5,94 | 7,01 | |
Das Zwischen-Garbethoxy-methyl-mercapto-ethylpyruvat wird durch Kondensation des Brom-ethylpyruvats mit Ethyl- -thioglycolat nach dem Verfahren hergestellt, das durch die im Beispiel 4 genannte Literaturangabe beschrieben wird β
= 165-175 Ausbeute 50 %.
[ή - {(1- (Benzyloxy carbonyl) N- (dicyclopropylmethyl) aminoj -3 (HS) ethoxy-carbonyl-1-propylJ· (S) alanyl) -1 (S) carbosy-2-perhydro-indol.
23 3 7 9 k 1 -«-
Hergestellt wie im. Beispiel 4 ausgehend von 0,6 g (S) Alanyl-1- (S) carbo^-2-perhydroindol, 4,3 g £Ή (Benzylosycarbonyl) dicyclopropylamincj -4 oxo-2- -ethylbutyrat und 0,15 g Uatriuin-cyanoborhydrid.
Hach chromatographischer Reinigung erhält man 1 g (67 To) des gesuchten Produktes,
| Analyse | H | C33 | H47 | H3 | |
| 0% | 7, | ' % | Ή | ||
| Errechnet | 66,31 | 7, | 93 | 7, | 03 |
| Gefunden | 66,11 | 83 | 7, | 22 | |
Das Zwischen- \ß (Benyloxycarbonyl) dicyclopropylamino} -4-oxo-2~ethylbutyrat wird in 6 Stappen folgendermaßen hergestellt:
Etappe 1; Kondensation des Bromacetaldehyd-diethylacetals auf Dithiannyl-2-ethylcarbosylat nach (B«D» ELIEL Je Org. Ohein· (1972) Bd. 2lL 2 S· 505-50
Ausbeute: 57 % E 0,07 = 130-135° C,
Etappe 2; Das gewonnene (Diethoxy-2, 2 ethyl-1-)-2 carbethoxy-2-dithian-(1,3) wird durch 24 Stunden andauerndes Rühren mit einer Semicarbazid-Ohlorhydrat-Lösung in Wasser bei ümgebungstemperatur in 1 (0xo-2-ethyl-1-)-2 carbethozy-2-dithian-(1,3)-semicarbazon umgewandelt. Das
233794 1
mit einer Ausbeute von 88 % gewonnene Semicarbazon hat einen Schmelzpunkt (Eofler) von 183° 0*
Etappe 3: Dieses Semicarbazon wird in das entsprechende Aldehyd durch Rühren mit Brenztraubensäure in Hydroessigsäurelosuag nach (R.E· BSIIiElR u.a. J. Ann, Chem. Soc. (1960) 82 S. 175) umgewandelt*»
B0 8 = 140 - 145° C Ausbeute; 50 %
Etappe 4; Das vorhergehende Aldehyd wird mit Dicyclopropylmethylamin kondensiert und das gewonnene Imin wird nach dem von J0W. LOWU und 5· ITOH (can. J. Ghem. (1975) ^2. S. 960) beschriebenen Verfahren einer Reduktion unterzogen, die auf diese Weise das £(Dicyclopropylmethylamino) -2 ethyl J -2-carbetho:xy-2--dithian-(1,3) mit einer Ausbeute von 65 % liefert. Sein Ohlorhydrat schmilzt bei 150° (X)a
Etappe 5: Das in der vorhergehenden Etappe gewonnene Derivat wird nach dem in "Chemistry of the- aminoacides" Bd. 2, S. 895 von GREMSTEIH und WIHITZ (Wiley Sditeur) beschriebenen Verfahren der Wirkung des Benzylchloroformiats ausgesetzt. Das nß (Benzylosycarbonyl) dicyclopropylmethylaminoj -2-ethyl-1)j -2-carbethoxy-2-dithian~(1,3) ist ein viskoses Öl, das mit einer Ausbeute von 93 % gewonnen wird.
