PT97392A - Processo para a preparacao de derivados de naftaleno - Google Patents

Description

(I); 0 invento refere-se a compostos de fórmula de estrutura.

Az

(I) na qual a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma. ligação ad i c i ona1,

Az representa heteroarilo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel, Z é um substituinte diferente de hidrogénio, e R. e R..., cada um independentemente do outro, representa hidrogé-1 2 nio ou um ou mais substituintes diferentes de hidrogénio, com a condição de que nem Z nem R._, representam um substituinte na posição 8 do grupo constituído por hidroxi, alceniloxi não substituído ou substituído e alciniloxi não substituído ou substituído, e os seus sais, a processos para a preparado destes compostos, para o tratamento terapêutico do corpo humano ou de um animal ou para a preparação de composições farmacêuticas.

Quando a linha a ponteado na fórmula de estrutura (I) indica a ausência de uma ligação adicional, os compostos são derivados de 3,4-di-hidronaftaleno substituído na posição 1,

Cada um dos radicais R„ iem representar um ou i hidrogénio. Cada um dos radicai; >, e R._., independentemente um do 1 outro, podem representar um ou mais substituintes diferentes de R, e Rv,, 1 i ndependen t-emen te um do outro, representa especialmente hidrogénio ou um ou dois — mais especialmente um - substituinte(s) diferentes de hidrogénio.

Dentro do espírito e âmbito do presente Pedido de Patente, os termos gerais utilizados ariteriormente e daqui em diante têm os seguintes significados:

Heteroarilo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel é um radical heterocíc1ico de natureza aromática que contém pelo menos um átomo de azoto de anel e está ligado por intermédio de um dos seus átomos de azoto do anel. Um tal radical é preferivelmente imidazolilo ou triazoli.lo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel, mas este radical pode também ser, por exemplo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, henz i m i dazo I i J o ou benzo t r i azo 1 i 1 o, c ada. um de I es 1 i gado po r intermédio de um átomo de azoto do aviei. Todos estes radicais estão preferivelmente nâo substituídos, mas eles podem também ser substituídos, por exemplo, por alquilo inferior, ari1-alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, halogéneo e/ou por hidroxi. 0 imidazolilo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel é especialmente I-imidazolilo, mas pode também ser, por exemplo, i-imidazolilo substituído nos átomos de carbono do anel, por exemplo por alquilo inferior ou por ari1-alquilo inferior. de um átomo de azoto i-C i,3,4~ iri azo1i 1 o ) se r, por exemp1o, 0 triazolilo ligado por intermédio do anel é especialmente l-Cl,2,4-triazolilo) ou .1. -Cl, k, 3~ t r i azo 1 i 1 o), mas pode também í C1,2,S-triasolilo) ou í-Cl lo), i-Ci,2,3—triazolilo) ou 2,4-triazolilo>, 1-C1,3,4~tr iazoli-í-C1,2,5-1 ri azo1i1o), c ada um de1es 5 5 por exemplo por substituído nos átomos de carbono do anel, alquilo inferior ou por aril-alquilo inferior. 0 tetrazolilo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel é especialmente 1—tetrazolilo ou 2—tet-razolilo, mas pode também ser, por exemplo, 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo substituído na posição S, por exemplo por alquilo inferior ou por ari1-alquilo inferior.

Um sufostítuinte diferente de hidrogénio é, por exemplo, alquilo inferior, trif luorometilo, c. icloalqui lo, aril-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxij aciloxi, por exemplo, alcanoiloxi inferior; halogéneo, arnino, N-alquilamino, Ν,Ν-dialquiloamino; acilamino, por exemplo, alcanoilamino inferior,’ nitro, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo .inferior, carbamoílo (-CONH..,>, N-alquil~ •titi < inferior)carbamoi1o, N,N-d i a1qui1(inferior)carbamoí1o, N-ari1car-bamoílo, c.iano, mercapto, alquiltio inferior, alquiIsulfonilo inferior, sulfamoílo (-SO._,NI-L,), N-alqui Isulfamoí lo inferior ou N,N-d i a1qu i1su1f amo í1o inferi or.

Um substituinte 2 diferente de hidrogénio é, preferivelmente, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-alqui1<in-f e r i o r) c a r bamo í 1 o, N, N-d i a 1 qu i 1 (i n feri o r >ca r bamo í 1 o ,· N-a r i 1 c a r ba -moílo, ciano, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, trifluorometilo ou arilal-quilo inferior.

Ari lo é, por exemplo, fenilo ou nafti lo, tal como 1- ou 2-naftilo. Os radicais feni.lo e naftilo podem estar não substituídos ou substituídos, especialmente conforme está abaixo indicado para o radical fenilo. Arilo é preferivelmente fenilo, que não está substituído ou está substituído por um ou mais, especialmente por um ou dois, subsliiuintes escolhidos de entre o grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, nitro, amino, halogénio, trifluorometilo, carfcoxi, a 1 coxicarfooni 1 o inferior, carbamoí .1 o, N-a 1 qui 1 ( inferior)-carbamoílo, N,N-dialqui1<inferior)carbamoílo, ciano, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, alqui1sulfonilo inferior, N-alquiIsulfa-moí lo inferior e N,N-dialquilsulfamoílo inferior. Ari lo é, especialmente, fenilo que náo está substituído ou está substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo e é, mais especia1mente, fenilo.

Arilcarbonilo é, por exemplo, benzoí1o que nSo está substituído ou está substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo e é, especial-mente, benzo í1o.

Ari 1-alquilo inferior é, por exemplo, feni1-alquilo inferior e é, especialmente, benzi lo. 0 termo ^inferior» indica um radical que tem até 7, inclusive, especialmente até 4, inclusive, e mais espec ia 1 men te .1. ou 2, átomos de carbono.

Alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopen-tilo, n-hexilo ou n-heptilo, preferivelmente etilo e espec ia Intente meti Io.

Halogénio é, especia1mente, cloro e bromo, mas também pode ser flúor ou iodo.

Alcanoílo inferior é, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo ou pivaloílo. 7

Cic loalqui .lo é, preferivelmente, cicloalquilo 0.-,-0,-, e, espec ia 1 mente, cicloalquilo C-Ct., que pretende significar que 5 fo contém de 3 até 8 e 5 ou 6 átomos de carbono no anel, respeetiva-mente. Contudo, ele pode ser substituído, por exemplo, por alquilo inferior.

