CH649217A5 - Bromocriptin enthaltende mikrokapseln. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Mikrokapseln enthaltend Bromocriptin als Kernmaterial und Poly-D,L-Milchsäure als Aussenschicht gemäss Patentanspruch 1 sowie ein Verfahren zu deren Herstellung gemäss Patentanspruch 2.
Zur Herstellung der Mikrokapseln wird die Poly-D,L-Milchsäure in einem Lösungsmittel, worin das Kernmaterial Bromocriptin unlöslich ist, gelöst und darin das Kernmaterial in Mikropartikelform dispergiert. Bei Temperaturen zwischen —40 und —100 °C wird ein Phasentrennungsmittel zugefügt, wodurch das Polymere präzipitiert und die Partikel des Kernmaterials überzogen werden.
Wann die Temperatur des Systems auf —40 bis —100 °C gebracht wird, ist nicht kritisch, so lange nur die Phasentrennung innerhalb dieses Temperaturbereiches stattfindet.
Unter «Phasentrennungsmittel» wird nicht nur ein Lösungsmittel verstanden, in dem Polymer und Kernmaterial nicht löslich sind, sondern auch ein polymeres Material, das mit dem Überzugspolymer und mit dem Kernmaterial unverträglich ist. Das Phasentrennungsmittel ist vorzugsweise die Lösungsmittelform.
Die Bildung der erfindungsgemässen Mikrokapseln basiert auf Polymerphasentrennung. Wenn an eine Polymerlösung, in der feste Bromocriptinteilchen dispergiert sind, ein Phasentrennungsmittel zugefügt wird, trennt sich das Polymer zuerst als flüssige Phase ab und präzipitiert danach auf die dispergierten Teilchen des Bromocriptins. Falls das Phasentrennungsmittel auch das Lösungsmittel ist, lässt eine weitere Zufügung des Phasentrennungsmittels den Überzug als eine Kapselwand, die das ganze Bromocriptin umgibt, aushärten. Im Fall, dass das Phasentrennungsmittel aus po-lymerem Material besteht, muss gleichzeitig oder anschliessend ebenfalls ein Lösungsmittel zugefügt werden, welches die Oberfläche der Mikrokapseln härtet, wodurch ein Zusammenballen vermieden wird. Durch Anpassen der Verfahrensbedingungen können die überzogenen Bromocryptinteil-chen in kontrollierter Weise entweder als separate Kapseln oder als grössere Agglomerate ausfallen. Unerwünschte massive Vereinigung tritt auf, wenn Adhäsion und Zusammenkleben der Kapseln unkontrolliert und schlagartig verlaufen. Das Verfahren bei niedriger Temperatur lässt die Mikrokapseln genügend fest werden und verhindert dadurch unerwünschtes Zusammenballen.
Im Zusammenhang mit der Verwendungsart des Produktes werden manchmal zusammengeballte Mikrokapseln, die grösser als die separaten Mikrokapseln sind, bevorzugt. Die Mikrokapseln sollen so gross sein, dass die Freigabe des Bromocriptins während einer gewissen Zeitspanne gewährleistet ist und sie trotzdem eine Injektionsnadel passieren können. In solchem Fall ist die bevorzugte Grösse etwa 150 |i für eine Nr. 20 Standardnadel.
Für andere Verwendungsmöglichkeiten kann die Agglomeration so kontrolliert durchgeführt werden, dass Mikrokapseln grösser oder kleiner als 150 |i gebildet werden.
Der Temperaturbereich für das Verfahren zur Herstellung der Mikrokapseln liegt zwischen —40° und —100° C, vorzugsweise zwischen —40° und — 75° C, besonders zwischen — 50° und — 70° C. Die oberste Grenze wird durch das Bestreben bestimmt, eine massive Agglomeration zu vermeiden. Im allgemeinen besteht bei niedrigeren Temperaturen ein grösserer Spielraum, ohne dass eine unerwünschte Agglomeration stattfindet. Die unterste Temperatur wird durch den Gefrierpunkt der Lösungsmittel oder des Lösungsmittelgemisches bestimmt.
Zweifach verkapselte Mikrokapseln können gemäss der Phasentrennungsmethode bei niedriger Temperatur hergestellt werden, wenn vorgebildete Mikrokapseln, in einer Lösung von Poly-D,LMilchsäure dispergiert, als Kernmaterial verwendet werden. In manchen Fällen ist es erforderlich, vor der Zugabe der vorgebildeten Mikrokapseln die Polymerlösung auf —40° bis 100° C abzukühlen, ansonsten die Mikrokapseln in der Polymerlösung gelöst werden. Wenn die anfangliche Freigabegeschwindigkeit gedrosselt und die Freigabedauer verlängert werden muss, ist die zweifache Verkap-selung eine nützliche Methode, da eine zusätzliche Schicht von Poly-D,L-Milchsäure die Freigabe hemmt. Diese Methode kann sogar mehrere Male angewendet und damit eine mehrfache Verkapselung erreicht werden.