233794 I
Etappe 6: Unter der Einwirkung von H-Bromo-succinimid in Bydroaceton-Xiösung wird das im vorhergehenden Stadium gewonnene Derivat in £H(Benzylo2ycarbonyl)-dicyclopropyl- -amino"] -4-oxo~2-ethylbutyrat mit einer Ausbeute von 70 % nach dem von E.J. COKE! (J. Org. Cheni. (187"O 36, 3553-60) beschriebenen Verfahren umgewandelt.
Die in den vorhergehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sowie weitere Verbindungen der ITormeJL (I), die auf ähnliche Weise hergestellt werden, wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Der Einfachheit halber werden die Symbole A und η nur bei den Werten A = Benzenring und η = 1 aufgeführt. Bei allen anderen Verbindungen bedeutet A gesättigter Ring und η = O (Perhydroindol der Formel I').
Die Tabelle führt die charakteristischen Werte der Verbindungen im Infrarot-Spektrum (IR) und im Kernresonanzspektrum (BM) auf:
s steht für Singulett
d steht für Dublett
q steht für Quadruplett
m für Multiplett.
| Verbindung Nr. | III q. | R1 | E2 | „ | . ... — Form. (Salz) |
| ι.—r ir -—^—— — 1 (Beisp. Ό (A Benzen- n s Ό | 0 | GH3 | H | GE3 | Animoniuni- salz |
| 2 (Beisp· 2) (A Benzen- n = Ό | 1 | GH3 | H | CH3 | Amoioniuiii- salz |
| 3 (Beisp· 3) | 0 | GH3 | H | CH3 | Ammoniunisalz |
| 0 | GH3 | C2H5 | -CH2CH2 W | Saures Maleat · | |
| 5 | 0 | GH3 | C2H5 | -CH2-S-OHHl)1 | — |
| 6 7 | 0 0 | GH3 GH3 | C2H5 C2H5 | -OH2-CH2-OH (-<!)Ä OH3 | Saures .Maleat Saures Maleat |
| 8 | 0 | GH3 | C2H5 | -OH2-S-CH (-O)A | Hatrium- salz |
| 9 (Beisp. 6) | 0 | GH3 | C2H5 | -CH2-CH2-H-CH (-0 h | - |
| 10 (Beisp. 4) | o" | CH3 | G2H5 | COOOH2 O6H5 (SS) -CH2-S-OH-COOC2H5 CH3 | Uatrium- salz |
| 11 | O | CH3 | C2H5 | (S) -CH2-^-OH-COOC2H5 CH3 | Saures Maleat |
| 12 | O | GH3 | C2H5 | -OH2-CH(OH3) 2 | Hatriuoi- salz |
| 13 | O | CH3 | G2H5 | -OH2-OH2-HH-CH (^)χ | Acetat» |
tabelle (Portsetzung 1)
| Verbindung Nr· | q | E1 | R2 | E3 | COOC2H5 | jform (S |
| 14- (Beisp. 5) 7. | 0 | CH3 | C2H5 | -OH2-^-CH2-OOOC2H5 | -CH2OH2-N-OH-CH3 I (S) COOH3 | - |
| 15 | 0 | CH3 | "S | -CH2CH2-NH-CH (-<|) | H-O5H11 | Natrium salz |
| H-O6H13 . | OH3OOON | |||||
| 16 | 0 | OH3 | O2H5 | H-C4H9 | -CH2-CH2-N-OH ^~<\j COOH3 | Natrium salz |
| 17 | 0 | Ω VjJ | O2H5 | H-O3H7 | H-O8H17 | - |
| 18 | .0 | CH3 | O2H5 | -oh2-<3 | i ~G4H9 | Natrium salz |
| 19 | 0 | CH3 | O2H5 | 1-C3H7 | pHc H-OqHn | Natrium salz |
