CH649078A5 - Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten. Download PDF

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CH649078A5
CH649078A5 CH6147/81A CH614781A CH649078A5 CH 649078 A5 CH649078 A5 CH 649078A5 CH 6147/81 A CH6147/81 A CH 6147/81A CH 614781 A CH614781 A CH 614781A CH 649078 A5 CH649078 A5 CH 649078A5
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Lajos Voeroeshazy
Peter Galambos
Ivan Daroczi
Zoltan Oermenyi
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N'-mono- oder disubstituierten N-Aryl-harnstoff-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
/R1
Aryl - ITH ~ CO - ET (I)
Ni2
worin
Aryl eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und
R1 und R2 jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppe stehen, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, oder entweder R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann, mit der Bedingung, dass wenn eins von R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, das andere nur ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten kann.
Die durch «Aryl» dargestellte Phenylgruppe kann als fakultative Substituenten vorzugsweise ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppe(n), niedere Alkylgruppe(n), niedere Alkoxygruppe(n), trihalo-niedere Alkylgruppe(n), niedere alkylthio Gruppe(n) oder eine Phenoxygruppe tragen, die gegebenenfalls mit den in diesem Absatz aufgeführten Gruppen substituiert ist.
R1 und R2 können als Alkyl- oder Alkoxygruppe vorzugsweise von 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die 40 Cycloalkylgruppen, die durch R1 und R2 dargestellt sind, vorzugsweise 5-8 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Gruppen können gegebenenfalls z.B. folgende Substituenten tragen: eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Alkylgruppe, Al-kenylgruppe, Alkynylgruppe, Alkoxygruppe, Phenylgruppe, 45 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe. Von den durch R^2^ dargestellten stickstoffhaltigen heterocycli-schen Gruppen wird die Morpholino-Gruppe vorgezogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind biologisch aktiv oder können in biologisch aktive Stoffe umge-50 wandelt werden.
Einige Vertreter dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Aryl wie oben bestimmt ist, R1 Hydrogen oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloal-kylgruppe ist und R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-55 oder Cycloalkylgruppe darstellt, weisen eine schädlingsbe-kämpfende, in erster Linie unkrautbekämpfende Wirkung auf (siehe z.B. R. Wegler: Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1970, Seiten 241-255). Andere Ver-6o bindungen der allgemeinen Formel (I), wie der N-(4-Nitro-phenyl)-N'-(3/-pyridylmethyl)-harnstoff (Pyrinuron), können als Rodentizidmittel verwendet werden. Weitere Vertreter dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen eins von R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und das ande-65 re eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, sind pharmazeutisch aktiv oder können als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Mitteln verwendet werden.
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Bevorzugte Vertreter dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind folgende: N-Phenyl-N',N'-dimethyl-harnstoff (Fenuron),
eine herbizide Substanz, N-Phenyl-N'-(2-methylcyclohexyl)-harnstoff
(Siduron), eine herbizide Substanz, N-(4-Chlorophenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff (Monuron),
eine herbizide Substanz, N-(3,4-Dichlorophenyl)-N'-methyl-N'-butyl-harnstoff
(Neburon), eine herbizide Substanz, N-(3,4-Dichlorophenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
(Diuron), eine herbizide Substanz, N-(3-Trifluoromethylphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
(Fluormethuron), eine herbizide Substanz, N-(3-Chloro-4-trifluormethylphenyl)-N',N'-dimethyl-
harnstoff, eine herbizide Substanz, N-(3-Chloro-4-methylphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
(Chlortoluron), eine herbizide Substanz, N-(4-Isopropylphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
(Isoprothuron), eine herbizide Substanz, N-(3,4-Dichlorophenyl)-carbamoyl-morpholin,
eine herbizide Substanz, N-(3-Chloro-4-bromophenyl)-carbamoyl-morpholin,
eine herbizide Substanz, N-(3-Chlorophenyl)-carbamoyl-morpholin,
eine herbizide Substanz, N-(4-Chlorophenyl)-carbamoyl-morpholin,
eine herbizide Substanz, N-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
(Metoxuron), eine herbizide Substanz, N-[4-(4-Chlorophenoxy)-phenyl]-N',N'-dimethyl-
harnstoff (Chloroxuron), eine herbizide Substanz, N-(4-Chlorophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-harnstoff
(Monolinuron), eine herbizide Substanz, N-(4-Bromophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-hamstoff
(Metobromuron), eine herbizide Substanz, N-(3,4-Dichlorophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-harnstoff
(Linuron), einer herbizide Substanz, N-(3-Chloro-4-bromophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-
harnstoff (Chlorbromuron), eine herbizide Substanz, N-(3-Fluoro-4-bromophenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff,
eine herbizide Substanz, N-(3-Fluoro-4-chlorophenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff,
eine herbizide Substanz, N-(3-Fluoro-4-chlorophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-
harnstoff, eine herbizide Substanz, N-(3-Fluoro-4-iodophenyl)-N'-methyl-N'-methoxy-
harnstoff, eine herbizide Substanz, N-(4-Chlorophenyl)-N'-(3-methyl-4-chlorophenyl)-
harnstoff, eine herbizide Substanz, N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3'-pyridylmethyl)-harnstoff
(Pyrinuron), eine herbizide Substanz, N-(4-Chlorophenyl)-N'-(3,4-Dichlorophenyl)-harnstoff
(Triclocarban), ein bakteriostatisches Mittel, N-(4-Nitrophenyl)-N/-(4-nitrophenyl)-harnstoff
(Nicarbasin), ein kokzidiostatisches Mittel, und N-(4-Chlorophenyl)-N'-(3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl)-harnstoff (Cloflucarban), ein antiseptisches Mittel.
