CH649082A5 - Derivati 1,2,4-triazolici, procedimento per la loro preparazione e loro utilizzazione come agenti per la regolazione della fertilita e anti-riproduttivi. - Google Patents
Derivati 1,2,4-triazolici, procedimento per la loro preparazione e loro utilizzazione come agenti per la regolazione della fertilita e anti-riproduttivi. Download PDFInfo
- Publication number
- CH649082A5 CH649082A5 CH9196/79A CH919679A CH649082A5 CH 649082 A5 CH649082 A5 CH 649082A5 CH 9196/79 A CH9196/79 A CH 9196/79A CH 919679 A CH919679 A CH 919679A CH 649082 A5 CH649082 A5 CH 649082A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- hydrogen
- triazole
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- PCFSPPLIZQJVEO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NN=C(N=2)C=2C(=CC=CC=2)C=O)=C1 PCFSPPLIZQJVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- LXQXDVNRBUEVMQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;methane Chemical compound C.[Mg] LXQXDVNRBUEVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CGRLXLHYYDSTKR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1H-1,2,4-triazole Chemical class N1=CN=CN1C1=CC=CC=C1 CGRLXLHYYDSTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRDSEQRORITQY-UHFFFAOYSA-N 1h-2,3-benzoxazin-4-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NOCC2=C1 QSRDSEQRORITQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O FROLNLCCDLJCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WGFOWHGQRRPYMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-phenylphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 WGFOWHGQRRPYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RHGUFHUUJFUDIY-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]-5-methylphenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(C)=CC=2)CO)=C1 RHGUFHUUJFUDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBLWLPZKZBBLP-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)CO)=C1 BHBLWLPZKZBBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGLQTJVBADVJR-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(4-chlorophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1 RFGLQTJVBADVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMFCXWMAZLNLG-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(4-fluorophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1 BMMFCXWMAZLNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CRKDNNLDFYKBEE-UHFFFAOYSA-N benzylidenehydrazine Chemical group NN=CC1=CC=CC=C1 CRKDNNLDFYKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- YXFSJHIKSHCRDI-UHFFFAOYSA-N iodomethane;magnesium Chemical compound [Mg].IC YXFSJHIKSHCRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- YJKZIYSSTOVZBH-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methylideneamino]-1h-2,3-benzoxazin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=NNC=2C3=CC=CC=C3CON=2)=C1 YJKZIYSSTOVZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
La presente invenzione riguarda una nuova classe di derivati 1,2,4-triazoliti, la loro preparazione e la loro utilizzazione come agenti per la regolazione della fertilità e antiriproduttivi.
I nuovi 1,2,4-triazoli della presente invenzione hanno la seguente formula generale:
R
2
CHOR
in cui R rappresenta idrogeno o metile, Rj sta a significare idrogeno o (C1-C4)alchile o R ed Rj presi assieme possono rappresentare un ulteriore legame tra l'atomo di carbonio e l'atomo di ossigeno, R2 rappresenta idrogeno, cloro, fluoro, bromo, (CrC4)alchile o (CrC4)alcossi, R3 sta per (Cj-C^al-chile, (CrC4)alcossi, allilossi, propargilossi, trifluorometile, fenile, cloro, fluoro, bromo e dimetilamino ed R4 rappresenta idrogeno, cloro, fluoro, bromo, (C1-C4)alchile, o (Ct-C4)alcossi o R3 ed R, presi assieme possono rappresentare un gruppo metilendiossi.
Come, usato qui il termine «(C1-C4)alchile» identifica un radicale alchilico a catena lineare o ramificata contenente da uno a 4 atomi di carbonio come ad esempio metile, etile, propile, 1-metiletile, butile, 1-metilpropile, 2-metilpropile e 1,1-dimetiletile, e l'espressione «(CrC4)alcossi» identifica radicali alcossilici a catena lineare o ramificata contenenti al massimo 4 atomi di carbonio scelti fra metossi, etossi, propossi, 1-metiletossi butossi, 1-metilpropossi, 2-metilpropossi e 1,1-dimetiletossi.
