CH651033A5 - Fluorprostacycline. - Google Patents

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CH651033A5
CH651033A5 CH4762/84A CH476284A CH651033A5 CH 651033 A5 CH651033 A5 CH 651033A5 CH 4762/84 A CH4762/84 A CH 4762/84A CH 476284 A CH476284 A CH 476284A CH 651033 A5 CH651033 A5 CH 651033A5
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CH
Switzerland
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formula
ether
compound
oxy
mixture
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CH4762/84A
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English (en)
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George William Holland
Hans Maag
Perry Rosen
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Hoffmann La Roche
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

651033
2
Verbindungen der Formel h
'<X
PATENTANSPRUCH
o a
h-ch2-ch2-ch2-c-0r f r3
r1
"^ch=ch-cpi -c -ch2-ch2-ch2-ch3
' 4 '2
or r worin R nieder-Alkyl; R1 Wasserstoff, Methyl oder -OR4, R2 oder eine durch Säure hydrolysierbare Ätherschutzgruppe Methyl, Wasserstoff oder Fluor; R3 Fluor, Wasserstoff, Tri- darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R3 Tri-fluormethyl oder Methyl; X Halogen; und -OR4 Hydroxy 20 fluormethyl ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fluorprostacy cline der allgemeinen Formel
0
cho-ch„-c-0r
£ä Ù L
R3
"^ch=ch-ch -c -ch0-ch0-ch0-chq li ù ù ù o
I „. I
4 ?
or r
worin R nieder-Alkyl; R1 Wasserstoff, Methyl oder -OR4, R2 Methyl, Wasserstoff oder Fluor; R3 Fluor, Wasserstoff, Tri-fluormethyl oder Methyl; X Halogen; und -OR4 Hydroxy oder eine durch Säure hydrolysierbare Ätherschutzgruppe darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R3 Tri-fluormethyl ist.
Der hier verwendete Ausdruck «nieder-Alkyl» bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck «Halogen» oder «Halo» umfasst, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von Racematen hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle im Herstellungsverfahren in an sich bekannter Weise gespalten werden, worauf die nachfolgenden Produkte als optisch reine Enantiomere erhalten werden können. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I in Abhängigkeit von der optischen Form der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formel II erhalten werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie einen Substituenten in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene), eine unterbrochene Linie einen Substituenten in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) und eine gewellte Linie einen Substituenten, der entweder a- oder ß-Stellung hat, oder Gemisch dieser Isomeren. Von den
Strukturformeln ist jeweils nur eine Form dargestellt, sie ist jedoch so aufzufassen, dass sie auch andere Formen einschliesslich der Enantiomeren und Racemate umfassen soll.
Der Ausdruck «eine durch Säure hydrolysierbare Äther-45 schutzgruppe» bezeichnet jeden Äther, der durch Säure-kata-lysierte Spaltung eine Hydroxygruppe liefert. Eine geeignete Ätherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranyl-äther oder der 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl-äther.
Andere Schutzgruppen sind Arylmethyläther wie Benzyl, 5» Benzhydryl oder Trityläther; oder a-nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-äther, beispielsweise Methoxymethyl; oder allylische Äther oder tri(nieder-Alkyl)silyl-äther wie Trimethylsilyl-äther oder di-Methyl-tert-butylsilyläther. Bevorzugt sind t-Butyl, Tetrahydropyranyl und tri(nieder-Alkyl)-silyläther, ss insbesondere Dimethyl-t-butyläther. Die Säure-katalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ausgeführt. Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte organische 60 Säuren sind nieder-Alkancarbonsäuren wie Essigsäure,
sowie p-Toluolsulfonsäure. Die Säure-katalysierte Spaltung kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn eine organische Säure verwendet wird, kann diese als Lösungsmittel dienen. 65 Im Falle einer t-Butylgruppe verwendet man im allgemeinen die Säure, die das Lösungsmittel bildet. Im Fall von Tetrahy-dropyranyläthern wird die Spaltung im allgemeinen in einem wässrigen Medium ausgeführt. Dabei sind Temperatur und
3
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Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel
O
r-
^ch=ch-ch-c-ch.-ch9-ch9-ch,
II
r1
Ii oh r worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und R111 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt, über die Verbindungen IV bis XI hergestellt werden:
O
ä*1
ch=ch-ch -c -ch2-ch -ch -ch3
IY
— 411 ■ or r'
r'3-
ck=crî-ch -c -ch2-ch2-ch9-ch
V
or41r2
r-
VI
iP
^ch=ch-ch -c _ch2~ch2~ch2~ch3
or'3
j^Ir 2
651033
O
■^Lli r
ch=ch-çh-c -c^-ch2-ch2-ch3 fH r2
VII
oh r
m ch=ch-ch -c -ch--ch -ch--cii,
il z /. a or
%[2
VIII
ho
\\U
J?