Als Lösungsmittel verwendet man in dem obigen Verfahren Toluol, Xylol, Chloroform, Methylendichlorid, Aceton, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexafluorisopropa-nol und deren Gemische.
Das in dem Verfahren verwendete Phasentrennungsmittel soll flüchtig oder leicht durch Waschen mit einem anderen flüchtigen, für die Phasentrennung geeigneten Lösungsmittel entfernbar sein, einen Gefrierpunkt unter der Verfahrenstemperatur haben und bei dieser Temperatur mit dem Polymerlösungsmittel mischbar sein.
Das betreffende Phasentrennungsmittel kann non-polar sein, polare werden jedoch vorgezogen. Beispiele der nonpolaren sind die Alkankohlenwasserstoffe, wie Hexan, Hep-tan oder Cyclohexan. Beispiele der polaren Mittel sind Wasser, Alkohole, wie Isopropanol oder Isobutylalkohol, Äther, Polyalkohole, wie 1,2-Glykole, z.B. Propylenglykol oder 1,3-Glykole, wie Trimethylenglykol, oder Triole, wie Glycerol, oder auch Äther und Ester der Polyalkohole. Polyalkohole werden besonders bevorzugt zur Herstellung von Aggregaten mit grösseren Durchmessern. Auch Fluorkohlenwasserstoffe sind geeignet.
Als Phasentrennungsmittel können ebenfalls Lösungsmittelgemische verwendet werden, beispielsweise wenn der Gefrierpunkt eines Lösungsmittels erniedrigt werden muss, damit bei sehr niedriger Temperatur gearbeitet werden kann, oder wenn das Bromocriptin im Phasentrennungsmittel für das Polymere eine gewisse Löslichkeit aufweist. So kann z.B. das non-polare Heptan zugefügt werden, um die Löslichkeit des Bromocriptins in Isopropanol zu vermindern. Dem Phasentrennungsmittel kann eine Komponente hinzugefügt werden, die die Mischbarkeit von Phasentrennungsmitteln und Polymerlösungsmitteln gewährleistet.
Ein Phasentrennungsmittel in Form eines Polymeren, das sich nicht mit dem Überzugspolymer und dem Kernmaterial verträgt, soll mit dem Lösungsmittel dieser beiden Komponenten mischbar sein. Vorzugsweise ist das polymere Phasentrennungsmittel auch mit dem Lösungsmittel mischbar, das für die Härtung verwendet wird, wodurch Spuren des polymeren Phasentrennungsmittels aus den Mikrokapseln entfernt werden können.
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Verwendbare polymere Phasentrennungsmittel sind u. a. Polybutadien und Polydimethylsiloxan.
Beispiel
1,4 g Poly-D,L-Milchsäure, die im Hexafluorisopropanol 5 bei 25 °C eine Strukturviskosität von 2,32 aufweist, wird in 55 ml Toluol gelöst und in einem Bad aus Isopropanol und fester Kohlensäure bis auf — 70 °C abgekühlt. Unter Rühren (140 u/min.) wird 0,6 g in Mikroform vermahlenes Bromocriptin in der Lösung des Polymeren dispergiert. 100 ml eines 10 Gemisches von Heptan und Isopropanol (25:75 v/v) werden
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der Dispersion zugetropft mit anschliessender Zugabe von 50 ml Heptan. Das Kühlbad wird entfernt. Die gebildeten Mikrokapseln präzipitieren und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Der Rückstand wird zweimal mit Heptan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,71 g (86%) kugelförmige Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 15 bis 40 p.. Mikroskopisch wird, wenn die Mikrokapseln in Öl aufgeschwemmt und mit polarisiertem Licht bestrahlt werden, wahrgenommen, dass ihre Arzneimittelteilchen durch die Kapselwand schillern.
Claims (2)
1. Mikrokapseln enthaltend Bromocriptin als Kernmaterial und Poly-D,L-Milchsäure als Aussenschicht.
2. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln gemäss Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Po-ly-D, L-Milchsäure in einem Lösungsmittel löst, darin das Kernmaterial Bromocriptin in Mikropartikelform disper-giert und durch Zugabe eines Phasentrennungsmittels bei einer Temperatur zwischen —40 und —100 °C eine Präzipitation des Polymeren unter Ausbildung eines Überzuges auf den Partikeln des Kernmaterials erreicht.
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