Die am meisten angewendeten Methoden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) basieren auf der Reaktion von Isocyanaten und Aminoderivaten. Nach einer dieser Methoden werden Isocyanate der allgemeinen Formel Aryl-NCO mit Aminen der allgemeinen Formel NHR*R2 umgesetzt, während nach einer anderen Methode Isocyanate der allgemeinen Formel R'-NCO und Amine der allgemeinen Formel Aryl-NH2 als Reaktionsmittel verwendet werden. Mit dieser letzteren Methode entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Hydrogen bedeutet. Eine allgemeine Beschreibung dieser Reaktionen ist in Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, Band VIII, Seiten 154-156) enthalten.
Die in den obigen Methoden als Ausgangsstoff verwendeten Isocyanate werden im allgemeinen so hergestellt, dass die entsprechenden Amine mit Phosgen reagiert werden oder dass die entsprechenden Carbamate oder Harnstoff-Derivate Wärmezersetzung unterworfen werden (siehe Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, Band VIII, Seiten 119-128) und US Patentschrift Nr. 3 962 302.
Es ist allgemein bekannt, dass Phosgen gesundheitsschädlich ist, so sollten Reaktionen, bei denen Phosgen verwendet wird, unter Einhaltung bestimmter Sicherheitsmass-nahmen durchgeführt werden. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Reaktion mit der Bildung von viel Salzsäure einhergeht, die schlecht entfernt werden kann und ernste Korrosionsprobleme verursacht. Die Methoden zur Herstellung von Isocyanaten durch Wärmezersetzung sind sehr kostspielig, da sie sehr materialaufwendig sind und viel Energie erfordern. So ist die Herstellung von Isocyanaten, die als Ausgangsstoffe bei der Synthese von Harnstoff-Derivaten der allgemeinen Formel (I) angewendet werden, schwerfällig, zu kompliziert und kostenaufwendig, und die Reaktion kann auf industrieller Basis nicht wirtschaftlich durchgeführt werden. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Isocyanate - wegen ihrer hohen Reaktivität - instabile Verbindungen sind und nur eine begrenzte Zeit lang, manchmal nur für einige Tage, gelagert werden können. So nimmt z.B. 4-Nitro-phenyl-isocyanat bei der Lagerung Wasser auf und kondensiert danach, wodurch Dimere, Trimere und andere Oligomere entstehen, die im nächsten Schritt nicht mit Aminen umgesetzt werden können (siehe Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, Band VIII, Seiten 131,136,137,157, 159,220-221,224; und Berlst. 12,437,725, II. 394.
Es ist auch bekannt, dass für die Herstellung von Harnstoffderivaten Thiolcarbamate mit entsprechenden primären oder sekundären Aminen in der Gegenwart von tertiären Aminkatalysatoren umgesetzt werden können (siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 76,4458-4463/1954/). Nach der Fachliteratur sind allerdings nur Thiolcarbamate, Phenylcarbamate und substituierte Phenylcarbamate ausreichend reaktiv (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, Band VIII, Seiten 161-162), und wenn niedere Alkylcarbamate, die viel leichter herzustellen sind als die betreffenden Phenyl- oder substituierte Phe-nylester, als Ausgangsstoff verwendet werden, bringt die Reaktion eine sehr niedrige Ausbeute und erfordert extrem viel Zeit oder aber tritt überhaupt keine Reaktion ein. Deshalb werden bei grossangelegten Prozessen niedere Alkylcarbamate zur Herstellung von Harnstoffderivaten benutzt; sie werden zuerst mit Wärme zersetzt, was viel Energie verlangt, und dann werden die entstandenen Isocyanate mit Aminen umgesetzt.
Daraus ergibt sich, dass im Hinblick auf die Reaktionszeit, die Verfügbarkeit von Ausgangsstoffen und die Sicherheit der Prozesse keine der bisher bekannten Methoden zur Herstellung von Harnstoffderivaten vollkommen zufriedenstellend ist.
Ziel der Erfindung ist es, eine neue Methode zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel (I) auszuarbeiten, die leicht verfügbare Ausgangssubstanzen erfordert, innerhalb kurzer Zeit Endprodukte mit hoher Ausbeute liefert und keine gesundheitsschädlichen Substanzen verwendet.