ch=ch-ch2-ch2-ch -cooh »
^ch=ch-ch -c ch -ch -ch -ch-
—I I T L L L i r
or
' 2
41R
ho.
,^ch -ch=ch-ch2~ch2-ch2-coor
R-I
ch=ch-çi-i -ç—ch -ch,-ch -ch
1I A-4 ! 2 ù ** L 0
R OR R
X
In den obigen Formeln haben R, R2 und R3 die obige ein tri(nieder-Alkyl)chlorsilan als Yerätherungsmittel in
Bedeutung; R11 ist Wasserstoff, Methyl oder OR41; R111 ist Gegenwart einer organischen Base, wie Imidazol oder
Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy; OR41 ist eine durch Säure ss Pyridin. Bei dieser Reaktion können auch konventionelle hydrolysierbare Ätherschutzgruppe; R ist nieder-Alkyl; und organische Aminbasen eingesetzt werden.
R5 ist tri(nieder-Alkyl)silyl. Eine Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung
Eine Verbindung der Formel II kann durch konventionelle der Formel V übergeführt, indem man zunächst die Verbin-
Verätherung in eine Verbindung der Formel IV übergeführt dung der Formel IV enolisiert und dann mit einem Trialkyl-
werden, um freie Hydroxygruppen in der Verbindung der 60 halosilan behandelt. Die Enolisierung kann in an sich
Formel II zu schützen. Wenn R111 in der Verbindung der bekannter Weise erfolgen. Vorzugsweise behandelt man die
Formel II Hydroxy ist, wird die Hydroxygruppe durch diese Verbindung der Formel IV mit einer nicht-wässrigen Alkali-
Verätherung in eine Äthergruppe der Verbindung IV umge- metallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind wandelt. Bevorzugte Äther für diesen Zweck sind Tetrahy- Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan.
dropyranyl und Dimethyl-6-butylsilyläther. Bei dieser Reak- 6s Bei der Ausführung dieser Reaktion unter Verwendung der tion kann jede konventionelle Methode zur Verätherung der nicht-wässrigen Alkalimetallbasen werden im allgemeinen
Verbindung der Formel II angewandt werden. Wenn ein Temperaturen von -70 bis -30° bevorzugt. Die Reaktion wird tri(nieder-Alkyl)silyläther gewünscht wird, verwendet man im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel
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durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel, das im vorgenannten Temperaturbereich flüssig ist, kann Verwendung finden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Enolat der Verbindung der Formel IV kann als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel V durch Behandlung mit einem Trialkylhalosilan, vorzugsweise Trimethylchlorsilan, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei den gleichen Temperaturen und mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeführt, das bei der Bildung des Enolats angewandt wurde.
Die Verbindung der Formel V wird in einer Verbindung der Formel VI durch Behandlung mit einem Fluorierungs-mittel übergeführt. Hierfür kann jedes konventionelle Fluo-rierungsmittel Verwendung finden. Bevorzugt sind Xenondi-
fluorid und gasförmiges Fluor. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel kann dabei Verwendung finden. Bevorzugt s sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Temperatur und Druck sind bei der Reaktion nicht kritisch, sie kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man vorzugs-io weise bei niedrigen Temperaturen, d.h. von -10 bis +10°C.