Os sais dos compostos de acordo com o invento são especialimente sais farmaceuticamente aceitáveis, sais não tóxicos. Por exemplo, os compostos de fórmula de estrutura ¢1) que têm grupos básicos podem formar sais por adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico, ou com ácidos sulfónicos ou carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou metanossulfônico, ou com aminoácidos, tais como argiriina ou lisina. Os compostos de fórmula de estrutura CI> que têm um grupo ácido, por exemplo carboxi ou 1-tetrazolilo, formam, por exemplo, sais metálicos ou sais de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e sais de amónio com amónia ou com aminas orgânicas adequadas, tais como aiquilaminas, por exemplo, trietilamina, hidroxialquil—aminas inferiores, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietillamina ou tri.s<2-hi-d r ox ietiDami na, és te r es alifáticos básicos de á c i dos c a r hox í 1 i -cos, por exemplo, éster 2-dietilaminoetilo do ácido 4-aminobenzôi-co, alquilenodiaminas inferiores, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclo-hexilamina, ou benzi laminas, por exemplo Nj^-dibenzi leii lenodiamina, dibenzilamina ou benziΙ-β-feneti lamina. Os compostos de fórmula de estrutura < .Π que têm um grupo básico podem também estar na forma de sais internos, o que quer dizer na forma iónica dipolar (ou gêmea) < «zwi tter i on i c »).

Para fins de isolamento ou purificação á também possível utilizar sais farmaceuticament© inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis, os sais não tóxicos, são contudo terapeuticamente utilizados, e estes são, por conseguinte, os preferidos.

Os compostos de fórmula de estrutura Cl) de acordo com o invento têm propriedades valiosas, especialmente farmacologica-mente aceitáveis. Em particular, eles .inibem selectivamente a aromatase enzimática nos mamíferos, incluindo humanos. Como resultado, a conversão metabólica de androgéneos e estrogéneos é .inibida. Os compostos de fórmula de estrutura <Σ) são por conseguinte adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes de estrogéneo, que incluem o cancro da mama dependente de estrogéneo, especialmente nas mulheres apôs a menopausa. Eles são também úteis, por exemplo, no tratamento da ginecomas-tia, i.e.,· desenvolvi vento dos seios nos machos, uma vez que a aromatissação dos esterôides á inibida.

Estes efeitos podem ser demonstrados por testes in vitro ou por testes in vivo, preferivelmente em mamíferos, por exemplo cobaias, ratos, ratazanas, gatos, cães ou macacos. A dosagem utilizada encontra-se, por exemplo, dentro de uma gama de aproximadamente desde 0,001 até 10 mg/fcg, preferivelmente desde 0,001 até 1 mg/kg. inibição da conversão de 4-^- A inibição in vitro da actividade da aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, utilizando o método descrito em J. Biol . Chem. 249, 5364 <1974). Os valores 1CC_0 para a inibição da aromatase podem além disso ser obtidos, por exemplo, in vitro a. partir de estudos cinéticos de enzima que dizem respeito â l i ^ C-androstenodiona para 4- C-estrona 3 em microssomas da placenta humana.. Os valores IC^ dos compostos '· ~q de acordo com o invento são, no mínimo» cerca de 10 M.

In vivo, a inibição da aromatase pode ser demonstrada» por exemplo» pela supressão do estrogéneo do ovário de ratazanas fêmeas que são injectadas em primeiro lugar com gonadotropina do soro de égua e, dois dias depois,· com gonadotropina coriónica humana e tratadas p.o. no dia seguinte com um composto de acordo com o invento e» uma hora mais tarde, com androstenodiona. Um outro método possível de determinação da inibição da. aroma tase in vivo é descrito a seguir: a androstenodiona (30 mg/kg, subcuta-neamente) é administrada isoladamente ou em conjunto com um composto do invento (oralmente ou subcutaneamente) durante 4 dias a ratazanas fémeas sexualmente imaturas. Após a quarta administração, as ratazanas são sacrifiçadas e os úteros são isolados e pesados. A inibição da aromatase é determinada pela extensão em que a hipertrofia do útero causada pela administração da androstenodiona isolada é suprimida ou reduzida pela administração simultânea do composto de acordo com o invento. A dose eficaz mínima dos compostos de acordo com o invento nos testes in vivo varia aproximadamente entre 0,00.1 e 1 mg/kg. A actividade anti-tumural, especialmente no caso de tumores dependentes de estrogéneo, pode ser demonstrada in vivo, por exemplo em tumores da mama induzidos por DMBA em ratazanas Sprague-Dawley fêmeas Ccf. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979).1. A utilização dos compostos de acordo com o invento efeciiva uma regressão dos tumores e além disso suprime a ocorrência de novos tumores em doses diárias de cerca de 1 mg/kg e acima p.o.. não

Em aditamento, os compostos têm um efeito de inibição sobre a de fórmula de estrutura (I> separação da cadeia lateral .10 de colesterol e nSo incluem hipertrofia ad-renal, conforme é demonstrado pela investigação do sistema endôcrino.

Tendo em conta as suas propriedades farmacológicas como inibidores extremamente selectivos da aromatase enzimática, os compostos de fórmula de estrutura Cl) são adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes de estrogéneo, tais como tumores da mama (carcinomas da mama), endometriose, trabalho de parto prematuro ou tumores do endométrio na mulher ou de gineco-mastia no homem. A preferência é dada aos compostos de fórmula de estrutura Cl) em que, a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma ligaçáo adicional,

Az representa imidazolilo, tviazoliio, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzimidazolilo ou benzotriazolilo, cada um deles 1igado por intermédio do átomo de azoto do anel, sendo cada um destes radicais não substituídos ou substituídos nos átomos de carbono por alquilo inferior, arilalquiio inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, halogéneo e/ou por hidroxi, 2 representa carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbarooílo, N-alqui 1C inferior )carbamoí lo, N, N-dialqui 1C inferior )carbamoí-lo, N~ar:í Icarbamoí lo, ciano, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi, alquilo .inferior, t r .i f 1 uo r orne t i l o ou a r i lai qu i 1 o inf e r i o r e R. e R'-, cada um independentemente do outro, independentemente .1 £. a1c ox i c a rfaoni1o inferior, um do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, trif luorometilo, cicloal quilo C.--CQ, arilalquiio inferior, hidroxi , a 1 coxi inf er ior, ar i 1 a 1 coxi inf er ior, a.r i 1 oxi , alcanoiloxi inferior, halogéneo, amino, N-alquilamino, N,N-dialquiloamino, nitro, alcanoilo inferior, arilcarboni-lo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, .u N-alqui1(inferior >carfoamoílo, N,N-dialqui1(inferior>c:arfoamoí~ lo, N-ariIcarbamoílo, ciano, mercapto, alquiltio .inferior, alquiIsulfonilo inf erior, sulfamoílo, N-alquiIsulfamoílo inferior ou Ν,Ν-dialquilsulfarooílo inferior,' em que arilo é fenilo ou nafti.lo sendo cada um deles não substituído ou substituído por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, h i dr o:··:i , ha 1 ogéneo e t r i f 1 uor omet i l o} com a condição de que nem Z nem R... representam hidroxi na posição ilm 8, e aos seus sais. A preferência é especialmente dada aos compostos de fórmula de estrutura (I> em que, a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma ligação adicional,