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Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass niedere Alkylcarbamate direkt, d.h. ohne sie erst in Isocyanate umzuwandeln, in kurzer Zeit und mit hoher Ausbeute in entsprechende Harnstoffderivate umgewandelt werden können, wenn sie mit entsprechenden Aminen in der Gegenwart von höheren tertiären Alkylaminkatalysatoren anstelle der bisher verwendeten niederen tertiären Amine (meistens Triäthyl-amin oder Pyridin) umgesetzt werden. Es wurde auch beobachtet, dass wenn Phenyl oder substituierte Phenylcarbamate in der obigen Reaktion als Ausgangsstoff verwendet werden und der niedere tertiäre Aminkatalysator durch höheres tertiäres Alkylamin ersetzt wird, die notwendigen Endprodukte mit höherer Ausbeute erhalten werden. In diesen letzteren Fällen erhöht sich die Ausbeute manchmal um das Doppelte oder noch mehr; so kann z. B. N-(4-Cyanophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harnstoff mit einer Ausbeute von 85-90% gewonnen werden, anstelle von 43%, wenn nach Beispiel 2 der ungarischen Patentschrift Nr. 168 295 vorgegangen wird (entspricht der US Patentschrift Nr. 3 931 203 und der DOS Nr. 2 409 686).
Dementsprechend betrifft die Erfindung eine neue Methode zur Herstellung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel (I),
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Aryl - NH - CO - N (D
worin Aryl, R1 und R2 wie oben bestimmt sind, durch die Umsetzung eines Carbamats der allgemeinen Formel (II)
RIR2N-CO-X (II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel (III),
Aryl-NH2 (III)
oder eines Carbamats der allgemeinen Formel (IV)
Aryl-NH-CO-X (IV)
mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
R1R2NH (V)
worin R1, R2 und Aryl wie oben bestimmt sind und X eine niedere Alkoxy-, Phenoxy- oder substituierte Phenoxy-gruppe darstellt, in Gegenwart eines tertiären Aminkatalysa-tors. Entsprechend der Erfindung wird ein tertiäres Alkylamin, das insgesamt mindestens 6 Kohlenstoffatome und mindestens eine Alkylkette mit mindestens 4 Kohlenstoff-^ atomen enthält, oder ein Gemisch solcher tertiären Alkyl-amine als Katalysator einsetzt.
Wie aus der obigen Definition hervorgeht, können auch difC^AlkyO-butylamine als tertiäre Alkylaminkatalysatoren verwendet werden. Die Reaktion wird jedoch bevorzugt in der Gegenwart von tertiären Aminen durchgeführt, worin die höchste Alkylkette mindestens 8, im besonderen mindestens 12 Kohlenstoffatome enthält.
Die anderen beiden an das Stickstoffatom gebundenen Alkylgruppen können niedere Alkylgruppen sein, wie Methyl- oder Äthylgruppe. Nach eigenen Erfahrungen ändert sich der katalytische Effekt der tertiären Alkylamine im allgemeinen parallel zur Anzahl der Kohlenstoffatome der höchsten Alkylkette, d.h. je grösser die Zahl der Kohlenstoffatome der höchsten Kette ist, desto kürzer ist die Reaktionszeit und desto höher ist die Ausbeute der gewünschten Harnstoffderivate. Von den tertiären Alkylaminkatalysatoren werden besonders folgende Verbindungen bevorzugt: Trioctylamin, N,N-Dimethyl-n-octylamin, N,N-Dimethyl-n-dodecylamin, N,N-Dimethyl-n-hexadecylamin und die entsprechenden N,N-Diäthyl- oder N-methyl-N-äthyl-Verbindungen. Diese Substanzen sind im Handel leicht erhältlich.
Wie schon oben erwähnt wurde, können auch Gemische von höheren tertiären Alkylaminen als Katalysatoren in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Von ökonomischen Überlegungen ausgehend werden solche Gemische von technischer Qualität bei grossangelegten Prozessen bevorzugt, da diese Gemische viel billiger als die reinen tertiären Amine sind, ohne dabei ihre katalytische Aktivität wesentlich zu mindern. Von den Gemischen höherer tertiärer Alkylamine müssen z. B. die Erzeugnisse der Firma Hoechst AG mit dem Warenzeichen «Genamin» sowie die der Firma Akzo mit dem Warenzeichen «Armeens» erwähnt werden.
Die Bezeichnung «niedere Alkoxygruppe», die im Zusammenhang mit dem Substituenten X gebraucht wird, bezieht sich auf C^Alkoxy-Gruppen, wie Methoxy, Äthoxy usw. Die im Zusammenhang mit der Gruppe X verwendete Bezeichnung «substituiertes Phenoxy» bezieht sich auf die Phenoxy-Gruppen mit einem oder mehreren unter den Reaktionsbedingungen im allgemeinen inerten Substituenten, wie Halogenatome oder Alkyl, Alkoxy, Trihaloalkyl und/ oder Nitrogruppen. Besonders bevorzugte Vertreter der an die Phenoxy-Gruppe gebundenen Substituenten sind elektronenanziehende Gruppen (z.B. Halogenatome, Nitrogruppen), da die Phenylcarbamate mit elektronenanziehenden Substituenten auf dem aromatischen Ring (vorteilhaft in der 4-Stellung) unter erfindungsgemässen Bedingungen besonders reaktiv sind.