Bei der Umwandlung in der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI wird die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindungen der Formeln r
11
r3
^ch=ch-ch -c -ch2-ch2-ch2-ch3
— 441 2 or r
VI-A
-\u f r~
VI-B
ch=ch-ch -c -ch2-ch2"ch0-ch3
or41r2
worin R", R2 und R3 die obige Bedeutung haben, erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VI-A und VI-B können mit üblichen Mitteln wie Chromatographie getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindung der Formel VI-A und VI-B für die restlichen Reaktionsstufen angewandt werden oder man kann auf einer späteren Stufe eine Trennung vornehmen, um eine Verbindung der Formel I mit der gewünschten Fluororientierung in 7-Stellung zu erhalten. Wenn die Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B getrennt wird, wird die Konfiguration des Fluoratoms im Verlauf der üblichen Reaktionssequenz beibehalten. Falls also Verbindungen der Formel I mit 7ß-Fluor gewünscht werden, verwendet man eine Verbindung der Formel VI-A, wobei die Zwischenprodukte der Formel VII-VIII erhalten werden, die in denen das Fluoratom ß-Konfiguration hat. Falls Verbindungen der Formel I mit 7a-Fluor-Substitution gewünscht werden, geht man von einer Verbindung der Formel VI-B aus, wobei in den Zwischenprodukten der Formel VII das Fluoratom a-Konfiguration hat.
Andererseits können die Verbindungen der Formel VI eingesetzt werden, ohne sie in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I, in denen Fluor sowohl a- als auch
ß-Konfiguration hat, über die Zwischenprodukte der Formel 45 VII-VIII hergestellt, in denen das Fluoratom die gleiche Stellung einnimmt.
Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die Verbindung der Formel VI verwendet man im allgemeinen vorzugsweise tri(nieder-Alkyl)silyläther als Hydroxy-50 schutzgruppe. Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel I ist es im allgemeinen vorzuziehen, eine oder mehrere Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther zu schützen. Andererseits kann Silyl-äther oder jede andere konventionelle Äthergruppe in den 55 restlichen Verfahrensstufen verwendet werden. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform werden Silyläther der Formel VI hydrolysiert, wobei man Verbindungen der Formel VII erhält, die dann erneut verestert werden und Verbindungen der Formel VI bilden, in denen die Äthergruppen eine Tetra-6o hydropyranylgruppe sind. Für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII und die darauffolgende erneute Verätherung der Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VI kann jede konventionelle Hydrolyse bzw. Verätherungsmethode 65 Anwendung finden. Falls die Schutzgruppe in der Verbindung der Formel VI Tetrahydropyranyl ist, besteht keine Notwendigkeit, die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der Formel VII zu hydrolysieren, da die Verbindung
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der Formel VÏII direkt aus der Verbindung der Formel VI erhalten werden kann.
Eine Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgewandelt. Hierfür ist jedes konventionelle Reduktionsmittel geeignet, das eine Ketogruppe selektiv zur Hydro-xygruppe reduziert. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, vorzugsweise Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie Alkaliborhydride, wobei Diisobutylaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von di(ver-zweigt-kettig-nieder-Alkyl)boranen wie bis(3-Methyl-2-butyl)boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken arbeiten. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -80°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel kann dafür verwendet werden. Bevorzugt sind Dimethoxyäthylenglykol und Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung mit einem Phosphonium-salz der Formel
Rb
I
O
Ra-p-cm-cm-cm-CHzC-OH
I (+)
rc y(-)
XX-A
(CH_)_COOR 4 ^ £ Z.
III
r
III
R
CH=CH-Ctf-C— (CH2) 3CH3
HO R
,•3
15
worin R1, Rb, Rc Aryl oder di(nieder-Alkyl)amino und Y Halogen ist, durch eine konventionelle Wittig-Reaktion erhalten werden. Für diese Reaktion können die für Wittig-Reaktionen an sich bekannten Reaktionsbedingungen Verwendung finden.
Die Verbindung der Formel IX kann in eine Verbindung der Formel X durch Veresterung mit Diazomethan oder einem reaktiven Derivat eines niederen Alkanols wie einem nieder-Alkylhalogenid umgewandelt werden. Hierfür können die üblichen Reaktionsbedingungen für Veresterungen angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel X kann in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Halogenierungs-mittel umgewandelt werden. Bevorzugte Halogenierungs-mittel sind N-Halosuccinimide, insbesondere N-Jodsucci-nimid. Im allgemeinen wird diese Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril oder haloge-nierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid ausgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden. Die Reaktionstemperaturen können 0-35°C betragen. Im allgemeinen ist es bevorzugt, bei Raumtemperatur zu arbeiten.