Az representa imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo, cada um deles ligado por intermédio do átomo de azoto do anel, sendo cada um destes radicais não substituídos ou substituídos nos átomos de carbono por alquilo inferior ou por arilalquilo inferior, Z representa carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N"-alqui 1C inf er ior )ca r bamo í 1 o, N, N~d i a 1 qu i 1 ( infe r i o r > c a rbamo i ~ lo, N-ariIcarbamoílo, ciano, ha1ogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, trifluorometxlo ou arilalquilo inferior e R, e R,_,, cada um independentemente do outro, representa hidrogé-· 1 d. nio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ha1ogéneo ou t r i f1uo rome t i1o; em que arilo é fenilo ou naftilo, sendo cada um deles não substituído ou substituído por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ha1ogéneo e trifluorometxlo; 12 -

com a condição de que nem

nem R.~, representam hidroxi na posição e aos seus sa is. É dada uma preferência especial aos compostos de fórmula de estrutura (I> em que. a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma ligação adicional,

Az representa imidazolilo ou triazoiilo, cada um deles ligado por intermédio do átomo de azoto do anel, Z representa carboxi, aleoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-a1qui1(inferior) c arbamo£ 1o, N,N-dialquilCinferior>carbamoí-lo, N--ar.ilcarbamoílo, ciano, halogéneo, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi ou alquilo inferior, em que arílo é em cada caso fenilo que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes do grupo constituí do por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo © t r i f 1 uo r ome t i 1 o; e cada um dos R1 e R.-, representa hidrogénio, •I. li·!» © aos seus sais. é dada uma preferência muito especial aos compostos de fórmula de estrutura (I) em que, a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional,

Az representa l-imidazolilo, l-( 1,2,4~tri.azol ilo), 1-(1,2,3- -1 r i azo 1 i .1 o.) ou 1 -(1,3,4-1 r i azo 1 i 1 o ) , Z está ligado na posição 5, 6 ou 7 e representa ciano, carbamoílo, N-arilcarbamoílo, halogéneo, alcoxi inferior, ariloxi ou alquilo inferior, em que ari.lo é fenilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou por halogéneo; e cada um dos R1 © R._, representa hidrogénio, e aos seus sais.

A preferência é dada muito esP®cialmente aos compostos de fórmula de estrutura CI) em que, a linha a ponteado indica a ausência && urúa ’ ig«cS'-' adicional,

Az representa i-iroidazolilo, i·-(1 ,·2· ^11 ·*·azo* * *''^ ou .1-«. .1.,2,3--triazolilo), Z está ligado na posição 6 e representa ciano, carbarooilo, N-feniIcarbamoílo, cloro, bromo, alcoxi inferior, feniloxi ou alquilo inferior, e cada um dos R, e R._, representa hidrogénio, 1 2 s e aos seus sais. A preferência é dada mais especialmente aos compostos de fórmula de estrutura Cl) em que, a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional,

Az representa i-inúdazolilo ou 1~(1,Z,4-1riazo1i1o>, 2 está ligado na posição 6 e representa ciano, carbamoílo, cloro ou bromo, e cada um dos e R..t representa hidrogénio, e aos seus sais.

Como sub-grupos de um grupo de compostos de fórmula de estrutura <J.), a proeminência deve ser dada a cada um dos seguintes ' (a) compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z está ligado na posição 6;

Cb) compostos de fórmula ds estrutura Cl) ©m que R^ representa h i d rogéni o;

Cc) compostos de fórmula ds estrutura Cl) em que ambos R j e R_t representam hidrogénio,’

Cd) compostos de fórmula de estrutura Cl) ©m que a linha a ponteado indica a ausência ds uma ligação adicional] 0 .14

Ce) compostos de fórmula de estrutura Cl) em que a linha ® ponteado indica a presença d® uma ligação adicional © Az representa 1- ou Ξ-tetrazolilo. 0 invento refere-s© mais especialmente aos compostos específicos descritos nos Exemplos e aos seus sais farmacêutica'** mente aceitáveis.

Os compostos de fórmula de estrutura Cl) podem ser preparados de uma maneira conhecida de per se, por exemplo os processos;

Ca) para a preparação de um composto de fórmula de estrutura Cl), em que a linha a ponteado indica a ausência de uma ligaçcío adicional, a reacç&o de um composto de fórmula de estrutura CXI)

em que Z, R j e R.-, são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura Cl), com um composto de fórmula de estrutura ClII) C 111),

Az - H

em que Az é definido do mesmo modo que para a fórmula de estrutura ¢1)/ ou com um seu derivado com N protegido ou activado, ou

Cfo) J para a preparação de um composto de fórmula de estrutura Cl), em que a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional, num composto de fórmula de estrutura (IV)

em que Az, Z, R, e R._, são definidos do mesmo modo que para 1 jL. a fórmula de estrutura Cl), a eliminação de água, ou i para a. preparação de um composto de fórmula de estrutura Cl), em que a linha a ponteado indica a presença de uma ligação adicional, a raacção de um composto de fórmula de estrutura CV)

B R2 R1 (V), z 16 em que Z, R, e R._, são definidos do mesmo modo que para a 1 ·*£· fórmula de estrutura Cl) e B representa um substituinte ligado por intermédio de azoto, com um reagente que forma o anel de azole Az, ou (d) para a preparação de um composto de fórmula de estrutura Cl) em que a linha a ponteado indica a presença de uma ligação adicional, a oxidação com um agente de oxidação de um composto de fórmula de estrutura Cl) correspondente, em que a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional,' e/ou, se desejado, a conversão de um composto livre resultante de fórmula de estrutura Cl) para um sal, e/ou a separação de uma mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula de estrutura Cl) para os isômeros individuais.

No que se segue, descrições mais detalhadas dos processos Ca), Cfo), Cc) e Cd), cada um dos símbolos Az, Z, R1 e R.-, é i. j£. definido do mesmo modo que para a fórmula de estrutura Cl), a menos que indicado em contrário.

Processo Ca);

Se, rsa racção de acordo com o processo Ca), 1,2,4-tria-zole for utilizado como composto de fórmula de estrutura (.17.1'), então — dependendo das condições de reacção escolhidas — são normalmente obtidas misturas de compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Az representa 1—C1,2,4""triazo 1 i 1 o) e l — C 1,3,4“~triazol.i“ lo), que podem ser separados, por exemplo, por crornatografia. Correspondentemente, se 1,2,3-triazole for utilizado como composto de fórmula de estrutura CIII), então são normalmente obtidas misturas de compostos de fórmula de estrutura Cl) ©m que Az representa l-C 1,2,3-triazolilo) e 1-C1,2,5-triazo! :i lo), que podem do mesmo modo ser separados, por exemplo, por cromatografia. 1.7

Correspondentemente, se for utilizado triazcle como composto de fórmula de estrutura (III), então são normalmente obtidas misturas de compostos de fórmula de estrutura (I) em que Az representa 1 -triazol i lo e 2-iv.iazoI i lo, que podem do mesmo modo ser separados, por exemplo, por cromatografia.