Erfindungsgemäss können die Niederalkyl-carbamate, die bisher als für die direkte industrielle Herstellung von Harnstoffderivaten ungeeignete Stoffe betrachtet wurden, innerhalb von einigen Stunden mit einer Ausbeute von 80% und mehr direkt in die entsprechenden Harnstoffderivate umgewandelt werden. Werden Phenyl- oder substituierte Phenylcarbamate als Ausgangsstoffe verwendet, so kann das Endprodukt mit fast quantitativer Ausbeute in einer schnellen Reaktion erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe (d.h. die Carbamate und die primären oder sekundären Amine) werden vorzugsweise in praktisch äquimolarer Menge verwendet, obwohl einer der Reaktanten auch im Überschuss zur Anwendung kommen kann. Der höhere tertiäre Alkylaminkatalysator wird dem Gemisch insbesondere in einer Menge von 0,05-2 Mol, vorzugsweise 0,5-1,2 Mol, zugeführt, berechnet auf 1 Mol des in kleinerer molarer Menge vorliegenden Ausgangsstoffes der Formel II, III, IV oder V. Wenn eine Mischung aus höheren tertiären Aminen als Katalysator angewendet wird, bezieht sich dieses Verhältnis auf die Gesamtmenge der tertiären Amine.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise unter Sieden der Reaktionsmischung durchgeführt. Der Überschuss eines höheren tertiären Alkylamins kann auch als Lösungsmittel dienen, oder manchmal kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel erfolgen.
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel (I) sind im allgemeinen in dem Reaktionsmedium schwach löslich und trennen sich bei Kühlen der Mischung als Festsubstanzen. In solchen Fällen sind die Endprodukte durch Filtern oder Schleudern leicht trennbar. Die erhaltene Mutterlauge,
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die Lösungsmittel, höheren tertiären Alkylamin-Katalysa-tor, geringe Mengen nichtumgesetzten Ausgangsstoff und ungelöstes Endprodukt enthält, kann erneut als Reaktionsmedium für weitere Reaktionsschritte verwendet werden. Dadurch kann der spezifische Bedarf an Reaktanten und Katalysator beträchtlich gesenkt werden. In solchen Fällen wird es vorgezogen, die Ausgangsstoffe in äquimolarem Verhältnis zu verwenden, um die Anhäufung eines der Reaktanten in der Mischung zu vermeiden. Nach der Rezirkulierung der Mutterlauge nimmt die Ausbeute im allgemeinen zu, da wegen der Zersetzung des Endproduktes nach dem ersten Schritt keine weiteren Verluste entstehen.
Es wird auch vorgezogen, die Destillation der Mischung unter Sieden zu ermöglichen, dadurch werden Wasserspuren und während der Reaktion entstehender Alkohol entfernt. In diesem Fall ist es nicht notwendig, wasserfreie Ausgangssubstanzen und trockene Lösungsmittel zu verwenden.
Die Endprodukte, die sich bei Kühlen nicht von der Reaktionsmischung abscheiden, können mit bekannten Methoden, wie Eindampfen, Ausfallen mit Nichtlösungsmitteln usw. von dem Gemisch abgetrennt werden. In bestimmten Anwendungsgebieten, so wenn die Harnstoffderivate in der Landwirtschaft z.B. als Pestizide angewendet werden sollen, ist es nicht immer notwendig, sie von dem Reaktionsgemisch zu trennen, da dieses Gemisch - nachdem die notwendigen Zusätze, falls notwendig, beigemengt wurden - direkt zur Herstellung von agrochemischen Kompositionen (so wie Sprühlösungen, imprägnierte Granulate usw.) verwendet werden kann. Für denselben Zweck können die nach der Trennung der festen Endprodukte erhaltenen Mutterlaugen, die eine bestimmte Menge an ungelösten Harnstoffderivaten enthalten, verwendet werden. Je nach dem endgültigen Anwendungsgebiet kommen die getrennten groben Harnstoffderivate als solche oder nach einer Reinigung zur Anwendung.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann gleichermassen zur Herstellung von symmetrisch und asymmetrisch substituierten Harnstoffderivaten genutzt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird mit Hilfe der folgenden nicht einschränkenden Beispiele ausführlich veranschaulicht. Dabei sollte erwähnt werden, dass es das primäre Ziel der Beispiele ist, die weiten Anwendungsmöglichkeiten der neuen Methode darzustellen, so war man nicht bemüht, bei allen Reaktionen das optimale Ergebnis zu erreichen. Als Beispiel: die in den Beispielen angegebene Zahl der Rezirku-lierungen der Mutterlaugen stellt nicht den maximal möglichen Wert dar. Erfahrungsgemäss können die Mutterlaugen mindestens zehnmal rezirkuliert werden.