In einer Verbindung der Formel I kann eine Ätherschutzgruppe hydrolysiert werden. Hierfür kann jede konventionelle Ätherhydrolysemethode Verwendung finden. Im allgemeinen wendet man milde saure Hydrolyse, wie wässrige Essigsäure, an.
Die Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit einem Dehydrohalogenierungsmittel in Verbindungen der Formel worin R, RU1, R2, R3 und die gestrichelten Doppelbindungen die oben angegebene Bedeutung haben, übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze sowie die optischen Antipoden und 20 Racemate davon sind wirksam als antisekretorische Mittel, Antihypertensiva, anti-ulcerogene Mittel und können zur Bekämpfung von Gastro-Hyperazidität und als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation verwendet werden.
25 Beispiel 1
246,9 mg (5Z,7R,9ct,l la,13E,15R)-7-Fluor-l l,15-di[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-hydroxyprosta-5,13-dien-l-säure-methylester wurden in 10 ml Acetonitril (über 3 A Molekularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. 30 Danach wurden 476,9 mg N-Jodsuccinimid unter Rühren zugesetzt, das Reaktionsgefäss mit Argon gespült, verschlossen und mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Das Gemisch wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml einer 10 Gew.-%igen wässrigen Natriumthiosulfatlö-35 sung gegossen und dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 285,9 mg eines öligen Rückstandes, der an 75 g Silicagel mit Äther/Petrol-40 äther(l:l Volumenteile) Chromatographien wurde und 186,8 mg (62%) (7ß,9a, 11 a, 13 E, 15R)-16,16-Dimethyl-11,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester (Öl) als Diastereomerenge-misch lieferte.
45
Herstellung des Ausgangsmaterials: a) 502,2 mg{3aR-[3aa,4a(lE,3R*)5ß,6aa]}-Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on wurden in 15 ml Dimethylformamid so (Reagensqualität, über 3 A Molekularsieb getrocknet) unter Àrgon gelöst. Der Lösung wurden 1,045 g t-Butyldimethyl -chlorsilan (vorher destilliert) und 587,6 mg Imidazol (Reagensqualität) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 60 ml eiskalte 0,5N Salzas säure gegeben und dreimal mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 60 ml eines Gemisches von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung (1:1:2) und anschliessend mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt, über fin Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt 1,25 g eines weissen Halbfeststoffes. Das Rohprodukt wurde an 75 g Silicagel chromato-graphiert, wobei zuerst mit 11 eines Gemisches von 10 Vol.-% Äther und 90 Vol.-% Petroläther und anschliessend mit einem «5 Gemisch von 20 Vol.-% Äther und 80 Vol.-% Petroläther eluiert wurde. Man erhielt 857,1 mg{3aR-[3aa,4a(lE,3R*)-5ß,6aa]}-Hexahydro-5-{[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl] oxy}-4-({[3-(l, 1 -dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy}-4,4-dime-
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thyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weissen-amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 67-68°.
b) 579 jil über Calciumhydrid destilliertes Diisopropyl-amin wurden in 15 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid s destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf +3° gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 2,5 ml einer 1,5N Lösung von n-Butylli-thium in Hexan tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch auf io -40° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,757 g {3aR-[3 aa,4a( 1 E,3 R*)5ß,6act]}-Hexahydro-5-{[( 1,1 -dime-thyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4-({[3-( 1,1 -dimethyläthyl)dime-thylsilyl]oxy}-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-oa in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten is Rühren bei -40° wurden rasch 570 jxl Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach 2 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch im Verlauf von 20 Minuten auf + 15° aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur nicht über Raumtemperatur entfernt 20 und der Rückstand 15 Minuten im Hochvakuum getrocknet. Danach wurden 10 ml Äther (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter Argon zugegeben, und das Gemisch wurde abfiltriert. Der weisse Rückstand wurde dreimal mit 3 ml Äther gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wurde unter ver- k mindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand im Hochvakuum (Raumtemperatur) 1 Stunde getrocknet, wobei {3aR-[3aa,4oc( 1 E,3 R*)5ß,6aa]}-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-{[( 1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4-({[3 -(1,1 -dimethyläthyl) dimethylsilyl]oxy}-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2-(trimethylsilyl) 30 oxy-3aH-cyclopenta[b]furan.