Em muitos casos é possível, utilizando compostos de fórmula de estrutura. C111), em que um átomo específico de azoto do anel tenha sido protegido por um grupo de protecção, obter selectivamente apenas um dos dois compostos em quest-So.

Os derivados de N protegido de compostos de fórmula de estrutura (III> são, por conseguinte, compostos de fórmula de estrutura (III) em que um átomo de azoto do anel foi protegido por um grupo de protecção adequado, por exemplo, trialquiJsi.Jilo inferior, por exemplo trimetilsililo, alcanoílo inferior, por exemplo acetilo, N,N-dialquiIcarbamoílo inferior, por exemplo Ν,Ν-dimet-ilcarbamoílo, ou triarilmetilo, por exemplo irifeniIme-t i 1 o.

Antes da reaccão de acordo com o processo (a), os compostos de fórmula de estrutura (III) são, preferivelmente, convertidos para um derivado activado, o que permite a produção selectiva de um radical Az específico nos compostos de fórmula de estrutura (I).

Os derivados activados dos compostos de fórmula de estrutura (III) são, por exemplo, os sulfóxidos de fórmula Az-SO-Az que são obtidos, por exemplo, após a reacção dos compostos de fórmula de estrutura (III) com cloreto de tionilo, espe-c ia 1 mente di ( l-imidazoli i Isulfóxido ou di-1.1-( 1,2,4-triazol i .1) .1-sulfóxido.

A reacção de condensação de acordo com o processo (a) é conhecida per se e corresponde â reaccão de uma cetona com uma amina secundária com formação de (formallenamina. Esta reacção ê levada a cabo, por exemplo, sem a adição de bases ou, preferivelmente, na presença de bases, por exemplo carbonato de potássio, sódio, trietilamina ou piridina.

Os compostos de partida de fórmula de estrutura CÍI) < 1-tet-ralonas) são conhecidos per se ou são preparados de modo análogo aos compostos conhecidos.

As l-tetralonas substituídas podem ser preparadas, por exemplo, por oxidação, por exemplo com trióxido de crómio ÍCrO.-,), a partir das tetralinas substituídas correspondentemente de fórmula de estrutura ÍVI1 R2

(VI).

Z

As 1-tetra lonas subst-i tuidas também podem ser preparadas, por exemplo, por acilação intramoiecular de Friedel-Crafts de ácidos 4-fenilbutanóicos de fórmula de estrutura CVII)

(VII) ou os seus derivados de ácido, por exemplo cloretos de ácido ou anidridos de ácido. Como cataiisadores eles podem ser utilizados 19 no caso de ácidos livres, por exemplo ácido fosfórico e, no caso de cloretos ou anidridos de ácido, por exemplo Aid.-,.

Os substituintes Z, R.. e R._, que não são estáveis sob as I· ιώ condições de síntese da i~tetralona devem ser ou (a) antecipa damente protegidos por um grupo de protecção, o qual é removido após a síntese da 1-tetralona ter sido realizada Eou apôs o processo (a) ter sido realizado! ou <b? produzidos depois da síntese da i-tetralona a partir de outros grupos que são estáveis sob as condições de síntese da 1-tetralona, de acordo com métodos de reaccão conhecidos. é também possível combinar os dois métodos (a) e (b)por exemplo, no caso de aminotetralinas de fórmula de estrutura <VJ) é vantajoso proteger os grupos amino, em seguida realizar a oxidação para se formar a 1-tetralona e remover o grupo de protecção de amino. Em seguida — se desejado — o grupo amino pode ser diazotado e convertido de uma maneira conhecida para qualquer um de entre um grande número de outros radicais Z.

Os grupos de protecção de amino adequados são, por exemplo, os grupos acilo, tal como alcanoílo inferior, por exemplo aceti1o, ou N,N-dia1qui1carfoamoí1o inferior, por exemp1o N,N-dimetiIcarbamoílo,' sililo, tal como trialquiIsi 1 ilo inferior, po r exemp 1 o tr ime t i 1 s i 1 i 1 o; ou t r .i a r i 1 met i .1 o, po r exemp 1 o t r i f e-niImetilo.

Os grupos de protecção e os métodos pelos quais eles são introduzidos e removidos são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organíc Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973 e em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4i Ed., Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stutigart 1974 e em

Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley S Sons, New York 1381. Uma característica dos grupos 20 de protecçSo ê que eles podem ser prontamente removidos, o que quer dizer sem reacçóes secundárias indesejáveis a terem lugar, por exemplo por solvólise, por redução ou por fotôlise.

Processo (b): A eliminação de água dos compostos de fórmula de estrutura (IV) pode realizar-se quer directamente, por exemplo por reacção com ácidos, por exemplo ácido fosfórico ou, preferivelmente, indirectamente, via, passos intermédios. Por exemplo, o grupo hidroxi pode ser em primeiro lugar convertido para um radical tosiloxi, mesiloxi ou ha1ogáneo; depois de tratamento com uma base forte, por exemplo terc-butôxido de potássio ou DBU E.t ,8-diazabicicloC5.4.03undec-7-eno (1,5-5)3, são obtidos os desejados compostos de fórmula de estrutura (13, em que a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional.

Os compostos de partida de fórmula de estrutura (IV) podem ser obtidos, por exemplo, pela reacção d© um composto de fórmula, de estrutura (VIII3

(VIII) com um composto de fórmula de estrutura (III3, Az-H. 0 composto de fórmula de estrutura (III) é preferivelmente utilizado na forma de um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio, que pode ser obtido, por exemplo, pela reacção de Az—H com hidreto de sódio. - 21 ~

Os compostos de fórmula de estrutura (VIII) são prepa rados, por exemplo, pela epoxidação da oliflna correspondente, que quer dizer de um composto de fórmula de estrutura (IX) (IX).

Um reagente adequado para este propósito é, por exemplo o ácido m-cloroperhenzôieo.

Os compostos de fórmula de estrutura (IX) podem ser obtidos, por exemplo, pela eliminação de água das l—hidroxitetra— linas de fórmula de estrutura (X) (X). >

ο

Os compostos de fórmula de estrutura f. IX) podem por seu lado ser preparados, por exemplo, por redução das i—tetralonas de fórmula de estrutura (II), por exemplo com boro-hidreto de sódio.

Processo (c)i

Um substituinte B ligado por meio do azoto é especial·" mente amino, mas também pode ser, por exemplo, isociano <.~N=C), hidrazino ou azido.

Um reagente que forma o anel azole Az reage com o radical 8 para formar o radical desejado Az. U anel que é

inic ia 1 mente formado pode também conter substituintes prontamente removíveis? por exemplo grupos carboxi, que podem ser prontamente removidos por um passo de descarboxilaçêío. Em detalhe, os radicais Az podem ser preparados a partir dos substituintes B, por exemplo, como se segue!