Die in den Beispielen erwähnten dünnschichtchromato-graphischen Analysen wurden auf Merck Kieselgel 60 F254-Platten durchgeführt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigierte Werte.
Beispiel 1
Herstellung von N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridyl-methyl)-harnstoff
4,22 g (0,02 Mol) Äthyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 1,80 g (0,0167 Mol) 3-Aminomethyl-pyridin und 3,18 g (0,0173 Mol) Tributylamin werden in 25 ml trockenem To-luol gelöst, und das Gemisch wird 5 Stunden lang zum Sieden gebracht. Das getrennte Produkt wird abgefiltert, zweimal mit jeweils 10 ml Aceton gewaschen und getrocknet. 4,33 g (85,1%) N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harnstoff werden erhalten; Schmelzpunkt: 222-224 °C (das echte Muster schmilzt bei 223-225 °C).
Die obige Reaktion wird wiederholt mit dem Unterschied, dass 1,72 g (0,0175 Mol) Triäthylamin als Katalysator eingesetzt werden. Das Endprodukt fängt erst nach etwa
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4 Stunden Sieden an sich abzutrennen. Das Gemisch wird 36 Stunden lang gesiedet, danach wird das getrennte Produkt abgefiltert und zweimal mit jeweils 10 ml Aceton gewaschen.
3.3 g (64,9%) N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harn-stoff werden erhalten; Schmelzpunkt: 222-224 °C.
Beispiel 2
Herstellung von N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridyl-methyl)-harnstoff 196,13 g (1 Mol) Methyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 108,14 g (1 Mol) 3-Aminomethyl-pyridin und 106,7 g (0,5 Mol) N,N-Dimethyl-n-dodecylamin werden in 31 Xylol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gesiedet und die vorhandenen Wasserspuren werden zusammen mit dem in der Dean-Stark-Falle entstandenen Alkohol aus dem Gemisch entfernt. Innerhalb von 15-20 Minuten nach Beginn des Siedens beginnt das Endprodukt, sich von dem Gemisch zu trennen. Das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Sieden erhitzt, dann wird die Suspension bei etwa 100-110 °C gefiltert. Der Filterkuchen wird zweimal mit je 100 ml heissem Xylol und einer geringen Menge Aceton gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. 218,6 g (80,3%) N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harnstoff werden erhalten; Schmelzpunkt: 221-223 °C.
Beispiel 3
Herstellung von N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridyl-methyl)-harnstoff Wie in Beispiel 2 beschrieben wird vorgegangen mit dem Unterschied, dass 0,5 Mol N,N-Dimethyl-n-hexadecylamin als Katalysator angewendet werden. 240,67 g (88,4%) N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harnstoff werden erhalten; Schmelzpunkt: 222-224 °C.
Beispiel 4
Herstellung von N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridyl-methyl)-harnstoff Ein Gemisch aus 5,88 g (0,03 Mol) Methyl-N-(4-nitro-phenyl)-carbamat, 2,70 g (0,025 Mol) 3-Aminomethyl-pyri-din, 9,6 ml Genamin CS 302D (ein Gemisch von N,N-Dime-thyl-C10_18 alkylaminen, Erzeugnis der Firma Hoechst AG) und 50 ml Xylol werden in einen Kolben gefüllt, der mit einer 20 cm Vigreux-Säule und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, und das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Sieden erhitzt. In dieser Zeit häufen sich 6 ml eines Gemisches aus Wasser, Methanol und Xylol in der Falle an. Das Gemisch wird heiss gefiltert, das kristalline Endprodukt wird zweimal mit je 5 ml heissem Xylol und dann mit etwas Aceton gewaschen und getrocknet. 6,0 g (88,2%) N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridylmethyl)-harnstoff werden erhalten; Schmelzpunkt: 223-225°C.
Beispiel 5
Herstellung von N-(4-Nitrophenyl)-N'-(3-pyridyl-methyl)-harnstoff 11,77 g (0,06 Mol) Methyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat,
5.4 g (0,05 Mol) 3-Aminomethyl-pyridin, 18,7 g (0,065 Mol) Genamin SH 302 D (ein Gemisch von N,N-Dimethyl-C16_18 alkylaminen, hergestellt durch die Firma Hoechst AG) und 200 ml Toluol werden in das unter Beispiel 4 beschriebene Gerät gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden lang unter Sieden erhitzt. In dieser Zeit sammeln sich in der Falle 15 ml eines Gemisches von Wasser, Methanol und Toluol an. Der getrennte Feststoff wird abgefiltert, zweimal mit je 10 ml heissem Toluol gewaschen, das Filtrat wird dann mit der Waschlösung vereinigt, und das erhaltene Gemisch wird in der obigen Reaktion als Reaktionsmedium eingesetzt. Die Mutterlauge wird zehnmal rezirkuliert. Die Resultate der einzelnen Cyclen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
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Tabelle 1
Nummer des Endprodukt Cyklus
Gewicht, g
Schmelzpunkt, ° C
Ausbeute, %
1
10,85
221-223
79,72
2
12,95
223-225
95,15
3
11,95
222-224
87,80
4
10,65
221-223
78,25
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11,00
222-224
80,82
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11,82
224-225
86,84
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224-226
92,94
8
10,50
223-225
77,14
9
11,00
222-224
80,82
10
13,28
224-226
97,57
Durchschnitt
11,66
85,70
Beispiel 6
Herstellung von N,N'-bis(4-Nitrophenyl)-harnstoff
9,81 g (50 mmol) Methyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 6,9 g (50 mmol) 4-Nitroanilin, 140 ml Xylol und 11,8g (etwa 50 mmol) Genamin CS 302 D (ein Gemisch von N,N-dime-thyl-C10_i8 alkylaminen, Erzeugnis der Firma Hoechst AG) werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, und dann wird das Gemisch unter Sieden erhitzt. Die gelben Kristalle des Endproduktes erscheinen schon in der 3. Minute des Siedeprozesses, und die Menge des kristallinen Niederschlags nimmt schnell zu.
