CH648556A5 - Fluorprostacycline. - Google Patents
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-
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Description
25 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fluorprostacy-cline, Verfahren zu deren Herstellung, und pharmazeutische Präparate die diese Fluorprostacycline enthalten.
Die neuen erfmdungsgemässen Fluorprostacycline haben die allgemeine Formel
(ch2)2coor
35 —
ia
R I
r*
ch=ch-ch-c — (ch 2)3ch3
- ' 21 ho r
40
r1
R I
ch=ch~c— c— (ch2) 3ch3
= ' 21
ho r worin R, R1, R2 und R21 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration hat.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin R1 Hydroxy oder Methyl und R2 und R21 Methyl oder R2 Wasserstoff und R21 Fluor sind.
5. (5Z,7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-l 1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1 -säure-Natriumsalz als Verbindung gemäss Anspruch 1.
6. (5Z,7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1 -säure-methyl-ester als Verbindung gemäss Anspruch 1.
7. (5Z,9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1 -säure-methylester als Verbindung gemäss Anspruch 1.
8. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-7 zur Herstellung von Mitteln zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, der Gastro-Hyperazidität und des Bluthochdrucks.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in denen R nieder-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
45 worin eine der durch gestrichelte Linien angegebene Doppelbindungen in 4,5- oder 5,6-Stellung anwesend ist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R1 Methyl, Wasserstoff oder Hydroxy; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R21 Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl ist; wobei R2 so Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R21 Trifluormethyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch anwendbare Salze der Verbindungen der Formel I.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
II
h-ch2-ch2-ch2-c-or
60 2"
65
i-a ch=ch-ch-c-ch^-ch--ch0-ch, S lo 1 1 *
oh r
3
648 556
worin R, R1, R2 und R21 die obige Bedeutung haben. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
O
ii hv /ch=ch-ch2-ch2-c-or
R
i
21
I-B
ch--.ch-ch-c-ch2-ch2-ch2-ch3 öh r2 1
worin R, R1, R2 und R21 die obige Bedeutung haben.
Der hier verwendete Ausdruck «nieder-Alkyl» bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 20 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck «nieder-Alkancarbonsäuren» umfasst Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck «Halogen» oder «Halo» umfasst, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck «Alkali- 25 metall» umfasst alle Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium.
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von Racematen hergestellt werden. Diese Racemate können 30 an geeigneter Stelle im Herstellungsverfahren in an sich bekannter Weise gespalten werden, worauf die nachfolgenden Produkte als optisch reine Enantiomere erhalten werden können. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I in Abhängigkeit von der opti- 35 sehen Form der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formel II erhalten werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie einen Substituenten in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene), eine unterbrochene Linie einen 40 Substituenten in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) und eine gewellte Linie einen Substituenten der entweder a-oder ß-Stellung hat oder Gemisch dieser Isomeren. Von den Strukturformeln ist jeweils nur eine Form dargestellt, sie ist jedoch so aufzufassen, dass sie auch andere Formen einschliesslich der Enantiomeren und Racemate umfassen soll.
Die hier verwendete Ausdruck «Aryl» bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste wie Phenyl, und 5 Tolyl, die unsubstituiert sein können oder in einer oder mehreren Stellungen durch nieder-Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein können; sowie mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl die ebenfalls unsubstituiert oder durch 10 eine der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubsti-tuierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl.
Der Ausdruck «eine durch Säure-katalysierte Spaltung entfernbare Ätherschutzgruppe» bezeichnet jeden Äther, der durch Säure-katalysierte Spaltung eine Hydroxygruppe liefert. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranyläther oder der 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl-äther.