1. B = isociano; reacçãa com ácido hidrazôico ou, espe-cialmente, um seu sal de metal alcalino, e.g. azida de sódio; produz Az = 1-tetrazolilo (ver Tetrahedron Lett. 1969, 5081) 2. B = amino?' reaccSo com isotiocianato de dimetoxietilo C (CHo0)0CH”-CH._I-N=C=8.1 de acordo com J. Chem. Soc. 127, ·.<.* .fíl 581 ¢1925), em seguida hidrólise ácida, por exemplo, com HC1 em etilenoglicol e dessulfuração com níquel Raney (ver -J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 898); produz Az = í-imidazolilçj 3. B = azido; cicloadição 1,3-dipolar (a> com ácido acetilenodicarboxilico e descarboxilação dos dois

grupos carboxi ou (b) com acetileno Cver Buli. Soc. Chim. Belgas 79, 195 (1970)3; produz Az = 1-(1,2,3- —triazolilo) 4. B = hidrazino? reaccão com o éter imínico C.-,HI_0-CH=NH._,+ Cl” Cver ,T. Org. Chem. 37, 3504 (1972)3; produz Az = l-( 1, .2,4-triazol i lo) 5. B ss amino; reacçâo com (a) s—diformil—hidrazina e ZnCl0 Cver Ber. 32, 797 (l899)3ou (b) hidrocloreto de N,N-dimeti1formamida—azina C (CH._,)0N-CH=N-N=CH~N( CH.t,)*HC13 , formada pela reacçâo ♦J3· Xm de hidrazina, DMF e cloreto de t-ionilo CJ. Org. Chem. 18, 1368 (1853? e J. Chem. Soc. l-(l,3,4-triazolilo>. 1967 1664.1, produz

Os compostos de partida de naftaleno de fórmula de estrutura (V? são conhecidos per se ou podem ser preparados de modo análogo aos compostos conhecidos. Em particular, os i-ami” nonaftalenos de fórmula de estrutura (V) CB=NH.-.,> podem ser A» obtidos a partir das correspondentes 1—tetralonas de fórmula de estrutura (II) convertendo em primeiro lugar estas últimas para as oximas correspondentes, por exemplo pela reacção com hidroxil™ amina ou um seu sal num meio acídico e, em seguida, fazendo reagir estas oximas, por exemplo, com ácido acético glacial, anidrido de ácido acético e gás HC1 Cver Ber. Discb. Chem. fíes. 1930, 13183.

Um outro método possível de preparação de compostos de fórmula de estrutura (V) é a mononitração de 1- ou, especialmente, 2-nafti lamina com ácido sulfúrico concentrado na presença de ureia (por exemplo de acordo com J. Chem. Soc. 1939, 348), que produz 5-nitro-i-(ou 2~)nafti laminas. Nos últimos compostos o grupo amino pode ser diazotizado e convertido para qualquer um de entre um grande número de outros substituintes Z. Finalmente, o grupo nitro é convertido para amino por redução, por exemplo, por hidrogenação ou com SnCl._,.

Processo (d).*

Os agentes de oxidação adequados para a conversão de di—hidronaftalenos para naftalenos são, por exemplo, diôxido de manganês, DDQ L2,3-di c I oro-5,6-di c .i ano-1,4-benzoqui nona 3, enxof r e ou cloranil C2,3,5,6-tetracloro-1,4-benzoquinona3.

Os compostos de fórmula de estrutura Cl) podem ser convertidos de uma maneira conhecida Per se noutros compostos de fórmula de estrutura Cl).

Por exemplo, os compostos de fórmula de estrutura Cl), em que 2 representa halogéneo, especialmente bromo, podem ser convertidos pela reacção com um agente de cianaçâo, por exemplo cianeto de cobre Cl), para outros compostos de fórmula de estrutura CI) em que Z representa c iano. É também possível, por exemplo, converter os compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z representa halogéneo, espec:ialmente bromo, pela reacção com compostos de hidroxiarilo ou os seus sais de metal alcalino correspondentes, por exemplo fenolato de potássio, para outros compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z representa ariloxi, vantajosamente, por exemplo, na presença de cobre.

Além disso, por exemplo i, os compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z representa ciano podem ser convertidos por hidrólise parcial, po r exemplo com carbonato de potássio e solução aquosa de para outros compostos estrutura Cl) em que Z representa carfoamoílo. de fórmula de

Por outro lado, por exemplo, os compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z representa carfoamoílo ou N—alquiIcarbamoí— lo inferior também podem ser convertidos por remoção de água ou alcanol inferior, respectivamente, para compostos de fórmula de estrutura Cl) em que Z representa ciano.

Os compostos livres de fórmula de estrutura Cl) que têm propriedades de formação de sal que são obteníveis de acordo com o processo podem ser convertidos para os seus sais de uma maneira

conhecida per se! os compostos que têm propriedades básicas, por exemplo por tratamento com ácidos ou seus derivados adequados, © os compostos que têm propriedades ácidas, por exempo pelo tratamento com bases ou seus derivados adequados.

As misturas de isómeros que são obteníveis de acordo com o invento podem ser separadas nos isómeros individuais de uma maneira conhecida per sei os racematos, por exemplo, pela formação de sais com reagentes que formam sais opticamente puros e separando a mistura diastereomérica assim obtida, por exemplo por meio de cristalização fraccionada.

As reacçSes anieriormente mencionadas podem ser levadas a cabo sob condiçSes de reacção que são conhecidas per se, na ausência ou, usualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente os solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes utilizados e são seus solventes, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização e, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, por exemplo dentro de uma gama de temperatura desde aproximadamente -70 °C até aproximadamente 200 °C, preferivelmente desde aproximadamente -.20 °C até aproximadamente ISO °C, por exmeplo no ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando apropriado sob pressão e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de azoto.

Em vista da estreita relação entre os compostos de fórmula de estrutura <I> em forma livre e na forma de sais, em tudo o que antecede e no que se segue, qualquer referência aos compostos livres ou aos seus sais deverá ser entendida como .1 i vres, incluindo também os sais correspondentes ou os-compostos respec t ivamente, quando apropriado e convenienie.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também obtidos na forma de hidratos, ou os seus exemplo, incluir o solvente utilizado para c r i stai s podem, c ristalxzação. ser por

Os materiais de partida uti1izados no processo do compos presente invento são preferivelmente os que resultam nos tos descritos no inicio como sendo especialmente valiosos 0 invento refere-se também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como intermediário em qualquer passo do processo é utilizado como material de partida e quaisquer passos que faltam são levados a cabo, ou em que um material de partida é formado sob as condições da reacção, ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo de um seu sal. 0 presente invento refere-se também a composições farmacêut-icas que compreendem um dos compostos de fórmula de estrutura (I? farmacologicamente activos como ingrediente activo. As composições para administração entérica, especialmente oral, ou para administração pareniérica são especia1mente preferidas. As composições compreendem o ingrediente activo isoladamente ou, preferivelmente, conjuntamente com um agente de suporte farmeceu-ticamente aceitável. A dosagem do ingrediente activo depende da peso e condição doença a ser tratada e da espécie, sua idade, individual e também do modo de administração.