Altri 5-(2-idrossimetil)fenil-lH-l,2,4-triazoli e più in particolare quelli portanti un radicale fenilico non sostituito o sostituito con un gruppo nitro alla posizione 3 sono descritti nel brevetto belga n. 786 562. Tale brevetto copre una nuova classe di l-alchil-l,2,4-triazoli-3,5-disostituiti con attività depressiva sul sistema nervoso centrale i quali possono anche venire preparati mediante alchilazione all'atomo di azoto dei corrispondenti derivati 1-non-sostituiti. Risulterà chiaro ad una persona esperta in questo campo che a causa della grande mobilità dell'atomo di idrogeno degli 1,2,4--triazoli (vedi K. T. Potts, Chem. Rew., 61, 99, 1961 e ancora K. T. Potts, J. Chem. Soc. 3451, 1954) i composti dell'invenzione possono anche esistere come corrispondenti forme tautomere
CHOR
R
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
649 082
HÖR
in cui l'atomo di idrogeno è situato su uno degli altri due atomi di azoto del nucleo triazolico. Poiché è risaputo che le forme tautomeriche scambiano rapidamente l'una nell'altra, essendo in uno stato di equilibrio dinamico, è inteso che tali forme tautomeriche vanno considerate come parte dell'invenzione anche se nel corso della descrizione i derivati lH-l,2,4-triazolici 3,5-disostituiti della presente invenzione sono stati numerati come nella formula I.
I composti della presente invenzione possiedono una notevole attività anti-riproduttiva. Un secondo oggetto della presente invenzione è un metodo generale per la preparazione dei nuovi 1,2,4-triazoli il quale comprende come primo passaggio la preparazione dei derivati 2-idrossimetilici, cioè composti di formula I in cui R ed Ri rappresentano idrogeno, i quali possono essere sintetizzati mediante riarrangiamento degli idrazoni di benzaldeidi sostituite con
4-idrazino-lH-2,3-benzossazine di formula
4
<^/^CH=N—N
In pratica il riarrangiamento viene effettuato, secondo quanto descritto in J. Heterocycl. Chem. 9, 58 (1972), semplicemente scaldando a riflusso gli idrazoni di partenza in un solvente organico inerte ad alto punto di ebollizione come ad esempio lo xilene, gli idrocarburi aromatici aloge-nati, la dimetilformammide e altri solventi analoghi, per circa 30-120 minuti e quindi recuperando i composti finali per filtrazione. Per trattamento di questi derivati 2-idrossimetilici con un agente ossidante quale ad esempio il biossido di manganese, l'acido cromico, l'anidride cromica in piri-dina, il piombo tetracetato, o i sali di cerio si ottengono le corrispondenti aldeidi.
I composti di formula I in cui R rappresenta metile ed Rj è idrogeno vennero preparati per trattamento dei corrispondenti derivati nei quali R ed Rx considerati assieme rappresentano un ulteriore legame tra il carbonio e l'ossigeno con metil ioduro di magnesio in un solvente organico inerte e quindi idrolizzando il composto organo-metallico così ottenuto secondo la reazione ben nota di Grignard.
Infine, composti di formula I in cui indipendentemente dal significato di R, Rj rappresenta un gruppo alchilico vengono preparati dai corrispondenti alcool mediante usuali procedure di eterificazione. Come anticipato i derivati 1,2,4--triazolici 3,5-disostituiti della presente invenzione possiedono una notevole attività anti-riproduttiva. Più in particolare essi mostrano una interessantissima attività anti-riproduttiva post-coito-post-impianto quando vengono somministrati per differenti vie farmacologiche agli animali di laboratorio per esempio, a ratti, a criceti, a cani, scimmie e babbuini. Inoltre, l'attività antiriproduttiva di questi nuovi composti non è associata con gli altri effetti biologici che sono comuni quando si utilizzino sostanze ormonali. La regolazione della fertilità si ottiene di solito in modi diversi mediante la somministrazione di sostanze ormonali.