Andere Schutzgruppen sind Arylmethyläther wie Benzyl, Benzhydryl oderTrityläther; oder a-nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-äther, beispielsweise Methoxymethyl; oder allylische Äther oder tri(nieder-Alkyl)silyl-äther wie Trimethylsilyl-äther oder di-Methyl-tert-butylsilyläther. Bevorzugt sind t-Butyl, Tetrahydropyranyl und tri(nieder-Alkyl)silyläther, insbesondere Dimethyl-t-butylsilyläther. Die Säure-kataly-sierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ausgeführt. Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind nieder-Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, sowie p-Toluolsulfonsäure. Die Säure-katalysierte Spaltung kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn eine organische Säure verwendet wird, kann diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle einer t-Butylgruppe verwendet man im allgemeinen die Säure, die das Lösungsmittel bildet. Im Fall von Tetra-hydropyranyläthern wird die Spaltung im allgemeinen in einem wässrigen Medium ausgeführt. Dabei sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen der 7-Fluor-Substituent ß-Konfiguration hat. Von den 7-ß-Fluor-Verbindungen sind die folgenden bevorzugt:
ch-ch„-ch -ch
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O-
oh ch,
ch=ch-ch -c —ch2-ch2-ch2-ch3 öh ch
I-Ai cu
3 o ch-ch2-ch2-ch2-ü-0r ch=ch-ch-ch -ch2-ch2-ch0-ch,
I-Aii
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OH
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i-c ch-ch2-ch2-ch2-c-0r f-
ch„
O- CH=CH-Ç
ch,
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oh ch,
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ch-ch2-ch2-ch2-c-or ^4 f lv/lch=ch-gh -çh-ch2-ch2-ch2-ch;
ch,
oh f
I-Aiiii
Falls R in den vorstehenden Formeln nieder-Alkyl dar- Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine stellt, sind Methyl oder Äthylreste bevorzugt. 30 Verbindung der allgemeinen Formel XII
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der ch -ch2-ch2-ch2-c-or'
21
R1
R
ch^ch-ch -c -ch-ch.-ch -ch
~zzr j *5 a l» i* o oh r
XII
worin X Halogen; R6 nieder-Alkyl; und R1, R2 und R21 ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
wie in Anspruch 1 sind, Die Verbindungen der Formel XII können aus Verbin-
dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine Estergruppe düngen der Formel
R6 hydrolysiert und/oder eine so erhaltene Carbonsäure in 50
O
O
r
R21
^ch=ch-ch -c-ch2-ch2-ch2-ch3
^ i 2
oh r
II
worin R\ R2 und R21 die obige Bedeutung haben, oder optischen Antipoden oder Racematen davon über die Zwischenprodukte IV bis XI hergestellt werden:
r
21
r"11
ch=ch-ch -c -ch0-ch -ch -ch„ —. I It L l u
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21
r w u^ch=ch-ch -c -ch.-ch -ch -ch0
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R
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648 556
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In den obigen Formeln haben R, R1, R2 und R21 die obige Bedeutung; R11 ist Wasserstoff, Methyl oder OR4; OR4 ist eine durch Säure-katalysierte Spaltung abspaltbare Ätherschutzgruppe; R6 ist nieder-Alkyl; X ist Halogen; und R5 ist tri(nieder-Alkyl)silyl.
Eine Verbindung der Formel II kann durch konventionelle Verätherung in eine Verbindung der Formel IV übergeführt werden, um freie Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel II zu schützen. Wenn R1 in der Verbindung der Formel II Hydroxy ist, wird die Hydroxygruppe durch diese Verätherung in eine Äthergruppe der Verbindung IV umgewandelt. Bevorzugte Äther für diesen Zweck sind Tetrahy-dropyranyl und Dimethyl-t-butylsilyläther. Bei dieser Reaktion kann jede konventionelle Methode zur Verätherung der Verbindung der Formel II angewandt werden. Wenn ein tri-(nieder-Alkyl)silyläther gewünscht wird, verwendet man ein tri(nieder-Alkyl)chlorsilan als Verätherungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Imidazol oder Pyridin. Bei dieser Reaktion können auch konventionelle organische Aminbasen eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung der Formel V übergeführt, indem man zunächst die Verbindung der Formel IV enolisiert und dann mit einem Trialkyl-halosilan behandelt. Die Enolisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der Formel IV mit einer nicht-wässrigen Alkalimetallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind Li-thiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan. 45 Bei der Ausführung dieser Reaktion unter Verwendung der nicht-wässrigen Alkalimetallbasen werden im allgemeinen Temperaturen von —70 bis —30° bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische so Lösungsmittel, das im vorgenannten Temperaturbereich flüssig ist, kann Verwendung finden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Enolat der Verbindung der Formel IV kann als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel V durch Behandlung mit einem Trialkylhalosilan, 55 vorzugsweise Trimethylchlorsilan umgewandelt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei den gleichen Temperaturen und mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeführt, das bei der Bildung des Enolats angewandt wurde.
Die Verbindung der Formel V wird in einer Verbindung 60 der Formel VI durch Behandlung mit einem Fluorierungs-mittel übergeführt. Hierfür kann jedes konventionelle Fluo-rierungsmittel Verwendung finden. Bevorzugt sind Xenondi-fluorid und gasförmiges Fluor. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmit-65 tels durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel kann dabei Verwendung finden. Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Temperatur und Druck sind bei der
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Reaktion nicht kritisch, sie kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, d.h. von —10 bis +10 °C.