Die in b) hergestellte Verbindung wurde in 15 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf +2° gekühlt und nach- 35 einander mit 680 mg Kaliumbicarbonat (im Hochvakuum 3 Stunden über Phosphorpentoxid bei 100° getrocknet) und 632,9 mg Xenondifiuorid unter Rühren versetzt. In den ersten 30 Sekunden nach Zugabe des Xenondifluorids setzte eine heftige Gasentwicklung ein. Das Gemisch wurde 20 40 Minuten bei +2° gerührt, in 150 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum 18 45 Stunden getrocknet, wobei 1,92 g eines gelblichen Öls zurückblieben.
d) Das Rohprodukt wurde an 200 g Silicagel (230- 50
400 mesh) chromatographiert (Flashchromatographie). Als Elutionsmittel wurden 11 eines Lösungsmittelgemisches von 5 Vol.-% Äthylacetat und 95 Vol.-% Petroläther und anschliessend Petroläther mit 10 Vol.-% Äthylacetat verwendet. Dabei wurden nacheinander folgende Produkte ss eluiert: 1,06 g (58%) {3S-[3aa,4a(l E,3*R)5ß,6aa]}-Hexa-hydro-3-fluor-5-{[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4-({[3-( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 49-51°; 165,2 mg (9,4%) {3aR-[3aa,4a- 60
(1 E,3 *R)5ß,6aa]}-Hexahydro-5-{[( 1,1 -dimethyläthyl)-dimethyl-silyl]oxy}-4-({[3-(l, 1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl] oxy}-4,4- dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-1 -on (Ausgangsmaterial); und 98,9 mg (5,4%) 3R-[3ß,3aa,4a(lE,3* R)5ß,6aaJ-Hexahydro-3-fluor-5-{[(l,l-dimethyläthyl)dime- 65 thylsilyl]oxy}-4-({[3-( 1,1 -dimethyläthyl)- dimethyl silyl]oxy}-4-4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-on, amorpher weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 83-85°.
e) l,597g{3S-[3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor}-5-{[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4-({[3-( 1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy}-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 60 ml Essigsäure (Reagensqualität) gelöst und unter Argon auf 55° erwärmt. Danach wurden unter Rühren 6 ml Wasser zugesetzt. Nach 7 Stunden wurden weitere 4 ml Wasser zugesetzt, und es wurde weitere 64 Stunden (insgesamt 71 Stunden) bei 55° gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25-30° entfernt. Der ölige Rückstand wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet und danach an 200 g Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Lösungsmittelgemische aus Äthylacetat/Petroläther (1:1 Volumenteile) bis zu reinem Äthylacetat verwendet wurden.
f) 351,2 mg des partiell hydrolysierten Materials, das grössere Mengen Verunreinigungen enthielt, und 571,5 mg (62%) {3S-[3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa]}-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on (Öl) wurden erhalten. Das partiell hydro-lysierte Material (351,2 mg) wurde 42 Stunden lang ähnlichen Reaktionsbedingungen (Essigsäure, Wasser) unterworfen und lieferte 39,6 mg (4,3%) zusätzliches Material, so dass die Gesamtausbeute an {3 S-[3a,3aa,4a( 1 E,3 * R),5ß,6aa]}-Hexa-hydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, ein klares Öl, 611,1 mg (66%) betrug.
g) 571,5 mg{3S-[3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa])-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 20 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter Argon gelöst. Der Lösung wurden 2,0 ml Dihydropyran (über Natrium frisch destilliert) zugesetzt und danach ein Kristall (9,7 mg) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann in 50 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (Öl, 1,14 g) wurde an 10 g Silicagel mit Äther/Petroläther (1:1) chromatographiert und lieferte 797 mg (91%) {3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R)-5ß,6aa]}-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in Form eines klaren Öls (Gemisch der THP-Diastereomeren). [a]" -32,46° in Chloroform, c = 0,8780.