| 20 | 0 | OH3 | C2H5 | C2H5 | Natriun; salz | |
| 21 | 0 | CH3 | C2H5 | Natriun salz | ||
| 22 | 0 | CH3 | C2H5 | Natriun salz | ||
| 23 | 0 | OH3 | O2H5 | - | ||
| 24· | 0 | CH3 | O2H5 | NatriuD salz | ||
| 25 | 0 | CH3 | C2H5 | Trifluc acetat | ||
| 26 (η = 1) | 0 | OH3 | C2H5 | - | ||
| 27 | 0 | -(CH2; -NH2 | >4- σ | Bis-Tr: fluoro- acetat |
| I.R. ( ν en cm ) | TABLEAU (Suite 2) | dans CDCl-> : 3 | \ | r> , . K-S^X 1 t | 3) 7) | d. : | (2, | 5-3) | 2H (5,3) 6H(I,8) | s. : 2H (4 | s. : 5H(7, 2H(6, | 7-5,2} | s. : 2H(6, | 1 | <8) | (8,7-7/7) | |
| Comp. | NH : 3500-2300 C=O : 1600 | R.M.N. | 4H(7,4) •3H(5,3-4,1) | »Cc, - | q. : | (4, (3, | 5-3, 2-1, | 1Η(4-3,5 | ) d. : 3H (1 | s. : 2H(6, | ,45) | ||||||
| 1 | m. : | 5H(3,5-3) 4H 3H(1,2) 3H | Massifs: | (4, (11 | 6-3, ,2) | 18H(2,5-1 | ,3) | ||||||||||
| 2 | NH : 3500-2500 Γ=Ω · 1600 | Massifs: | 3H(4,8-4) | deplacements chimiques (ppm)/TMS | 2H | (10 | ,3) | 3) 35) | |||||||||
| 3 | m. : | 6H(4,6-3,7) 19H(2,5-1) | 6H 3H | d. | 5) 2H(5, 9) | ||||||||||||
| 4 | Massifs: | 17H(I,6-0,8) 10H(O,7-0,1) | (3, (4, | 6H 4H | S. S. | 7) | 4) | ||||||||||
| 5 | Massifs: | 21H(2,7-1) HH (0,8-0,1) | 4H | 4) | |||||||||||||
| 6 | Massifs: | 20H(2,7-1,1) 6H(4,7~3,9) | d. q· | : 2H (2,9 | |||||||||||||
| 7 | NH3700-3200 CO ester 1730 CO amide 1650- 1600 | Massifs: | 8H(4,7-3,2) 39H(2,5-1) | : 2H(5,1) 5H(7,3) : 2H(6,5) | 4H echangeables (11,1) | ||||||||||||
| 8 | Ni 3500—2300 CO ester 1730- ,1690 COamide 16 50- 1600 ΊΗ3300 CO ester 1725 CO amide 1620 | Massifs: | :39H(4,6-0,15) :HH(4,5-2,6) 23H(2,5-1) | ||||||||||||||
| 9 10 | Massifs Massifs | : 9H(4,7-3,2) 25H(2,5-1) | : 6H(I) : 2H | 4H echangeables | |||||||||||||
| 11 | JH3600-2300 COester 1725 COamide 1630 NH*36W~2300iCOester 17 3 COamide 1650 1550 | Massifs | 6H(3-4,5) 20H(I,2-2,5) : 6H(4,5-3,3) 35H(O,3-2,5) | ||||||||||||||
| 12 13 | Massifs: Massifs | ||||||||||||||||
| TABLEAU (suite 3) | I. R. ( V en cm ) S | R.M.N. dans CDCl3 : | 18H(2- | D | 5-2, | 8-2, | ' Mc-Y ' ^ '(<' | !,5-2) q. : 4H(4,25) s. : 2H (3,4) | 27H(O,1 -2,5) | |
| Comp | NH3700-2500 C=O ester 1720 | Massifs: | 4H(4, | 5-3, | 6H(3-4,7) | 6-0) | deplacements chimiques (ppm) /TMS ' a urr, ^ | d. : 2H(3) 2H echangeables | ||
| 14 | C=O amide 1625 | 19H(2, | 5-0, | 3OH (0, | 2,8) | 2H(2 | 7H(4,5-2,5) s. : 3H(I,9) | s. 2H(6,8) | ||