Nach 0,5 Stunden Sieden wird die dicke, orangefarbene Kristallsuspension noch heiss in Vakuum gefiltert, der Filterkuchen wird zweimal mit je 20 ml heissem Xylol und dann mit Aceton gewaschen, schliesslich wird das Produkt im Vakuum getrocknet. 12,78 g (85,2%) N,N'-bis(4-nitrophenyl)-harnstoff werden erhalten. Das Produkt erweist sich als einheitlich, wenn es mit Dünnschichtchromatographie unter der Anwendung von einem Gemisch aus n-Hexan und Aceton als Lösungsmittel im Verhältnis 3 : 1 untersucht wird. Die chromatographische Erscheinung des Produkts ist identisch mit der des authentischen Musters.
Beispiel 7
Herstellung von N,N'-bis(4-Nitrophenyl)-harnstoff Wie in Beispiel 6 wird vorgegangen mit dem Unterschied, dass dem Kolben eine Destillationssäule angeschlossen wird, das Gemisch unter leichtem Sieden gehalten wird und ständig Methanol aus dem Gemisch entfernt wird. Nach 2 Stunden Reaktion wird das Endprodukt abgefiltert, 50 mMol Methyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat und 50 mmol 4-Nitro-anilin werden dem Filtrat hinzugefügt und die Reaktion wird wiederholt. Die Ergebnisse der vier aufeinanderfolgenden Cyclen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Nummer des Endprodukt Cyklus
Gewicht, g Ausbeute, % Chromatographische
Erscheinung
1 13,36 89,1 homogen
2 14,30 95,3 homogen
3 13,58 90,5 homogen
4 14,75 98,3 homogen
Anmerkung: Auf der Grundlage des Schmelzpunktes kann die Qualität des Endprodukts nicht entsprechend charakterisiert werden, da die Verbindung sofort nach dem Schmelzen zu sublimieren beginnt.
Beispiel 8
Herstellung von N-(4-chlorophenyl)-carbamoyl-morpholin
Ein Gemisch von 9,28 g (50 mmol) Methyl-N-(4-chloro-5 phenyl)-carbamat, 4,36 g (50 mmol) Morpholin, 100 ml Xylol und 10,6 g (50 mmol) N,N-dimethyl-tetradecylamin wird 6 Stunden lang unter Sieden vorsichtig erhitzt. Durch Destillation wird Methanol ständig aus dem Gemisch entfernt. Danach wird das Erhitzen abgestellt, und das Gemisch über io Nacht kühlen und stehen gelassen. Die abgetrennten Kristalle werden abgefiltert und getrocknet. 9,1 g (75,6%) N-(4-chlorophenyl)-carbamoyl-morpholin werden erhalten; Schmelzpunkt: 196-200 °C (das authentische Muster schmilzt bei 196-200 °C).
15
Beispiel 9
Herstellung von N-(4-chlorphenyl)-N'-(3,4-dichloro-phenyl)-harnstoff 20 Ein Gemisch von 4,61 g (25 mmol) Methyl-N-(4-chloro-phenyl)-carbamat, 4,07 g (25 mmol) 3,4-dichloranilin, 100 ml Toluol und 4,7 g (25 mmol) N,N-dimethyI-dodecylamin wird 20 Stunden lang wie in Beispiel 8 beschrieben umgesetzt, und dann wird das Gemisch kühlen gelassen. 4,60 g 25 (58,4%) N-(4-chlorphenyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff werden von dem Gemisch als kristalline Substanz abgetrennt.
Beispiel 10
30 Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl-
morpholin
Ein Gemisch von 5,50 g (25 mmol) Methyl-N-(3,4-di-chlorphenyl)-carbamat, 2,18 g (25 mmol) Morpholin, 100 ml Xylol und 4,7 g (25 mmol) N,N-Dimethyl-dodecylamin wird 35 12 Stunden lang wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt. Die sich bei Kühlung trennende kristalline Substanz wird abgefiltert, 25 mmol Methyl-N-(3,4-dichlorphenyl)-carba-mat und 25 mmol Morpholin werden dem Filtrat zugesetzt, und die Reaktion wird wiederholt. In der ersten Reaktion 40 werden 5,0 (72,7%) N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl-morpholin erhalten, während in der zweiten Reaktion 6,35 g (92,3%) der gleichen Verbindung abgetrennt werden. Beide Verbindungsteile schmelzen bei 152-155 °C (das authentische Muster schmilzt bei 157-158 °C).