Questi modi possono contemplare l'inibizione dell'ovulazione, il trasporto delle uova, la fertilità, l'impianto degli zigoti, il riassorbimento del feto o l'aborto. Soltanto con l'inibizione dell'ovulazione è stato possibile sviluppare un metodo efficace e clinicamente utile. I composti di questa invenzione consentono un'accostamento del tutto nuovo nei riguardi di questo problema nel quale un composto di struttura non ormonale può essere somministrato per via parenterale, per via orale o per via intravaginale una o più volte a seconda del bisogno dopo un «periodo mancato» o per indurre l'interruzione di una gravidanza più avanzata. Esperimenti rappresentativi per stabilire questa attività anti-ri-produttiva furono condotti su femmine di criceto d'oro di Siria con un peso compreso tra 100-130 g. Si fecero accoppiare gli animali e la presenza di sperma nella vagina fu presa come evidenza di accoppiamento avvenuto. Il giorno nel quale fu notato lo sperma fu preso come giorno 1 della gravidanza, poiché nei nostri laboratori ed in quelli di altri studiosi il 90-100 per cento delle femmine che si accoppiano, come evidenziato dallo sperma nella vagina, sono gravide.
La gravidanza fu confermata più tardi, al tempo dell'autopsia dalla presenza di feti o di luoghi di impianto nell'utero. Anche se un animale abortisce un feto restano pur sempre delle tracce che evidenziano l'avvenuta gravidanza. I composti dell'invenzione, i quali possiedono una notevole solubilità nei veicoli farmaceutici comunemente impiegati vennero disciolti in olio di sesamo e somministrati per via sottocutanea in dosi giornaliere di 10 mg/kg per 5 giorni a cominciare dal giorno 4 di gravidanza (giorni 4-8). Il quattordicesimo giorno di gravidanza gli animali vennero sottoposti ad autopsia e si esaminarono gli uteri per verificare l'avvenuta gravidanza (siti d'impianto, riassorbimento fetali o feti vivi), e la presenza di emorragie e anormalità dell'utero della placenta o dei feti. Un composto venne considerato attivo se produceva una riduzione di feti vivi in almeno 60% degli animali trattati e la presenza di siti di impianto dimostrò che la femmina era stata gravida. In esperimenti rappresentativi i composti degli esempi 1 e 3 si dimostrarono attivi secondo i criteri sopra riportati. I composti vennero quindi studiati per la correlazione dose-attività e si determinarono anche le corrispondenti ED50, cioè le dosi che producevano un'attività del 100 per 100 (assenza di feti vivi) nel 50% degli animali. Nella seguente tabella si riportano i valori di ED50 di alcuni composti rappresentativi dell'invenzione:
TABELLA I
Composto dell'esempio
EDbo mg/kg s.c. cricete
1
0.08
3
0.1
Si ottennero risultati favorevoli anche somministrando i composti dell'invenzione per via orale. Esperimenti per stabilire questa proprietà furono condotti su femmine di criceto seguendo la stessa procedura vista sopra con la ovvia eccezione che i composti furono somministrati per via orale
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 082
4
invece che per via sottocutanea. La riduzione del 60% di feti vivi fu osservata a un dosaggio orale di 20 mg/kg con i composti degli esempi 1 e 3, si determinarono anche i va* lori di ED50 che sono riportati nella seguente tabella:
TABELLA II
Composto dell'esempio
EDbo mg/kg s.c. cricete
1
10
3
> 10<20
Infine i composti dell'invenzione possiedono una tossicità molto bassa. Infatti, le loro LD50 nel topo determinate secondo le procedure di Lichtfield e Wilcoxon J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99, 1949, non sono mai inferiori a 600 mg/kg per via intraperitoneale. II fatto che i composti dell'invenzione possiedono una notevole attività anti-riproduttiva anche quando vengono somministrati per via orale e che sono molto solubili nei comuni veicoli farmaceutici rappresentano indubbiamente delle ulteriori importanti proprietà. Ad esempio, l'elevata solubilità fa si che i composti siano facilmente assorbibili e incorporabili in adatte e più tollerabili forme di disaggio iniettabili che possiedono meno svantaggi delle forme corrispondenti nelle quali l'ingrediente attivo è sospeso nel veicolo. D'altro canto, anche l'attività per via orale permette che i composti vengano incorporati in preparazioni farmaceutiche più accettabili. Va anche notato che con l'esclusione dei contraccettivi orali che comunque sono sostanze di natura steroidale che esplicano la loro attività bloccando l'ovulazione, nessun altro composto o preparazione avente attività anti-riproduttiva è conosciuto essere attivo per via orale. Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l'uso dei nuovi derivati 1,2,4--triazolici come agenti anti-riproduttivi con questo facendo riferimento a tutti gli aspetti e a tutte le azioni connesse con tale uso che siano suscettibili di applicazione industriale, comprendendo perciò anche l'incorporamento dei nuovi composti in composizioni farmaceutiche. I composti dell'invenzione possono essere somministrati per varia vie, oralmente, per via sottocutanea, per via intramuscolare, o per via intravaginale. Per la somministrazione per via orale le sostanze sono incorporate in compresse, polveri dispersibili, capsule, granuli, sciroppi, elixir e soluzioni. Le composizioni per uso orale possono contenere uno o più additivi convenzionali come, ad esempio edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, conservanti e ricoprenti, allo scopo di fornire una preparazione elegante e adatta al palato.