worin R11, R2 und R21 die obige Bedeutung haben, erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VI-A und VI-B können mit üblichen Mitteln wie Chromatographie getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindung der Formel VI-A und VI-B für die restlichen Reaktionsstufen angewandt werden oder man kann auf einer späteren Stufe eine Trennung vornehmen, um eine Verbindung der Formel I mit der gewünschten Fluororientierung in 7-Stellung zu erhalten. Wenn die Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B getrennt wird, wird die Konfiguration des Fluoratoms im Verlauf der üblichen Reaktionssequenz beibehalten. Falls also Verbindung der Formel I mit 7ß-Fluor gewünscht werden, verwendet man eine Verbindung der Formel VI-A, wobei die Zwischenprodukte der Formel VII-XVI erhalten werden, in denen das Fluoratom ß-Konfiguration hat. Falls Verbindung der Formel I mit 7a-Fluor-Substitution gewünscht werden, geht man von einer Verbindung der Formel VI-B aus, wobei in den Zwischenprodukten der Formel VII-XVI das Fluoratom a-Konfiguration hat.
Andererseits können die Verbindungen der Formel VI eingesetzt werden, ohne sie in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I, in denen Fluor sowohl a- als auch ß-Konfiguration hat, über die Zwischenprodukte der Formel VII-XVI hergestellt, in denen das Fluoratom die gleiche Stellung einnimmt.
Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die Verbindung der Formel VI verwendet man im allgemeinen vorzugsweise tri(nieder-Alkyl)silyläther als Hydroxy-schutzgruppe. Bei der Umwandlung der Verbindung der
Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI wird die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindungen der Formeln
VI-A
vi-b
Formel VI in einer Verbindung der Formel I ist es im allgemeinen vorzuziehen, eine oder mehrere Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther zu schützen. Andererseits können Silyläther oder jede andere konventionelle Äthergruppe in den restlichen Verfahrensstufen verwendet werden. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform werden Silyläther der Formel VI hydrolysiert, wobei man Verbindungen der Formel VII erhält, die dann erneut veräthert werden und Verbindungen der Formel VI bilden, in denen die Äthergruppen eine Tetrahydropyranylgruppe ist. Für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII und die darauffolgende erneute Verätherung der Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VI kann jede konventionelle Hydrolyse bzw. Verätherungsme-thode Anwendung finden. Falls die Schutzgruppe in der Verbindung der Formel VI Tetrahydropyranyl ist, besteht keine Notwendigkeit die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der Formel VII zu hydrolysieren, da die Verbindung der Formel VIII direkt aus der Verbindung der Formel VI erhalten werden kann.
Eine Verbindung der Formel VII wird in einer Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgewandelt. Hierfür ist jedes konventionelle Reduktionsmittel geeignet, das eine Ketogruppe selektiv zur Hydroxygruppe reduziert. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, vorzugsweise Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie Alkaliborhydride, wobei Diisobutylaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von di-(verzweigtkettig-nieder-Alkyl)boranen wie bis(3-Methyl-2-butyl)boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, man
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21
R
11
R
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kch=ch-ch -c -ch2-ch2-ch?-ch3
or4 r2
45
55
60
9
648 556 .
kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drücken arbeiten. Im allgemeinen ist es vorzuziehen die Reaktion bei einer Temperatur von — 80 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes konventionelle inerte organische
Lösungsmittel kann dafür verwendet werden. Bevorzugt sind Dimethoxyäthylenglykol und Äther wie Tetrahydrofu-ran, Diäthyläther und Dioxan.
Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen 5 der Formel VIII durch Umsetzung mit einem Phosphonium-salz der Formel r-
r i
p
1C
(+) 2 2 2
ch
KJ
„-1
-oh
xx-a worin Ra, Rb, R° Aryl oder di(nieder-Alkyl)amino und Y Halogen ist,
durch eine konventionelle Wittig-Reaktion erhalten werden. Für diese Reaktion können die für Wittig-Reaktionen an sich bekannten Reaktionsbedingungen Verwendung finden.
Die Verbindung der Formel IX kann in eine Verbindung der Formel X durch Veresterung mit Diazomethan oder einem reaktiven Derivat eines niederen Alkanols wie einem nieder-Alkylhalogenid umgewandelt werden. Hierfür können die üblichen Reaktionsbedingungen für Veresterungen angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel X kann in einer Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit einem Haloge-nierungsmittel umgewandelt werden. Bevorzugte Halogenie-rungsmittel sind N-Halosuccinimide, insbesondere N-Jod-succinimid. Im allgemeinen wird diese Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril oder halo-genierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid ausgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden. Die Reaktionstemperaturen können 0-35 °C betragen. Im allgemeinen ist es bevorzugt bei Raumtemperatur zu arbeiten.
Eine Verbindung der Formel XI wird in eine Verbindung der Formel XII durch Ätherhydrolyse umgewandelt. Hierfür kann jede konventionelle Ätherhydrolysemethode Verwendung finden. Im allgemeinen wendet man milde saure Hydrolyse, wie wässrige Essigsäure, an.