« Die obige Reaktion wird so wiederholt, dass dem Gemisch 25 mmol Triäthylamin anstelle von N,N-dimethyl-dodecylamin zugeführt werden. 3,05 g (44,3%) des gewünschten Endprodukts werden nach 24 Reaktionsstunden erhalten.
Beispiel 11
Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-methyl-N'-butyl-harnstoff 55 Ein Gemisch von 5,50 g (25 mmol) Methyl-N-(3,4-Di-chlorophenyl)-carbamat, 2,18 g (25 mmol) N-butyl-methyl-amin, 4,7 g (25 mmol) N,N-dimethyl-dodecylamin und 100 ml Leichtbenzin werden 3 Stunden lang wie unter Beispiel 8 beschrieben umgesetzt. Der abgetrennte Feststoff wird abge-6o filtert, 25 mmol Methyl-N-(3,4-dichlorophenyl)-carbamat und 2,18 g (25 mmol) N-Butyl-methylamin werden dem Filtrat zugeführt, und die Reaktion wird wiederholt. In der ersten Reaktion werden 3,70 g (53,8%) N-(3,4-Dichlorophe-nyl)-N'-methyl-N'-butyl-harnstoff erhalten, während in der 65 zweiten Reaktion 5,05 g (73,4%) der gleichen Verbindung abgetrennt werden. Beide Verbindungsfraktionen schmelzen bei 108-111 °C (das authentische Muster schmilzt bei 116-117°C).
Beispiel 12
Herstellung von N-(3,4-dichlorphenyl)-N'-methyl-N'-butyl-harnstoff
Wie in Beispiel 11 wird vorgegangen mit dem Unterschied, dass 100 ml Xylol als Lösungsmittel angewendet werden. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Wenn nach Angabe des Chromatogramms etwa 90% der Reaktion abgelaufen sind, wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Ein gelblicher, viskoser Rückstand wird erhalten, der in allgemeinen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Aceton oder Methyl-äthyl-keton, gut löslich ist, und bei der Herstellung von herbiziden Sprühlösungen eingesetzt werden kann.
Beispiel 13
Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
Ein Gemisch von 12,8 g (0,1 Mol) 4-Chloranilin, 10,3 g (0,1 Mol) Methyl-N,N-dimethyl-carbamat, 20 ml Dimethyl-hexadecylamin und 100 ml hochsiedende Petroleumfraktionen (Siedepunkt 160-180 °C) wird wie unter Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Wenn - wie durch das Chromato-gramm angezeigt - etwa 90% der Reaktion abgelaufen sind, wird die Reaktion beendet. Eine Lösung von N-(4-Chlor-phenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff (Monuron) wird erhalten, die direkt bei der Herstellung von herbiziden Kompositionen, wie Sprühflüssigkeiten oder imprägnierten Granulaten, eingesetzt werden kann.
Beispiel 14
Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-N',N'-dimethyl-harnstoff
4,64 g (0,025 Mol) Methyl-N-(4-chlorphenyl)-carbamat und 21,3 ml Genamin LA 302 D (ein Gemisch aus N,N-Dimethyl-C12_i4 alkylaminen, Produkt der Firma Hoechst AG) werden in einen 100 ml Kolben eingeführt, der mit einer Destillierkolonne ausgestattet ist. Das Gemisch wird auf 150-160 °C erhitzt und dem Gemisch gasförmiges Dimethyl-amin zugesetzt. In der Endphase der Reaktion wird das Gemisch auf über 160 °C erhitzt, um das Methanol zu entfernen. Die ganze Reaktion dauert etwa 2 Stunden.
Die erhaltene gelblichbraune Lösung wird kühlen gelassen, und der fast weisse kristalline Niederschlag wird durch Filtern gesammelt. Der Niederschlag wird dreimal mit jeweils 10 ml n-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das Filtrat wird mit der Waschlösung vereinigt, und das erhaltene Gemisch wird im nächsten Zyklus als Reaktionsmedium eingesetzt. Im nächsten Zyklus werden 4,64 g des obigen Carbamats in das Reaktionsmedium gegeben, und das Gemisch wird unter Zuführung von gasförmigem Dimethyl-amin erhitzt. n-Hexan, das im vorherigen Zyklus als Waschmittel angewendet wurde, destilliert zuerst, dann wird es gesondert gesammelt und erneut als Waschmittel eingesetzt.