Le compresse possono contenere il principio attivo mescolato con i convenzionali eccipienti farmaceutici, ad esempio diluenti inerti come il carbonato di calcio, il carbonato di sodio, il lattosio e il talco, agenti granulanti e disintegranti come ad esempio, amido, acido alginico e sodio carbossi-metilcellulosa, agenti leganti come amido, gelatina, gomma arabica e polivinilpirrolidone e agenti lubrificanti come ad esempio stearato di magnesio, acido stearico e talco. Gli sciroppi, gli elixir e le soluzioni sono formulate come conosciuto in questo campo. Insieme con il principio attivo essi possono contenere dei sospendenti come ad esempio meti-celluosa, idrossietilcellulosa, gomma dragante e alginato sodico, agenti bagnanti come ad esempio, lecitina, poliossieti-lenstearato e poliossitilensorbitanmonooleato e i comuni agenti conservanti edulcoranti e tamponenti. Una capsula o una compressa possono contenere il principio attivo da solo o mescolato con un diluente solido inerte come ad esempio carbonato di calcio e caolino. Oltre alla via orale,
si possono usare convenientemente altre vie di somministrazione del composto dell'invenzione come ad esempio la via sottocutanea o la via intramuscolare. Il principio attivo è pertanto incorporato in forma di dosaggio iniettabili. Tali composizioni sono formulate come noto in questo campo e possono contenere degli opportuni agenti disperdenti o bagnanti e degli agenti sospendenti o tamponanti identici o simili a quelli menzionati sopra. Olio di sesamo, alcool ben-zilico, benzoato di benzile, olio di arachidi e le loro miscele possono anche venire vantaggiosamente utilizzati come veicoli. Un ovulo vaginale può anche contenere il principio attivo mescolato con i comuni veicoli, per esempio gelatina, acido adipico, sodio bicarbonato, lattosio e analoghi agenti. I composti dell'invenzione possono anche essere somministrati sotto forma dei corrispondenti sali di addizione acida che siano non tossici e farmaceuticamente accettabili. Tali sali possiedono lo stesso grado di attività delle corrispondenti basi libere dalle quali essi vengono preparati facilmente facendo reagire la base libera con un acido appropriato e sono perciò compresi nello scopo della presente invenzione. Tipici sali che possono essere utilizzati sono i sali di acidi minerali come ad esempio il cloridrato, il bro-midrato, il solfato e sali analoghi; e sali di acidi organici come ad esempio il succinato, il benzoato, l'acetato, il pa-ratoluensolfonato, il benzensolfonato, il maleato, il tartrato metansulfonato, cicloesilsolfonato e altri analoghi. Il dosaggio di principio attivo impiegato per inibire la riproduzione può variare entro ampi limiti dipendendo dalla natura del composto.
In generale si ottengono dei buoni risultati quando i composti della formula I sopra riportata vengono somministrati in un dosaggio singolo compreso tra circa 0,8 e circa 50 mg/kg per via intramuscolare o in un dosaggio multiplo (per 5-10 giorni) a 1,0 a 50 mg/kg per via orale o per via intra-vaginale. Le forme di dosaggio utili per questo scopo generalmente contengono da circa 10 a circa 600 mg di principio attivo mescolato con un opportuno veicolo o diluente solido o liquido che sia farmaceuticamente accettabile. I seguenti esempi non limitativi descrivono in dettaglio alcuni composti rappresentativi di questa invenzione e i metodi utilizzati per la loro preparazione.