Im nächsten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der Formel XII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, wobei Gemische von Verbindungen der Formel XIII und XIV erhalten werden. Für diese Reaktion können die gebräuchlichen Hydrohalogenierungsmittel angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloalkane oder Alkene wie l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan. Weiterhin kann jede andere konventionelle organische Base, die für Dehydrohalogenierungen verwendet wird, bei dieser Reaktion eingesetzt werden. Man erhält die Verbindung der Formel XIII und der Formel XIV im Gemisch. Sie können in an sich bekannter Weise wie z. B. durch Chromatographie getrennt werden.
Die Verbindung der Formel XIII und die Verbindung der Formel XIV wird in Verbindung der Formel XV bzw. XVI durch Hydrolyse umgewandelt. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden in Betracht. Bevorzugt behandelt man die Verbindung der Formel XIII oder XIV mit einem Alkalimetallhydroxid. Bevorzugte Alkalimetallhy-droxide sind Natrium- und Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff ist, bilden Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium, Natrium und Kalium, wobei Natrium besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit Aminen wie nieder-Alkylaminen, z. B. Äthylamin und Hydroxy-substituierte nieder-Alkylamine und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 20 sowie Ammoniumsalze. Weitere Beispiele von Salzen sind solche mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen, Dialkylaminen und Salze mit Aminosäure wie Arginin und Glycin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel XIII und XV sind die in denen R1 und R2 Wasserstoff sind. 25 Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze sowie die optischen Antipoden und Racemate davon sind wirksam als antisekretorische Mittel, Antihypertensiva, anti-ulcerogene Mittel und können zur Bekämpfung von Gastro-Hyperazidität und als Mittel zur 30 Hemmung der Blutplättchenaggregation verwendet werden. Die Wirksamkeit der Prostacycline der Formel I als Mittel gegen Blutplättchenaggregation wird aus dem folgenden Test mit der Verbindung (5Z,7ß,9a,l la,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-35 1-säure-methylester ersichtlich:
30 ml Blut aus der Jugularvene von wachen Beaglehun-den wurden zu 3 ml 3,8% Natriumcitratlösung in Zentrifu-genröhrchen gegeben. Die Röhrchen wurden verschlossen und der Inhalt vorsichtig gemischt. Das citrierte Blut wurde 40 mit 160 g 15 Minuten bei 20 °C zentrifugiert und das plätt-chenreiche Plasma (PRP) vorsichtig mit einer Pipette abgezogen ohne den Leukozytenfilm und Erythrocytschichten aufzurühren. Das PRP wurde in Plastikröhren verschlossen bei 19-21 °C aufbewahrt. Präparate mit einem Stich ins Röt-45 liehe, was Hämolyse anzeigte, wurden verworfen. Das übrige Blut wurde nach der Entfernung des PRP 10 Minuten mit 900 g zentrifugiert, um plättchenarmes Plasma (PAP) zu erhalten. Das PRP wurde sofort verwendet und die Aggregationsstudie innerhalb von 3 Stunden durchgeführt.
so Die Plättchenaggregation wurde mit einem Payton-Zwei-kanal-Aggregationsmodul durchgeführt, der mit einem Schreiber zur kontinuierlichen Aufzeichnung der Zunahme der Lichttransmission infolge der Plättchenverklumpung verbunden war. Eine Skala von 0-100% Transmission wur-55 de mit PRP (0%) und PAP (100%) festgesetzt. Die Temperatur wurde auf 37 °C gehalten und es wurde mit 900 Umdrehungen/Minute gerührt. 0,45 ml PRP wurde in eine Kü-vette mit einem Teflonrührstab gegeben und auf 37 °C im Wasserbad erwärmt. Dazu wurden 5 jxl verschiedener Kon-6o zentrationen von (5Z,7ß,9cc,lla,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1 -säure-methylester gegeben, der aus einer Vorratslösung von 5 x 10_4M in Dimethylsulfoxid mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung die 1 mg/ml Rinderserumalbumin, Fraktion 65 V, enthielt, verdünnt wurde. Das Ganze wurde 1 Minute gerührt. Danach wurden 50 jj.1 Arachidonsäure als Aggrega-tionsinuktor zugegeben, in Konzentrationen, die nach 5 Minuten 50-70% Aggregation herbeiführten. In der nachfol
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genden Tabelle ist die prozentuale Hemmung angegeben, die aus dem Verhältnis von % Aggregation mit der Testverbindung geteilt durch den Kontrollwert (Vehikel), multipliziert mit 100, errechnet wurde.