h) 729,2 mg{3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y!)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl}-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 10 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf etwa -70° gekühlt und tropfenweise mit 1,25 ml einer 1,4M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -70° gerührt, danach wurden tropfenweise 3 ml wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Gemisch mit 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat in einen Scheidetrichter gegeben. Die auf Schütteln entstandene sehr dicke Suspension wurde über ein Filterhilfsmittel filtriert, der Rückstand gründlich mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und das Filtrat erneut einmal mit 60 ml eines Gemisches von konzentrierter Kochsalzlösung und Wasser (1:1 Volumenteile) und einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Waschlösungen
651033
wurden einmal mit 80 ml Äthylacetat reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Flash-Chromato-graphie an 200 g Silicagel (230-400 mesh) des Rohproduktes (Öl, 806 mg) mit Äthylacetat/Petroläther (4:6) lieferte 661,5 mg(90%){3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa]}-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-{3-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl}-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol als amorpher Festkörper vom Schmelzpunkt 58-66°; [<x]d -12,83° in Chloroform, c = 1,0290.
i) Zu l,54g(4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium-bromid (im Hochvakuum bei 100° 2 Stunden über Phosphor-pentoxid getrocknet) und 1,275 g Natriumhexamethyldisi-lazan (destilliert) wurden unter Argon 20 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) und 1,25 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde VA Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die orangerote Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung von 560,5 mg{3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R)5ß,6aa]-Hexahydro}-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]-4-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl}-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene gelborange Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig beendet (hellgelbe Farbe). Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde unter Hochvakuum bei oder unterhalb Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther und 100 ml Wasser in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde mit 13 ml IN Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Nach Schütteln und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit 70 ml Äther reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand 1 Vi Stunden im Hochvakuum getrocknet, wobei 1,45 g eines Öls zurückblieben.
Diese rohe Säure wurde in 10 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml einer 0,25N Lösung von Diazomethan in Äther verestert. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml halbkonzentrierte wässrige Ammonchloridlösung gegossen und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,24 g eines gelben Öls. Chromatographie an 100 g Silicagel mit Äthylacetat/Petroläther (3:7,700 ml) und anschliessend Äthylacetat/Petroläther (1:1 Volumenteile) lieferte 20,8 mg (3,7%) {3S-[3a,3aa,-4a(lE,3*R)5ß, 6aa]>-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-
4-{3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-1 -octenyl}-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol (Ausgangsmaterial) und 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9a,l la,13E,15R)-7-Fluor-l 1,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-
s hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester (Öl) als Dia-stereomerengemisch; [cc]d +2,74° in Chloroform, c = 0,9116.
Beispiel 2
10,6 mg(7ß,9a,lla,13E,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-10 di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester wurden in einem Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert), 6 ml Eisessig und 3 ml Wasser unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf 40° erwärmt und 19 Stunden ls gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 25° entfernt. Danach wurden 2 ml Toluol zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde erneut im Hochvakuum bei 25° entfernt. Der ölige Rückstand (11,2 mg) wurde an Dünnschichtchromatographieplatten mit 20 Äther chromatographiert. Man erhielt 6,3 mg (78%) (7ß,9a, 1 la, 13E, 15R)-16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester(Öl) als Isomerengemisch.
25 Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wird(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l -säure-methylester in (9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]6,9-epoxy-30 5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 2 wird (9a, 13E, 15R, 16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-35 jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difhior-l 5-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta- 13-en-1 -säure-methylester übergeführt.
Beispiel 5
40 In Analogie zu Beispiel 1 wird 1 lR,16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-
5-trans-13-dien-säure-methylester in (9S, 11 R, 13E, 15R)-
11,16,16-Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7 -fluor-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester übergeführt.
45
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 2 wird (9S, 11 R, 13E, 15R)-11,16,16-Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester in (9S, 11 R, 13E, 15R)-50 11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1 -säure-methylester übergeführt.
b
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