As composições farmacêut-icas compreendem desde aproxi-madamsnte 0,01 % até aproximadamente 35 % de ingrediente activo, compreendendo preferivelmente as formas de dosagem que estão em forma de dose única desde aproximadamente 1 % até apro.xiroadamente 0*7 90 % de ingrediente activo e as formas de dosagem- que não estão em forma de dose única compreendem preferivelmente desde aproxi-madamente 0,1 % até aproximadamente 20 %. As formas de dosagem unitária, tais como drageias, comprimidos ou cápsulas, compreendem desde aproximadament .1 ng r ed i @ n t © a c t i v o.

As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de uma maneira conhecida de per se, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, confecção, dissolução ou liofilização. Por exemplo, as composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com um ou mais agentes de suporte sólidos, se desejado granulando a mistura resultante e, se desejado, processando a mistura ou os grânulos tranformando-os em comprimidos ou núcleos de drageias, sempre que apropriado pela adição de excipientes adicionais.

0,S mg até aproximadamente 100 mg de

Os agentes de suporte adequados são especialmente agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidroge-no fosfato de cálcio, e agentes de .ligação, tais como amidos, por exemplo amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, meti Ice-lulose, hidroxipropi1-metiIcelulose, carboximetilcelulos© de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos acima mencionados, também carboximeti1-amido, polivinilpirrolidona de ligações cruzadas, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes adicionais são, especialmente, agentes condicionantes de fluxo ou lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilerio-glicol, ou os seus derivados.

i

Os núcleos de drageia podem ser produzidos com revestimentos adequados, facultativamente entéricos, sendo utilizadas, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes adequados ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropi1-metiIcelulose. Podem ser adicionadas tintas ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou das dragsias, por exemplo com fins de .identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente activo.

Outras composições farmaceuticas administráveis oralmente são metidas a seco em cápsulas que são de gelatina e também cápsulas moles fechadas de gelatina e com agente de plasticização, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de enchimento a seco podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como amido de milhe·,· agentes de ligação e/ou agentes de deslizamento, tais como

talco ou estearato de magnésio e, se desejado, agentes de estabilização. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo está, preferivelmente, dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno—gli— cóis líquidos, ès quais podem ser adicionados agentes de estabi- 1izacão.

Outras formas de dosagem são, por exemplo, os xaropes preparados de maneira usual, que compreendem o ingrediente activo, por exemplo, em forma suspensa e numa concentração aproximadamente desde 0,01 % até 2 %, preferivelmente aproximada-mente 0,1 %, ou numa concentração semelhante que proporcione uma dose única adequada, por exemplo, quando administrada em medidas de 5 ou 10 mL. São também adequados, por exemplo, os concentrados em pô ou líquidos para a preparação de batidos, por exemplo de leite. Estes concentrados podem também ser embalados em quantidades de dose única.

As composições farmacêuticas administráveis rectalmente adequadas são, por exemplo, supositórios que consistem de uma combinação do ingrediente activo com uma base de supositório. As bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafinas, polietileno· -glicóis ou alcanóis superiores.

Para administração parentérica há, especialmente, soluções aquosas adequadas de um ingrediente actico numa forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúyel em água, ou suspensões para injecção aquosas que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se desejado, também agentes de estabilização. Neste caso, o ingrediente activo, se desejado conjuntamente com excipientes, pode também estar na forma de um liofilizato e pode também estar em solução pela adição de solventes adequados antes da administração parentérica.

As soluções, tal como são usadas, por exemplo para administração parentérica, podem também ser utilizadas como soluções de infusão. 0 invento refere-se também a um método para o tratamento das condições patológicas anteriormente mencionadas. Os compostos do presente invento podem ser administrados profilati-caments ou terapeuticamente e são preferivelmente utilizados na forma de composições farmacêuticas. Para um peso corporal de aproximadamente 70 kg, é administrada urna dose diária desde 30 aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 100 mg, preferivelmente desde aproximadamente 1 mg até aproximadamente 20 mg, de um composto do presente invento.

Os seguintes Exemplos ilustram o presente invento; as temperaturas são dadas em grau Celsius. São utilizadas a.s seguintes abreviaturas; éter=éier dietílico; h©xano=n-bexanoj DMS0=dimetilsulfóxido; TLC-cromatografia de camada fina.

Exemplo 1 6—Cíano—1—C1—imidazol i 1 >—3,4—di-f^ídronaf fcaleno São adicionados 175 jjL de cloreto de tionilo gota. a gota a uma solução de 272 mg de imidazole em 2,5 mL de cloreto de meti leno. São adicionados 342 mg de 6-ciano-l-tetraiona em porções â suspensão branca resultante e a mistura de reacção é agitada durante 7 horas a 40 °C e, em seguida, durante 24 hore.s à temperatura, ambiente. São adicionados â mistura de reaccão 386 mg de carbonato de potássio em 1,6 mL. de água, a qual em seguida é extraída com clorofórmio. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, é levada a cabo uma concentração sob pressão reduzida. 0 p>roduto cru resultante é purificado por cromatografia em coluna (SiO.., de 0,04-0,063 mesh, hexano/acetato de et-ilo 1:2). A cristalização a partir de éter produz o composto mencionado em título na forma de cristais incolores; p.f. 152-153 °C. TLC <acetato de etilo): Rf=0,17.

Exemplo 2 6—Ciano-1—í 1-ç1,2, 4-tr iazol i 1 ,> 3-3,4-di-hidronaf tal eno São adicionados 175 de cloreto de tionilo gota a s.

gota a uma solução de 276 mg de 1,2,4-triazole em 2,5 mL de cloreto de meti leno. Depois de agitação durante 5 minutos á temperatura ambiente, são adicionados 342 mg de S-ciano~l-tetra~ lona e a suspensão de cor laranja é agitada durante mais 6 dias à mesma temperatura, é em seguida adicionada à mistura de reacção uma solução de 386 mg de carbonato de potássio em 1,6 mL de água, que em seguida é extraída com clorofórmio. A fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Uma croma-tografia em coluna <Si.O._,, hexano/acetato de etilo l.‘2> produz o kt«l composto mencionado em título, que é recrxstalizado a partir de éter,* p.f. 163-170 CC. IV <CHo0Ho)S 2220, 1495, 1430 cm”1.