| NH3500-3000 C=O 1680-1550 | Massifs: | 8H(O, | 9-0, | 32H(2, | 5-4, | 2) | R.-M.N. dans D^O | |||
| 15 | 6H(3- | 4,5) | 1OH(5- | 6-2, | 9) | |||||
| NH3600-3100 C=O ester 1725 | Massifs: | 6H(3, | 2-0, | D | ||||||
| 16 | C=O amide 1620 | 24H(2, | 4-0, | 34H(O, | 8-3) | 25H(O,7-2,5) | ||||
| NH 3300 C=O ester 1725 | Massifs: | 6H(4, | 6-3, | 27H(2, | ,5-0 | |||||
| 17 | C=O amide 1620 | 25H(2, | 5-0) | 7H(4, | ,5-3 | 7) | ||||
| NH 3300 C=O ester 1725 | Massifs: | 6H(4, | 5-3) | 29H(2 | 4) | |||||
| 18 | C=O amide 1610 | 5H(4, | 5-3) | 411(2 | s. : 3H(2,1). | |||||
| NH 3300 C=O ester 1725 | Massifs: | 1H(2. | 9) | |||||||
| 19 | C=O amide | 6H(3- | 4,6) | |||||||
| NH 3600-2500 C=O ester 1730 | Massifs: | 23H(O, | 6-2, | |||||||
| 20 | C=O amide 1610 | HH(4, | 6-2, | 2H gchangeables (5,9) | ||||||
| NH 3300 C=O ester 1735 | Massifs: | 26H(2, | 4-1) | 5) | ||||||
| 21 | C=O amide 1650-1600 | 7H(3-5) | 9) | |||||||
| NH 3300 C=O ester 1725 | Massifs: | 28H(O, | ||||||||
| 22 | C=O amide 1610 | 3H echangeables (8-9) | ||||||||
| NH* 3600-2400 C=O ester 1730 | Massifs: | 6) | ||||||||
| 23 | 1 C=O amide 1650-155 | 2H gchangeables (5,8) | ||||||||
| NH 3700 C=O ester 1730 | Massifs: | 6) | ||||||||
| 24 | C=O amide 16 00 | 4H (4,5-3,5) | ||||||||
| NH* 3500-2300 C=O ester 1740 | Massifs: | RMN dans D3O | ||||||||
| 25 | * C=O amide 1650 | 6) | ||||||||
| Nh;J 3340-3200-3400 CO ester 17 2C | Massifs: | 7) | ||||||||
| 26 | OOamide 1650 | 7) | ||||||||
| NH+, 3300-2300 C=O acide 1780 | Massifs: | |||||||||
| 27 | 2 C=O ester 1740 | ,7) | ||||||||
| C=O amide 1650 | ,5) | |||||||||
233794 1 -
Erläuterung der Begriffe für die Seiten 33 und 34-:
deplacements chimiques ~ chemische Verschiebungen
massifs - Massive
amide - Amid
ester - Ester
echangeables - Austauschbar
dans - in
Ιό J ί Ό Η Ι
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch intravenöse oder perorale Yerabreichung beim wachen Hund getestet·
Der arterielle Druck der Hunde wurde durch einen Druckgeber (Statham P 23 Db) nach Kätheterisierung der Aorta über die Schenkelaorta gemessen. Die Aufzeichnung erfolgt durch einen Schreiber (Brush 400).
Angiotensin I und Angiotensin II werden den Tieren intravenös in einer Dosis von 0,3 5?~/ko injiziert. Danach werden die erfindungsgemäßen "Verbindungen auf peroralen oder intravenösem Wege in der Dosis von Λ bis 5 nig/kg verabreicht.