Esempio 1
5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4-triazolo
Una sospensione di 16 g di 4-[2-(3-metossibenziliden)idra-zino]-lH-2,3-benzossazina in 160 cc di xilene anidro viene scaldata a riflusso per 45 minuti e quindi raffreddata in un bagno di ghiaccio. Il solido che precipita viene recuperato per filtrazione e ricristallizzato da etanolo dando 14,7 g del composto del titolo. P. f. 157-59°C.
Esempio 2
3-(4-clorofenil)-5-(2-idrossimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo
Il composto del titolo viene preparato seguendo la procedura descritta nell'esempio precedente partendo dalla 4- [2-(4-clorobenziliden)idrazino] - lH-2,3-benzossazina. Resa 57%. P.f. 252-54°C (da etanolo).
Esempio 3
2-[5-(3-metossifenil)-lH-l,2,4-trìazol-3-il]-benzaldeide
5 g di 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4--triazolo vengono aggiunti ad una sospensione di 25 g di biossido di manganese in 500 cc di benzene anidro e la miscela viene agitata a temperatura ambiente per 6 ore. Ad intervalli di un'ora si aggiungono 4 porzioni di biossido di
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
649082
manganese da 5 g ciascuna e quando la reazione che viene seguita mediante cromatografia su strato sottile è terminata la miscela viene filtrata attraverso terra filtrante. Mentre il filtrato viene concentrato a secchezza dando 0,78 g del composto del titolo il residuo viene ripreso con acqua e portato a pH 10 con dell'idrossido di sodio al 10%. Dopo aver agitato la miscela a temperatura ambiente per 20 minuti questa viene filtrata ancora attraverso terra filtrante ed il filtrato è portato a pH 6 mediante aggiunta di acido cloridrico all'8%. Si forma un precipitato che viene recuperato per filtrazione e viene seccato dando 3,34 g del composto del titolo. Questi 3,34 g vengono riuniti agli 0,78 ottenuti in precedenza e vengono ricristallizzati da etere iso-propillico/cloruro di metilene dando 3 g di composto puro. P.f. 163-65°C.
Esempio 4
2-[5-(4-clorofenil)-lH-l,2,4-triazolo-3-il]benzaldeide
Seguendo sostanzialmente la stessa procedura dell'esempio precedente e partendo dal corrispondente 3-(4-cloro-fenil)-5-(2-idrossimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo, si ottiene il composto del titolo in una resa dell'84%. P.f. 198-200°C.
Tipici composti che possono essere preparati secondo le procedure descritte nell'esempio precedente sono i seguenti:
3-(3-etossifeniI)-5-(2-idrossimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo 3-(3-allilossifenil)-5-(2-idrossimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo
2-[5-(3-etossifeniI)-lH-l,2,4-triazol-3-il]benzaldeide
3-(3-etossifenil)-5-[2-(l-idrossietil)fenil]-lH-l,2-4-triazolo 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3-propargilossifenil)-lH-l,2,4-
-triazolo
5-(2-idrossimetilfenil)-3-(4-trifluorometilfenil)-lH-l,2,4-4--triazolo
5-[2-(l-idrossietil)fenil]-3-(3-metossifenil)-lH-l,2-4-triazolo 3-(4-fluorofenil)-5-(2-idrossimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(l,l'-Bifenil-4-il)-lH-l,2,4-triazolo 2- [5-(1,1 '-Bifenil-4-il)- IH-1,2,4-triazol-3-il] benzaldeide 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(4-metilfenil)-lH-l,2,4-triazolo 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3,4-metilenediossifenil)-lH-l,2,4--triazolo
5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3,5-dimetossifenil)-lH-l,2,4-triazolo 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3,4-dimetossifenil)-lH-l,2,4-triazolo
2-[5-(3,5-dimetossifenil)-lH-l,2,4-triazol-3-il)]benzaldeide
5-(4-cloro-2-idrossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4--triazolo