Exemplo e-Cloro-l-Cl—imidazolil3—3,4—di-hidronaftaleno São adicionados 0,218 mL de cloreto de i-ioniio dentro de um período de 15 minutos a uma solução de 810 mg de .imidazol® em 3,2 mL de cloreto de meti leno. No fim da reacção exotérmica, são adicionados 461 mg de 6-cloro-l-tetralona á suspensão resultante. Depois de agitação durante 2 horas á temperatura ambiente , são adicionados 497 mg de carbonato de potássio em 2 mL de fipô& água e a mistura é extraída duas vezes com clorofórmio secagem dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, é levada a cabo uma concentração sob pressão reduzida. 0 produto cru resultante é purificado por cromatograf ia em coluna (S i 0.-, > 0,04-0,063 mesh, 0,15 bar, acetato de etilo); p.f. (após cristã"" 1i za c ão a pa r t ir de êter) 68-72 °C.

Exemplo 4 β-Carbamoí 1-1-( ι-iaidaasoli 1 >-3« 4-di-hidronaf taleno São adicionados por várias vezes carbonato de potássio e solução aquosa de a 30 %, dentro de um período de 24

J horas, a 6-ciano-l-Cl-imidazoli13-3,4-di-hidronaftaleno (Exemplo í) em DMSO e CH..,01..,. Final mente, é adicionada, água e o sólido é separado por filtração, produzindo-se o composto mencionado em título.

Exemplo 5 6-Carbsaní 1—1—C1—C 1.2» 4—t-riazol i 1.? 3—3 „ 4—di—hidlronaf ta-leno SSo adicionados por várias vezes carbonato de potássio © soluçSo aquosa de H..,0._, a 30 %, dentro de um período de 20 horas, a 6-c iario-í-C Í-C .1., 2,4-tr iazol i .1) .1-3,4-di-hidronaf taleno (Exemplo 2) em DMSO e cloreto de meti leno. Finalmente, é adicionada água e o sólido ê separado por filtração, produzindo-se o composto mencionado em título.

Exemplo 6 β-Bromo—l-(1—imidazolil>—3,4-di-hidronaf taleno Analogamente ao Exemplo 1, .6-bromo-l-tetralona é convertida para o composto mencionado em título.

Exemplo 7 6—Bromo—1—E1—<. 1 »2,4~triaz:o.l i 1 ? 3—3, 4-di—hidronaf-baleno

Analogamente ao Exemplo 2, 6-bromo-i-tetralona é convertida para o composto mencionado em título.

Exemplo 8 6—Cíano—1~£ 1—£ 1,2i3-triazolil>3—3,4—di—hidronaf taleno

Analogamente ao Exemplo 1, 6-ciano~l—tetralona é convertida pela reaccâo com 1,2,3-triazole e cloreto de tionilo para o composto mencionado em título.

Exemplo 9 6—Bromo—1—C1—(1,2,3—ir iazoii1> 3—3,4—di—hidronaf taleno é

Analogamente ao Exemplo 8, 6—bromo-l-tetralona c onvertida para o composto mencionado em título.

Exemplo 10 β-Ciano—1-(1—imidazolil>—3,4—di-hidronaftaleno 6-Bromo~l-< 1-imidazol i 1 )-3,4-di-hidronaf taleno (ExemP· 1 ° 6> é convertido pela reacção com CuCN em 1-metiIpirrolidona para o composto mencionado em título, p.f. 152-1-53 °C. 34

Exemplo 11 β-Bromo-l-c1-iMidazpli1>-3,4-di-hidronaf taleno

Analogamente ao Exemplo 1, 2,25 g de .1.,e-bromo-J.-tetra-lona reagem com 1,36 g d© imidazole e 0,873 mL de cloreto de tionilo, produzindo o composto mencionado em título, que é purificado por cromatografia em coluna CSiO._,; hexano/acetaio de ©tno 3; 1 até 3.:i) e cristalização a partir de hexano/éterj p.f . 58-64 °C. 1

6,12 1H > J H-RMN (CDC1SCppmJ® 0,43 Cm, 2H) j 2,9 Cm, 2H)j <t, 2H); 6,6-3 Cd, ÍH); 7,02 Cd, 1H>; 7,23 Cdd, 7,36 Cd, 1H>Í 7,6.1. Cs, IH>.

Exemplo 12 São preparados 10 000 um 5 mg de ingrediente activo, preparados nos Exemplos 1 —llí comprimidos, compreendendo cada por exemplo um dos compostos

Composi c ão ingrediente activo lactose amido de milho po1i eti1eno-g1i co1 6000 estearato de magnésio água purificada 50.00 g 2535,00 g 125.00 g 150.00 g 40.00 g quanto basta

Processo! constituintes pulverizados são crivados através de um crivo de malha 0,6< mm. Em seguida o ingrediente activo, a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido são

Tod

'03 OS

•*5C misturados num misturador adequado. A outra metade do amido é suspenso em 65 mL d® água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno—glicol em 260 mL da água. A pasta formada ê adicionada à mistura em pó e a mistura resultante é granulada, se desejado ou necessário com a adição de mais égua. Os grânulos são secos durante a noite a 36 °C, forcados através de um crivo de malha 1,2 mm © sujeitos a pressão para formarem comprimidos que têm um entalhe para se quebrarem. jt

Exemplo 13 .1.0 mg de São preparadas 1.000 cápsulas, compreendendo cada uma ingrediente activo, por exemplo um dos compostos prepa rados nos Exemplos 1-11:

Composlcão:i.ngredierite activo lactose amido modificado estearato de magnésio 10i00 g 207,00 g 80,00 g 3,00 g

Processo Todos os constituintes pulverizados são crivados através de um crivo de malha 0,6 mm. Em seguida, num misturador adequado, o ingrediente activo é misturado em primeiro lugar com o estearato de magnésio e em seguida com a lactose e o amido até â homogeneidade. São cheias cápsulas da gelatina dura NS 2, cada uma com 300 mg da mistura resultante, utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto de f ô r mu .1. a de estrutura (I > Az

   (I) na qual a linha a ponteado Indica a presença ou ausência de uma 1 igaçSc:> adieiona 1, Az representa heteroarilo ligado por intermédio de um átomo de azoto do anel, Z é um substituinte diferente de hidrogénio, e F' e R..(, cada um independentemente do outro, representa hidrogé-,1. nio ou um ou mais substituintes diferentes de hidrogénio, substituin-alceniloxi ubsti tuido com a condição de que nem Z nem R._, representam um te na posição 8 do grupo constituído por hidroxi, não substituído ou substituído e alciniloxi ní ou substituído, ou de um seu sal; caracterizado por compreender

   Ca) para a preparação de um composto de fórmula de estrutura CD, em que a linha a ponteado indica a ausência de uma reacção de um 1i gaç ão adic i ona1, a estrutura ClII composto de fórmula de

   em que Z, R, e R._, são definidos do mesmo modo que para a X fórmula de estrutura Cl), com um composto de fórmula de estrutura ClII) Az ~ H C 111) t em que Az é definido do estrutura CI>» ou com um mesmo modo que para a fórmula de seu derivado com N protegido ou

   activado, ou (£>) para a preparação de C Σ ), em que a. 1 i nha lisacão adicional, num um composto de fórmula de estrutura a ponteado indica, a. ausência de uma composto de fórmula de estrutura CIV>