Konzentration an (5Z, 7ß, 9a, lia, 13E, 15R)- % Hemmung
7-Fluor-6,9-epoxy-l 1,15-dihydroxy-l 6,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-säuremethylester
1 x 10-13M 14,2
3 x 10-13M 20,8
1 x 10-12M 71,4
1 x 10-11M 57,8
1 x 10_10M 20,8
Die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung und die Ara-chidonsäurelösung wurde wie folgt hergestellt: Gepufferte Kochsalzlösung (PBS) wurde durch Zusatz von 1 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4 zu 0,85% (Gewicht/Volumen) wässriger Kochsalzlösung hergestellt. Die Arachidonsäure-lösung wurde ausgehend von einer Stammlösung hergestellt, die 10 mg pro ml in absolutem Methanol enthielt. Zur Herstellung einer 10 mM-Lösung wurden 0,3 ml Stammlösung beinahe zur Trockne unter Stickstoff verdampft und in 0,75 ml frisch hergestelltem 0,02 Ammoniumhydroxid und 0,2 ml PBS gelöst. Weitere Verdünnungen wurden mit einem Gemisch von NH4OH und PBS hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Salze können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind verabreichbar in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Injektionslösungen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen und anderen geeigneten Formen. Die pharmazeutischen Präparate werden zweckmässig dadurch hergestellt, dass man den Wirkstoff einem nichttoxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger zumischt. Typische Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel, beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanol-aminoleat, Polyoxyäthylensorbitan, Dioctylnatriumsulfo-succinat und ähnliches enthalten.
Die Dosierung der neuen Verbindungen richten sich nach individuellen Bedürfnissen. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindung der Formel I beispielsweise in Dosierung von 0,1 jxg bis 0,3 ng/Tag/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Der in den Beispielen erwähnte Äther ist Diäthyläther. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden. Der Petroläther hat einen Schmelzpunkt von 35-60 °C.
Beispiel 1
502,2 mg [3aR-[3aa,4ct(lE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-on wurden in 15 ml Dimethylformamid (Reagensqualität, über 3 A Molecularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. Der Lösung wurden 1,045 g t-Butyldimethyl-chlorsilan (vorher destilliert) und 587,6 mg Imidazol (Reagensqualität) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 60 ml eiskalte 0,5N Salzsäure gegeben und dreimal mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 60 ml eines Gemisches von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung (1:1:2) und anschliessend mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt 1,25 g eines weissen Halbfeststoffes. Das Rohprodukt wurde an 75 g Silicagel chromatogra-s phiert, wobei zuerst mit 11 eines Gemisches von 10 Vol.-% Äther und 90 Vol.-% Petroläther und anschliessend mit einem Gemisch von 20 Vol.-% Äther und 80 Vol.-% Petroläther eluiert wurde. Man erhielt 857,1 mg [3aR-[3aa,4a (lE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dime-lo thylsilyl]oxy]-4-[[[3-( 1,1 -dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 67-68°.
Beispiel 2
15 579 nl über Calciumhydrid destilliertes Diisopropylamin wurden in 15 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf + 3° gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 2,5 ml einer 1,5N Lösung von n-Butyllithium in 20 Hexan tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch auf —40° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,757 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-[[(l,l-dimethyl-äthyl)dimethylsilylyoxy]-4-[[3-( 1,1 -dimethyläthyl)dimethyl-25 silyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei —40° wurden rasch 570 jj.1 Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach 2 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch im Verlauf von 20 Minuten auf + 15° aufwärmen 30 gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur nicht über Raumtemperatur entfernt und der Rückstand 15 Minuten im Hochvakuum getrocknet. Danach wurden 10 ml Äther (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter Argon zugegeben und 35 das Gemisch wurde abfiltriert. Der weisse Rückstand wurde dreimal mit 3 ml Äther gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand im Hochvakuum (Raumtemperatur) 1 Stunde getrocknet, wobei [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4,5,6,6a-40 Tetrahydro-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1, l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octe-nyl]-2-(trimethylsilyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furan.
Beispiel 3
45 Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung wurde in 15 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf +2° gekühlt und nacheinander mit 680 mg Kaliumbicarbonat (im Hochvakuum 3 Stunden über Phosphorpentoxid bei 100° getrock-50 net) und 632,9 mg Xenondifluorid unter Rühren versetzt. In den ersten 30 Sekunden nach Zugabe des Xenondifluorids setzte eine heftige Gasentwicklung ein. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei +2° gerührt, in 150 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Ex-55 trakte wurden zweimal mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum 18 Stunden getrocknet, wobei 1,92 g eines gelblichen Öls zurückblieben.