Die vereinigte Mutterlauge und Waschlösung werden zehnmal rezirkuliert. Die Ergebnisse der einzelnen Zyklen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Nummer des Endprodukt Cyklus
Gewicht, g Schmelzpunkt, ° C Ausbeute, %
1 2,70 168-171 54,33
2 3,05 169-171 61,36
3 4,20 170-172 84,51
4 4,50 169-171 90,54
649 078
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Nummer des Endprodukt Cyklus
Gewicht, g
Schmelzpunkt, " C
Ausbeute, %
5
4,10
167-169
82,49
6
3,50
167-169
70,42
7
4,50
168-169
90,54
8
3,95
172-173
79,48
9
3,75
172-173
75,45
10
4,55
168-169
91,55
Durchschnitt
3,88
78,07
Anmerkung: Der Schmelzpunkt von N-(4-chlorphenyl)-N',N'-dime-thyl-harnstoff (Monuron) beträgt nach Literaturangaben 174-175 °C.
Beispiel 15
Herstellung von N-Phenyl-N',N'-dimethyl-harnstoff Wie in Beispiel 14 wird vorgegangen mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 3,78 g (0,025 Mol) Methyl-N-phenyl-carbamat eingesetzt werden, und das Gemisch bei 140—180 °C 1,5 Stunden lang erhitzt wird. Die vereinigte Mutterlauge und die Waschlösung werden achtmal rezirkuliert. Die Ergebnisse der einzelnen Zyklen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Nummer des Endprodukt Cyklus
Gewicht, g
Schmelzpunkt, ° C
Ausbeute, %
1
2,10
127-130
51,20
2
3,41
124-127
83,17
3
3,85
125-128
93,90
4
3,75
124-126
91,46
5
1,87
131-133
45,61
6
4,95
124-127
120,73
7
3,05
122-126
74,40
8
3,60
122-126
87,80
Durchschnitt
3,32
81,03
Anmerkung: Nach Literaturangaben beträgt der Schmelzpunkt von N-phenyl-N',N'-dimethyl-harnstoff (Phenuron) 133-134°C.
Beispiel 16
Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-methoxy-
N'-methyl-harnstoff 5,5 g (0,025 Mol) Methyl-N-(3,4-Dichlorphenyl)-carba-mat werden unter Rühren und Erhitzen in 23 ml (etwa 0,075 Mol) Genamin LA 302 D (ein Gemisch aus N,N-Dimethyl Ci2_i4 alkylaminen, Produkt der Firma Hoechst AG) gelöst. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 200 °C gehalten, und 2,3 g (0,0375 Mol) gasförmiges Methoxymethyl-amin werden innerhalb von etwa 3 Stunden durch das Gemisch gesprudelt. Das Voranschreiten der Reaktion wird durch Schichtchromatographie überwacht und auch durch das Messen der Temperatur der Dämpfe kontrolliert, die dem Gemisch entweichen. Wenn das Umwandlungsverhältnis etwa 90% erreicht, ist die Reaktion beendet. Eine Lösung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-methoxy-N'-methyl-harnstoff (Linuron) wird erhalten. Diese Lösung kann leicht mit traditionellen organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Methyläthyl-keton, verdünnt und dann direkt zur Herstellung von herbiziden Gemischen, wie Sprühflüssigkeiten oder imprägnierten Granulaten, verwendet werden.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (4)

  1. 649 078
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N'-(mono- oder disub-stituierten)-N-Aryl-harnstoff-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
    Aryl - m - CO - 1(j)
    worin
    Aryl eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt und
    R1 und R2 jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppe stehen, oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden können, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, oder entweder R1 oder R2 auch für Wasserstoff stehen kann, mit der Bedingung, dass wenn eins von R1 oder R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, das andere nur Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten kann, durch Umsetzung eines Carbamats der allgemeinen Formel (II)
    R1R2N-CO-X (II)
    mit einem Amin der allgemeinen Formel (III),
    Aryl-NH2 (III)
    oder eines Carbamats der allgemeinen Formel (IV)
    Aryl-NH-CO-X (IV)
    s mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
    R!R2NH (V)
    worin io R1 und R2 und Aryl wie oben festgelegt sind und X eine niedere Alkoxy-, Phenoxy- oder substituierte Phenoxygrup-pe darstellt, in Gegenwart eines tertiären Aminkatalysators, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein tertiäres Alkylamin, das insgesamt mindestens 6 Kohlenstoffatome
    15 und mindestens eine Alkylkette mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen enthält, oder ein Gemisch solcher tertiären Al-kylamine eingesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Alkylamin, das wenigstens eine Alkylkette
    20 mit mindestens acht Kohlenstoffatomen enthält, oder ein Gemisch solcher tertiären Alkylamine als Katalysator eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der tertiäre Alkylamin-Katalysator in einer
    25 Menge von 0,05-2 Mol - bezogen auf 1 Mol des in kleinerer molarer Menge vorliegenden Reaktanten der Formel II, III, IV oder V - eingesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der tertiäre Alkylamin-Katalysator in
    30 einer Menge von 0,5-1,2 Mol - bezogen auf 1 Mol des in kleinerer molarer Menge vorliegenden Reaktanten der Formel II, III, IV oder V - verwendet wird.
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