   ©m que Az, Z, Rj © R.~t são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura Cl), a eliminação de água, ou

   Cc> para a preparação de um composto de fórmula de estrutura C.I), em que a linha a ponteado indica a presença de uma ligação adicional, a reacção de um composto de fórmula de estrutura CV)

   em que Z, R1 e R.~, são definidos do mesmo modo que para a J, jíl» fórmula de estrutura Cl) e B representa um substituinte ligado por intermédio de azoto, com um reagente que forma o anel de azole Az, ou Cd) para a preparação de um composto de fórmula de estrutura Cl) em que a linha a ponteado indica a presença de uma ligação adicional, a oxidação com um agente de oxidação de um composto de fórmula d© estrutura Cl) correspondente, em que a liriha a ponteado indica a ausência de uma ligação adiciO""* nal,‘ e/ou, se desejado, a conversão de um composto livre 39 resultante d© fórmula d© estrutura (!) num sal, e/ou a separação de uma mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula de estrutura (J.) nos isómeros individuais. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação i, caracte— rizado por se preparar um composto de fórmula de estrutura Cl), na qual a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma 1i gaç So adi c iona1, fiz representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzimidazolilo ou benzotriazolilo, cada um deles ligado por intermédio do átomo de azoto do anel, sendo cada um destes radicais não substituídos ou substituídos nos átomos de carbono por alquilo inferior, arilalquiio infe-r i o r, tr if1uo rorne t i1o, a1c oxi inferior, ha i ogéneo e/ou po r hidroxi, Z representa carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-alqui 1C inferior )carbamoí lo, N,N-dialqui 1 < inferior )carba- moílo, N-arilcarbamoílo, ciano, ha1ogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, a ri1a1coxi i nferi or, ar i1ox i, a1qu i1o i nf eri o r, trifluorometilo ou arilalquiio inferior e p © R..,, cada um independentemente do outro, independentemente um | ***** do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, trifluoro-metilo, cicloaiquilo C.-,~C0, arilalquiio inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi, alcanoiloxi inferior, ha1ogéneo, amino, N-alquilamino, N,N-dialquiloami-no, nitro, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-alquilCinferior.)car-bamoílo, N,N—dialqui1Cinferior)carbamoílo, N—ari1carbamoílo, ciano, mercapto, alquiltxo inferior, alquilsulíonilo 40

   inferior, sulfamoílo, N-alquiIsulfamoílo inferior ou N,N~ -dialquilsulfamoílo inferior; em que arilo è fenilo ou naftilo sendo cada um deles não substituído ou substituído por por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, h i d r ox i , ha 1 ogéneo & t r i f .1 uo r ome t i 1 o com a condição de que nem Z nem R.-, representam hidroxi na posição 8, ou um seu sal. β Processo de acordo com a reivindicação 1, caracie- rizado por se preparar um composto de fórmula de estrutura Cl), na qual a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma 1i gaç ão ad i ciona1, Az representa imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo, cada um deles ligado por intermédio do átomo de azoto do anel, sendo cada um destes radicais não substituídos ou substituídos nos átomos de carbono por alquilo inferior ou por arilaiquilo inferior, representa carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N~a 1 qui 1C inferior ícarbamoí lo, N, N~di.alqui 1C inferior)carbamoílo, N-ar.ilcarbamoí lo, ciano, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, trifluorometilo ou arilaiquilo inferior e Rj e Ryj cada um independentemente do outro, representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo ou t rif1uo rome t i1ol sendo cada um deles não em que arilo é fenilo ou naftilo, 41 --

   substituído ou substituído por por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior,· alcoxi inferior, hidroxi , halogéneo e trif luorometi lo,’ com a condição de que nem 2 nem R._, representam hidroxi na •lí» posição 8, ou um seu sal. 4§ - Processo de acordo com a reivindicação .t, carác ter izado por se preparar um composto de fórmula de estrutura Cl), na qual a linha a ponteado indica a presença ou ausência de uma ligação adic:iona 1, Az representa imidazolilo ou triazolilo, cada um deles ligado por intermédio do átomo de azoto do anel, Z representa carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-alqui1C inferiorJcarbamoílo, N,N-dialqui1C inferior)carbamoílo, N-arilcarbamoílo, ciarto, halogéneo, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, ariloxi ou alquilo inferior, Jj em que arilo ê em cada caso fenilo que é não substituído ou substituído por por um ou dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo © trifluorometiloj © rada um dos dos Pj e P.«( rep*resenta hidrogénio, ou um seu sal 5§.. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto de fórmula de estrutura <15, na qual a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação ad iciona1, Az representa l-imidazolilo, 1-C1,2,4-triazolilo), 1-(1,2,3- tr iazo3. j. .lo) ou 1 ", 4—t r i a.

   :o l i l o), está ligado na posição 5 mo i 1 o, N-a r i 1 c a r fo-anuo i 1 o, 6 ou 7 e representa ciano, halogêneo, slcoxi inferior, carba-ar iioxi terizado na qual ou alquilo inferior; em que arilo é fenilo que ê lião substituído ou substituído pov por alquilo inferior, alcoxi inferior ou por halogêneo; e cada um dos dos Rj e R\-, representa hidrogénio, ou um seu sal f a rmac eut i caroente acei táve1.
2. 61. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-por se preparar um composto de fórmula de estrutura Cl), a linha a ponteado indica a ausência d© uma ligação adie ional, Az representa 1-imidazolilo, t-~d> -triazolilo), 4-1 r i azo1i1o) ou 1-<1,2,3- V*—W í está ligado na posição 6 N~f en i1c arbamo i1o, c1o ro e representa ciano, carbamoílo, bromo, alcoxi inferior, feniloxi ou alquilo inferior, ® cada um dos dos R„ e R. representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto de fórmula de estrutura «.I), na qual a linha a ponteado indica a ausência de uma ligação adicional, 2,4 -1 r i azo 1 i. 1 o > , Az representa 1 — imidazol i lo ou 1""{· i representa ciano, carfcamoílo, cloro Z está ligado na posição & e ou bromo, e cada um dos dos e R.-, representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0§ — processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por se preparar o δ—ciano~l—C1—imidazoli11 hidronaftaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável C 3 Γ' 3 C 3,4~di~ ter

   3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-izado por se preparar o 6-ciano-l-C1-Cl,2,4-triazolil13~ 4~di~hidronaftaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitá vel . lOã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar hidronaftaleno ou um seu sal 6-cloro-l-C1-imidazoli1>-3,4-di-farmaceuticamente aceitável. 3.lã. - Processo para a. ppreparaçSo de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a incorporação de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 na referida composição, numa percentagem de 0,01 até 35 %. .Í2ã. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, em que o referido composto e administrado numa dosagem diária de desde 0,5 até .1.00 mg. L i sboa, 18 de Ab r i 1 de 3.391

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