60 Das Rohprodukt wurde an 200 g Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert (Flashchromatographie). Als Elutionsmittel wurden 11 eines Lösungsmittelgemisches von 5 Vol.-% Äthylacetat und 95 Vol.-% Petroläther und anschliessend Petroläther mit 10 Vol.-% Äthylacetat verwendet. Dabei 65 wurden nacheinander folgende Produkte eluiert: 1,06 g (58%) [3S-[3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-( 1,1 -dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclo-
penta[b]furan-2-on, weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 49-51°; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa,4a(lE,3*R),5ß,6acc]]-Hexahydro-5-[[( 1,1 -dimethyIäthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octe-nyl]-2H-cyclopenta[b]furan-l-on (Ausgangsmaterial); und 98,9 mg (5,4%) 3R-[3ß,3a<x,4a(lE,3*R),5ß,6a<x]-Hexahydro-3-fluor-5-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-( 1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, amorpher weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 83-85°.
Beispiel 4
1,597 g [3S-[3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 60 ml Essigsäure (Reagensqualität) gelöst und unter Argon auf 55° erwärmt. Danach wurden unter Rühren 6 ml Wasser zugesetzt. Nach 7 Stunden wurden weitere 4 ml Wasser zugesetzt und es wurde weitere 64 Stunden (insgesamt 71 Stunden) bei 55° gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25-30° entfernt. Der ölige Rückstand wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet und danach an 200 g Silicagel (230-400 mes) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Lösungsmittelgemische aus Äthylacetat/Petroläther (1:1 Volumenteile) bis zu reinem Äthylacetat verwendet wurden.
351,2 mg des partiell hydrolysierten Materials, das grössere Mengen Verunreinigungen enthielten und 571,5 mg (62%) [3S-[3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-on (Öl) wurden erhalten. Das partiell hydroly-sierte Material (351,2 mg) wurde 42 Stunden lang ähnlichen Reaktionsbedingungen (Essigsäure, Wasser) unterworfen und lieferte 39,6 mg (4,3%) zusätzliches Material, so dass die Gesamtausbeute an [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexa-hydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octe-nyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, ein klares Öl, 611,1 mg (66%) betrug.
Beispiel 5
571,5 mg [3S-[3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-I-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 20 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter Argon gelöst. Der Lösung wurden 2,0 ml Dihydropyran (über Natrium frisch destilliert) zugesetzt und danach ein Kristall (9,7 mg) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann in 50 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (Öl, 1,14 g) wurde an 100 g Silicagel mit Äther/Petroläther (1:1) chromatographiert und lieferte 797 mg (91%) [3S-[3a,3aa,4a (lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in Form eines klaren Öls (Gemisch der THP-Diastereomeren). [a]D25 —32,46° in Chloroform, c = 0,8780.
Beispiel 6
729,2 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-on wurden in 10 ml Toluol (über Calciumhy-drid destilliert) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf
648 556
etwa —70° gekühlt und tropfenweise mit 1,25 ml einer 1,4M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei — 70° gerührt, danach wurden tropfenweise 3 ml wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Gemisch mit 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat in einen Scheidetrichter gegeben. Die auf Schütteln entstandene sehr dicke Suspension wurde über ein Filterhilfsmittel filtriert, der Rückstand gründlich mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und das Filtrat erneut einmal mit 60 ml eines Gemisches von konzentrierter Kochsalzlösung und Wasser (1:1 Volumenteile) und einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Waschlösungen wurden einmal mit 80 ml Äthylacetat reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Flash-Chromatographie an 200 g Silicagel (230-400 mesh) des Rohproduktes (Öl, 806 mg) mit Äthylacetat/Petroläther (4:6) lieferte 661,5 mg (90%) [3S-[3a,3aa,4oc-(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]fu-ran-2-ol als amorpher Festkörper vom Schmelzpunkt 58-66°; [oc]D25 —12,83° in Chloroform, c = 1,0290.
Beispiel 7
Zu 1,54 g(4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbro-mid (im Hochvakuum bei 100° 2 Stunden über Phos-phorpentoxid getrocknet) und 1,275 g Natriumhexamethyl-disilazan (destilliert) wurden unter Argon 20 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) und 1,25 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde 1V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die orange-rote Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung von 560,5 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl]-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-ol in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene gelb-orange Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zu-, satz von Eisessig beendet (hellgelbe Farbe). Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde unter Hochvakuum bei oder unterhalb Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther und 100 ml Wasser in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde mit 13 ml IN Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Nach Schütteln und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit 70 ml Äther reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand 1 Vi Stunden im Hochvakuum getrocknet, wobei 1,45 g eines Öls zurückblieben. Diese rohe Säure wurde in 10 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml einer 0,25N Lösung von Diazomethan in Äther verestert. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml halbkonzentrierte wässrige Ammonchlorid-lösung gegossen und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,24 g eines gelben Öls. Chromatographie an 100 g Silicagel mit Äthylacetat/Petroläther (3:7, 700 ml) und anschliessend Äthylacetat/ Petroläther (1:1 Volumenteile) lieferte 20,8 mg (3,7%) [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahy-dro-2H-pyran-3-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol (Ausgangsmaterial) und 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9a,l la, 13E, 15R)-7-Fluor-11,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure-methyl-
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 556
ester (Öl) als Diastereomerengemisch; [a]D25 +2,74° in Chloroform, c = 0,9116.