Man stellt eine Inhibition der blutdruckerhöhenden Wirkung des Angiotensions I fest, <äie von 50 bis 100 % innerhalb von 30 bis 90 Minuten nach Yerabreichung reicht und sich im Bereich von 40 bis 80 % bei mehr als sechs Stunden nach der Yerabreichung stabilisiert.
Einige Verbindungen bleiben nach 2fy Stunden aktiv, was bei keiner der bisher bekannten Verbindungen (insbesondere Oaptopril, das die einzige handelsübliche Verbindung ist) der Fall ist. Übrigens scheinen die Verbindungen der Srfindui keine Toxizität zu besitzen (DLq > 500 mg/kg intraperitonea bei der Maus),
233794 1 / "·
£sT- T(S) Ethoxycarbon7l-1-eth7lthio)~2 (R1S)- -ethcsycarbonyl-i-ethylj (S) alanyljl -1 (S) carboixy-2-perhydroindol (Maleat)·.............. 10 mg
Weizenstärke 120 mg
Maisstärke.... 115 tag
Mit Formaldehyd behandeltes Easein. 20 mg
Magnesiums te ar at · 15 cig
Talkum. 20 mg
für 1 Tablette.
Claims (2)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel:COOH
- 2'n ^CO - CH - (CH0.) - HH - CH - R. I 2 q ! 3 R1 COORin derder Ring A gesättigt ist und ώ. = 0 oder 1, bzw. der Ring A ein Benzolring ist und η = 1R1 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die eine Aminogruppe tragen kann, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt,R- eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe,'Mono- oder Di-cycloalkyl-alkyl- oder Phenyl-alkylgruppe darstellt, die höchstens und insgesamt 9 Kohlenstoffatome haben kann, oder auch eine Alkylgruppe, substituiert durch Formel - (CVp - Ϊ - <JH - R5mit R. = H, niedere Alkyl- (C1 bis C.) oder Cycloalkyl-gruppe (von C- bis Cg)
R5 = H, niedere Alkyl- (C1 bis Cj, Cycloalkyl-(C bis Gc) oder Alcoxycarbonylgruppe, Y=S oder >N - Q, wobei Q=H, Acetyl- oder Ben-zyloxycarbonylgruppe, und ρ = 1 oder 2, und q =0 oder 1in ihrer razemisGhen Form bzw. in Form von optischen Isomeren, und ihrer mit einer therapeutisch verträglichenanorganischen ader organischen Base erhaltenen Salze oder ihrer mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure erhaltenen Additionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß ein Alkylester der Azabicycloalkandi-carbonsäure der allgemeinen Formel II:3OR»(II) U — \jü — \ Viip J — -W-CIpin der die Symbole A, η und q wie in Punkt 1 definiert sind,Rf- ein niederes Alkylradikal oder ein Amino-alkylradikal darstellt, bei dem die Aminofunktion durch die üblichen Radikale, wie zum Beispiel das Benzyloxycarbonyl- oder tert. Butoxycarbony!radikal, geschützt ist, undR' ein Hydroxy- oder niederes Alcoxyradikal darstellt, einer Reduktionsalkylierungsreaktion durch eine Verbindung der allgemeinen Formel III:o = er J(III)ausgesetzt wird, in der die Substituenten R„ und R-, wie oben definiert sind, um ein Amin der allgemeinen Formel IV:-COR ·"(CH2^ C0 " ?H " {0Ε2\ - m - f- * R3 (IV)R^ COOR2in der R' und R'.. die in Formel II gegebene Definition behalten und die Symbole Rg, Ry A, η und q obige Bedeutung haben, zu erhalten,
und wobei nach der Reduktionsalkylierung diese Zwischen-Verbindung möglicherweise üblichen Verfahren zur Aufhebung , der Schutzwirktmg, wie vollständige oder teilweise Verseifung und/oder Hydrogenolyse, ausgesetzt wird und somit in die Verbindung der i"'ormei (I) umgeformt wird«
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