5-(2-idrossimetil-4-metilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4-5 -triazolo
5-(2-idrossimetil-6-metilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4--triazolo
5-(2-idrossimetil-4-metilfenil)-3-(3-metossifenil)- IH-1,2,4--triazolo io 3-metossi-6- [5-(3-metossifenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)] -benzal-deide
5-(2-idrossimetil-4-metossifenil)-3-(2-metilfenil)-lH-l,2,4--triazolo
5-(2-idrossimetil-4-clorofenil)-3-(2-metilf enil)-1 H-1,2,4-i5 -triazolo
5-[2-(l-idrossietil)-4-metossifenil]-3-(2-metilfenil)-lH-l,2,4--triazolo
5-(2-idrossimetilfenil)-3-(2,4-dimetilfenil)-lH-l,2,4-triazolo
5-(2-idrossimetilfenil)-3-(2,4-diclorofenil)-lH-l,2,4-triazolo 2o5-(2-metossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH-l,2,4-triazolo
5-(2-metossimetilfenil)-3-(3-etossifenil)-lH-l,2,4-triazolo
Esempio 5
25 Una fiala per uso iniettabile viene preparata con: 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)--lH-l,2,4-triazolo 20 mg
Alcool benzilico 100 mg
Olio di ricino q.b. a 2 mi
30
Esempio 6
Una fiala per uso iniettabile viene preparata con: 2- [5-(3-metossif enil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il] -benzaldeide 50 mg
35 Benzoato di benzile 250 mg
Olio di sesamo q.b. a 2 mi
Esempio 7 Una capsula viene preparata con: 40 5-(2-idrossimetilfenil)-3-(3-metossifenil)-
-lH-l,2,4-triazolo 150 mg
Acido stearico 30 mg
Lattosio 120 mg v
Claims (9)
- 649082
- 2. Il composto della rivendicazione 1 che è il 5-(2-idros-simetilfenil)-3-(3-metossifenil)-lH - 1,-2,4-triazolo.2RIVENDICAZIONI 1. Derivati 1,2,4-triazolici aventi la seguente formula generale:R
- 3Nin cui R2, Rs ed R4 hanno gli stessi significati dati in precedenza, così da formare un composto di formula I in cui R ed Rj sono idrogeno.3. Il composto della rivendicazione 1 che è la 2-[5-(3--metossifenil)-lH - l,2,4-triazol-3-il]benzaldeide.
- 4•N'CH-R4. Procedimento per preparare i derivati di cui alla rivendicazione 1 che comprende scaldare in un solvente organico inerte ad alto punto di ebollizione gli idrazoni di ben-zaldeidi sostituite con 4-idrazin-lH-2,3-benzossazine di formulaR4dove R rappresenta idrogeno o metile, Rj sta a significare idrogeno, (C^C^alchile o R ed Ri presi assieme possono rappresentare un ulteriore legame tra l'atomo di carbonio e l'atomo di ossigeno, R2 rappresenta idrogeno, cloro, fluoro, bromo, (C1-C4)alchile o (Cj-CJalcossi, R3 sta per (Cj-C4)-alchile, (Cj-C^alcossi, allilossi, propargilossi, trifluorometile, fenile, cloro, fluoro, bromo e dimetilammino e R4 rappresenta idrogeno, cloro, fluoro, bromo, (C]-C4)alchile o (Cx-C4)-alcossi o R3 ed R4 presi assieme possono rappresentare un gruppo metilenediossi.
- 5. Procedimento per ottenere i composti in cui ReRj rappresentano un ulteriore legame tra l'atomo di carbonio e l'atomo di ossigeno facendo reagire con un agente ossidante i composti 2-idrossimetilici ottenuti mediante il procedimento della rivendicazione 4.
- 6. Procedimento per ottenere i composti in cui R rappresenta metile e Rj rappresenta idrogeno, che comprende il far reagire i composti aldeidici ottenuti mediante il procedimento della rivendicazione 5 con metilidruro di magnesio e successiva idrolisi.
- 7. Procedimento per preparare i composti in cui Rx rappresenta un gruppo (Cj-C4) alchilico che comprende l'esterificare i corrispondenti composti in cui Rx è idrogeno, ottenuti secondo il procedimento della rivendicazione 4 o 6.
- 8. Utilizzazione dei derivati di cui alla rivendicazione 1, come ingredienti attivi in composti per la regolazione della fertilità.