Beispiel 8
246,9 mg (5Z,7R,9a, 11 a, 13E, 15R)-7-Fluor-11,15-di[(te-trahydro-2H-py ran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-säure-methylester wurden in 10 ml Ace-tonitril (über 3 A Molekularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. Danach wurden 476,9 mg N-Jodsuccinimid unter Rühren zugesetzt, das Reaktionsgefäss mit Argon gespült, verschlossen und mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Das Gemisch wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml einer 10 gew.-%igen wässrigen Natriumthiosulfatlö-sung gegossen und dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 285,9 mg eines öligen Rückstandes, der an 75 g Silicagel mit Äther/Petroläther (1:1 Volumenteile) chromatographiert wurde und 186,8 mg (62%) (7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-16,16-Dimethyl-l 1,15-di[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1-säure-methylester (Öl) als Diastereomerengemisch lieferte.
Beispiel 9
10,6 mg (7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-16,16-Dimethyl-l 1,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jodprosta-13-en-l-säure-methylester wurden in einem Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert), 6 ml Eisessig und 3 ml Wasser unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf 40° erwärmt und 19 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 25° entfernt. Danach wurden 2 ml Toluol zugesetzt und das Lösungsmittel wurde erneut im Hochvakuum bei 25° entfernt. Der ölige Rückstand (11,2 mg) wurde an Dünnschichtchromatographieplatten mit Äther chromatographiert. Man erhielt 6,3 mg (78%) (7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-16,16-Dimethyl-l 1,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-j od-prosta-13-en-1 -säure-methylester (Öl) als Isomerengemisch.
Beispiel 10
6,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen lsomerengemischs wurde in 2,0 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert) unter Argon gelöst. Danach wurden 20 jxl 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (über Calciumhydrid destilliert) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren im Verlauf von 90 Minuten auf 90 erwärmt und 22 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 75 ml halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde im Hochvakuum 3 Stunden getrocknet und die erhaltenen 6,2 mg Öl auf Dünnschichtchromatographieplatten mit Äthylacetat chromatographiert. Zwei Produkte wurden isoliert: 3,0 mg(62%)(5Z,7ß,9a,lla,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-säure-methylester (Öl) und 1,1 mg (23%) (4E,6a,7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-11,15-dihy-droxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-dien-1 -säuremethylester
(Öl).
Beispiel 11
3 mg (5Z,7ß,9a, 11 a, 13E, 15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-l 1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l -säure-methyl-ester wurden in 0,5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser unter Argon gelöst. Nach Zusatz von 73 (j.10,IN Natriumhydroxid wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende wässrige Lösung lyophilisiert, wobei man (5Z,7ß,9a,l la,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-l 1,15-dihy-droxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1 -säure-natri umsalz als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 48-51° erhielt.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 wird [3aR-[3aa,4oc(lE,3R*), 4R*),6aa]]-Hexahydro-4-[4-fluor-3-hydroxy-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-4-[[[3-( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 13
In Analogie zu Beispiel 2 und 3 wird [3aR-[3aa,4a-(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-4-[[[3-(l,l-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenylj-2H-cyclopenta[b]-fu-ran-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[[[3-( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 4 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(l,l-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4cc(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-
4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 5 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-1 -octe-nyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3acc,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 16
In Analogie zu Beispiel 6 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1 -octenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 7 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1 -octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-oI in (5Z,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure-methyl-ester übergeführt.
Beispiel 18
In Analogie zu Beispiel 8 wird (5Z,9cc,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure-methylester in (9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-
5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 19
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-1-säure-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester übergeführt.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
648 556
Beispiel 20
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester in (5Z,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-15-hydro-xy-6,9-epoxy-prosta-5,13-dien-l -säure-methylester übergeführt.
Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9cc,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure-methylester in (5Z,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -säure-Natriumsalz übergeführt.
Beispiel 22
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (4E,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-1 -säure-methylester übergeführt.
Beispiel 23
In Analogie zu Beispiel 11 wird (4E, 9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-1 -säure-methylester in das Natriumsalz der (4E,9a,13E,15R, 16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-
1-säure übergeführt.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von Diisopropylamin in 9 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0-5° tropfenweise 1,32 ml einer Lösung von 2,2M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und auf —40° gekühlt. Danach wurde im Verlauf von 1 Minute tropfenweise eine Lösung von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei —45° gerührt. Danach wurden 4,26 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten bei —45° gerührt. Danach Hess man das Reaktionsgemisch auf 0° erwärmen und entfernte das Lösungsmittel unter Hochvakuum. Der Rückstand wurde mit 5 ml Diäthyläther versetzt und das kalte Gemisch abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum entfernt (Eisbad) und der Rückstand in 10 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde dann bei 0° mit 530 mg Kaliumbicarbonat und anschliessend mit 429 mg Xenondifluorid versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und mit 50 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml Wasser und zweimal 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 0,95 g Rohprodukt erhielt. Chromatographie an 50 g Silicagel lieferte 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyra-nyloxy)-1 -trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on.
Beispiel 25
In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahy-dro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 -trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1 -trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 26
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahy-dro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-
I -trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in
II R, 16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 27
In Analogie zu Beispiel 8 wird 1 lR,16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester in (9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 28
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-T rimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en- 1-säure-methylester in (9S,11R, 13E, 15R)-11,16,16-T rimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 29
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-T rimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-j od-prosta- 13-en-1 -säure-methylester in (5Z,9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-T rimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1-säure-methylester, IR 3615,1733,1694 cm"1; Ultraviolet X max 213 nm (e = 12000) und (4E,9S,11R,15R)-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13-dien-1-säure-methylester, IR 3615, 1735, 1670 cm-1 übergeführt.
Beispiel 30
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-T rimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1-säure-methylester in (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-T rimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1 -säure-Natriumsalz übergeführt.
Beispiel 31
In Analogie zu Beispiel 24 wird 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahy-dro-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropy-ranyloxy)-1 -trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 32
In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahy-dro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octe-nyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahy-dropyranyloxy)-1 -trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 33
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahy-dro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octe-nyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in llR,15S-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 34
In Analogie zu Beispiel 8 wird 1 lR,15R-Di-(2-tetrahy-dropyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-diensäure-methylester in (9S, 11 R, 13E, 15S)-11,15-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester übergeführt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648556
14
Beispiel 35
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S, 11 R, 13E, 15S)-11,15-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester in (9S, 11 R, 13E, 15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 36
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S, 11 R, 13E, 15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (5Z,9S,11R,13E,15S)-1 l,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l -säure-methylester und (4E,9S, 11 R, 15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4, i 3-dien-1 -säure-methylester übergeführt.
Beispiel 37
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9S,11R,13E,15S)-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1-säure-methylester in (5Z,9S,11R,13E,15S)-1 l,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-1 -säure-Natriumsalz übergeführt.
Beispiel A
Eine Tablette kann wie folgt hergestellt werden:
pro Tablette
(5Z,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-6,9-
epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -
säure-Na 25 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175 mg Maisstärke 24 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gesamtgewicht 225 mg s
Wirkstoff und Maisstärke werden zu einem Prämix verarbeitet, dieser mit dem Dicalciumphosphat und der halben Menge Magnesiumstearat gemischt und granuliert. Das restliche Magnesiumstearat wird zugemischt und die Masse ta-10 blettiert.
Beispiel B
Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden:
Gewichtsteile
15 (5Z,9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l -
säure-Na 200
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 235
Maisstärke 70
20 FD & C Yellow ^ 5 - Aluminium Lake 25 % 2
hydriertes Baumwollsamenöl (gesättigt) 25
Calciumstearat 3
Alle Bestandteile werden gemischt. Das erhaltene Pulver 25 wird in Hartgelatine-Steckkapseln (Füllgewicht 350 mg) abgefüllt.
35
45
55
60
65
Claims (2)
- 648 5562PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel(ch2)2coorHXI f ch- (ch ) coor r10ch=ch-XIIR IR1cr-c—(ch2)3ch3' 21 ho rR1ch—ch—ch- c — (ch2 ) -^ch 2 15 wie Anspruch 1 sind, s I 22^ dehydrohalogeniert.worin X Halogen; R6 nieder-Alkyl; und R1, R2 und R21ho r10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.worin eine der durch gestrichelte Linien angegebene 20 Doppelbindungen in 4,5- oder 5,6-Stellung anwesend ist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R1 Methyl, Wasserstoff oder Hydroxy; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R21 Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl ist; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R21 Trifluormethyl ist,und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze.
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel ch-(ch2)3coor
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