- 9. Utilizzazione dei derivati di cui alla rivendicazione 1, come agenti in composti antiriproduttivi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842416 | 1978-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH649082A5 true CH649082A5 (it) | 1985-04-30 |
Family
ID=10500682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH9196/79A CH649082A5 (it) | 1978-10-30 | 1979-10-11 | Derivati 1,2,4-triazolici, procedimento per la loro preparazione e loro utilizzazione come agenti per la regolazione della fertilita e anti-riproduttivi. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409388A (it) |
| EP (1) | EP0011129B1 (it) |
| JP (1) | JPS5562076A (it) |
| AT (1) | ATE383T1 (it) |
| BE (1) | BE879727A (it) |
| CH (1) | CH649082A5 (it) |
| DE (1) | DE2961326D1 (it) |
| FR (1) | FR2440363A1 (it) |
| IT (1) | IT1207255B (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888350A (en) * | 1978-10-30 | 1989-12-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| IT1292092B1 (it) | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
| KR100467668B1 (ko) * | 2002-08-07 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| US4151169A (en) * | 1972-07-17 | 1979-04-24 | Gruppo Lepetit | Process for preparing substituted 1,2,4-triazole derivatives |
| GB1579352A (en) * | 1977-05-06 | 1980-11-19 | Lepetit Spa | 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazoles |
-
1979
- 1979-10-08 DE DE7979103843T patent/DE2961326D1/de not_active Expired
- 1979-10-08 EP EP79103843A patent/EP0011129B1/en not_active Expired
- 1979-10-08 AT AT79103843T patent/ATE383T1/de active
- 1979-10-10 IT IT7926364A patent/IT1207255B/it active
- 1979-10-11 CH CH9196/79A patent/CH649082A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 US US06/087,376 patent/US4409388A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-29 JP JP13971279A patent/JPS5562076A/ja active Granted
- 1979-10-30 BE BE0/197892A patent/BE879727A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 FR FR7926821A patent/FR2440363A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4409388A (en) | 1983-10-11 |
| FR2440363A1 (fr) | 1980-05-30 |
| FR2440363B1 (it) | 1983-10-28 |
| IT7926364A0 (it) | 1979-10-10 |
| JPS6258354B2 (it) | 1987-12-05 |
| BE879727A (fr) | 1980-04-30 |
| DE2961326D1 (en) | 1982-01-14 |
| IT1207255B (it) | 1989-05-17 |
| JPS5562076A (en) | 1980-05-10 |
| EP0011129B1 (en) | 1981-11-11 |
| ATE383T1 (de) | 1981-11-15 |
| EP0011129A1 (en) | 1980-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2051705A1 (en) | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism | |
| SK142495A3 (en) | Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| EP0011399A1 (en) | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69329942T2 (de) | Antidepressiv wirkende 3-Halophenylpiperazinyl-Propylderivate von substituierten Triazolonen und Triazoldionen | |
| US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| US7750028B2 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide | |
| CH649082A5 (it) | Derivati 1,2,4-triazolici, procedimento per la loro preparazione e loro utilizzazione come agenti per la regolazione della fertilita e anti-riproduttivi. | |
| FR2712808A1 (fr) | Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique . | |
| JPH0146513B2 (it) | ||
| JPH03169862A (ja) | 新規ピリジン誘導体、それらを含む製薬組成物、およびその製造方法 | |
| US4370337A (en) | 1,2,4-Triazole derivatives as antifertility agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2114441A1 (de) | Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| PT97392A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de naftaleno | |
| JPS6354716B2 (it) | ||
| US4788187A (en) | Benzocyclobutene aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical composition and use | |
| DE2707272C2 (de) | 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin | |
| US4260773A (en) | Intermediates for triazolobenzazepines | |
| US4020083A (en) | 5-(2-Aminophenyl)-s-triazoles | |
| US4235910A (en) | Benzoquinolizines having blood pressure lowering activity, and in some instances, anti-secretory activity | |
| IE49626B1 (en) | Acyl-1h-1,2,4-triazoles | |
| US4743600A (en) | Benzocyclobutene aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use | |
| CH594667A5 (en) | Hexahydro-2H-pyrazolo(4,3-C) pyridine derivs | |
| US4259503A (en) | Triazole intermediates for triazolobenzazepines | |
| WO2000046220A1 (fr) | Derives de triazoles et tetrazoles, et leur utilisation en therapeutique | |
| US4299971A (en) | Triazolobenzazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |